EREDITATEA AUTOSOMAL RECESIV

Caracteristici:

homozigotie;

afecteaz ambele sexe n proporie egal;

persoanele afectate fac parte din aceiai fratrie, dar nu

sunt excluse cazurile de boal printre ascendei i colaterali;

vectori ( heterozigoi) ai genei autosomal recesive mutante, indemi clinic

transmitere orizontal

risc de recuren 25%

Numar redus de cazuri in familie

Manifestarea bolii la ambele sexe

Discontinuitatea bolii in succesiunea generatiilor

Parinti sanatosi (posibil) copii afectati

Identificarea heterozigotilor

Consangvinizarea

Heterozigotii compusi

Variabilitatea fenotipica

Identificarea heterozigotilor

Consangvinizarea

Heterozigotii compusi

Variabilitatea fenotipica

MUCOVISCIDOZA (Fibroza chistic a pancreasului)

incidena: 1/2.500; Vectori: 1/20-1/22.

vrsta de debut: la cteva sptmni sau luni de via, n copilrie sau adolescen;

Etiologie:

- autosomal recesiv;

-gena: proteinei regulator al conductanei transmembranare a ionilor de Cl (7q31); peste 800 de

mutaii punctiforme , n 70% din cazuri au F 508 (exonul 10) cu pierderea unei molecule de fenilalanin.

- proteina CFTR este responsabi de transportul ionilor de clor la nivelul celulelor epiteliilor: pulmonar, pancreatic,

intestinal i a glandelor salivare.

Manifestrile clinice: - insuficien pancreatic (85%) cu secreie enzimatic redus; - boal pulmonar cronic datorit secreiei de mucus vscos i a infeciilor recurente (100%); - n transpiraie sodiul i clorul au concentraie crescut. - majoritatea brbailor sunt sterili (obturarea gonoductelor cu mucus),

- femeile frecvent infertile (amenoree primar). - primul simptom - tusea cronic- cauzat de secreia i acumularea mucusului vscos (la nivel bronic i la suprafaa epiteliului alveolar) - insuficiena pancreatic conduce la maldigestie i malabsorie diaree cronic cu steatoree, diabet zaharat insulino-dependent.

Diagnostic predictiv: neonatal se dozeaz concentraia tripsinogenului n sngele nou-nscutului.

Diagnostic prenatal: analiza ADN din vilozitile coriale i din amniocite.

Profilaxie: frecvena mucoviscidozei poate fi redus prin screening-ul vectorilor

Tratament: suplinirea enzimelor pancreatice,

antibioterapia infeciilor pulmonare, transplant pulmonar i administrarea de DN-az (Pulmozyme) i terapie genic

Hyperplasie surrenale congenitale

L'Hyperplasie surrnale congnitale est une

maladie d'origine gntique, lie au dfaut d'un

enzyme surrnalien ncessaire la biognse du

cortisol.

Il en rsulte une hyperscrtion hypophysaire

d'ACTH qui provoque une hyperplasie des

surrnales avec surproduction d'hormones

virilisantes et des mtabolites prcurseurs du cortisol.

La maladie est parfois familiale, frappant

plusieurs membres d'une mme fratrie, garons ou

filles.

II

I

Albinismul oculo-cutanat

FENILCETONURIA (Hiperfenilalaninemia, PKU).

inciden: 1/10000; n Transilvania 1/8000; vrsta de debut: neonatal, tabloul clinic se definitiveaz n primele trei luni de via; Etiologie:

- autosomal recesiv;

-gena: PAH (12q24heterogenitate alelic ( 400 alele) majoritatea pacienilor cu PKU sunt dublu heterozigoi - 2/3 cazuri de PKU absena PAH - 1/3 din cazuri, enzimele dihidropterindin-reductaza

(DHPR, 4p) i tetrahidro-biopterin-sintetaza (11q) au rol important n sinteza i reciclarea tetrahidrobiopterinei (BH4) BH4 este cofactor al enzimelor: PAH, tirozinhidroxilazei i triptofan-hidroxilazei

- absena BH4 sinteza redus a unor neurotransmitori (catecolamine, dopamina i serotonina) deteriorarea neurologic i chiar moarte

Manifestri clinice: PKU forma clasic (sever): fenilalanina are nivel seric crescut

- deteriorare neurologic (retardare mental, sindrom convulsiv, hipertonie, iritabilitate)

- retardare somatic - urina au miros de oarece - complex pigmentar blond

PKU forma moderat: PAH are activitate rezidual

PKU forma asimptomatic cu hiperfenilalaninemie benign: deficit parial al funciei biologice a PAH (10-48%)

Variante rare de fenilcetonurie deficienta DHPR def BH4 mult mai grave dect fenilcetonuria clasica,

retardarea mintala apare n ciuda monitorizarii nivelului

fenilalaninei.

Diagnosticul predictiv (neonatal):

-testul Guthrie:Test screening/3 zile (inhibiia creterii coloniilor Bacillus Subtilis)

Diagnosticul diferenial: al diferitelor deficite enzimatice se poate realiza prin determinarea activitii enzimatice.

Diagnostic prenatal:

-analiza ADN,

-dozarea enzimelor i a metaboliilor din lichidul amniotic - screening seric matern prin test Guthrie.

- tehnici de fluorescenta si imunologice.

Profilaxia: consult genetic.

Tratamentul:

- se reduce aportul de fenilalanina n dieta copilului bolnav,

-asigurndu-se necesarul pt. dezvoltare

BOLI LIZOZOMALE mutatii genice-> deficienta unor enzime

lizosomale-> n degradarea glicozaminoglicanilor

=> tezaurizare in creier, ficat , splina.

normali la nastere, dar starea de sntate se altereaz cu naintarea n vrst.

substratul metabolic acumulat:

sfingolipidoze

MPZ

Mucolipidoze

SFINGOLIPIDOZELE

acumularea sfingolipidelor neutre i a gangliozidelor: /substanei albe =leucodistrofii

/substanei cenuii = gangliozidoze

B. Gaucher (def. glucozidaz)

B. Fabry (def. galactozidaz)

Gangliozidoza GM1 (def. galactozidaz)

Gangliozidoza GM2 (def. hexozaminidaz A): B. Tay Sachs

B. Niemann Pick (def. sfingomielinaz)

Leucodistrofia metacromatic (def. de arilsulfataz A)

BOALA GAUCHER.

- cea mai frecvent tezaurismoz lizozomal, este cauzat de defecte ale metabolizrii glucocerebrozidelor (sfingolipidelor).

inciden: 1/25000 ( la evreii Ashkenazi 1/400, iar vectorii 1/10);

vrsta de debut: variabil ( primul an, copilrie ,adult); Etiologie:

- autosomal recesiv;

-gena: -glucozidazei (1q21);saposinelor

A,B,C,D (activatori proteici ai sfingolipidelor

10q22.1);

Manifestrile clinice: tipul I (a adultului, cronic, non-

neuropatic): - Febr - dureri ale membrelor, ale

articulaiilor, ale trunchiului, - splenomegalie i pancitopenie, - hepatomegalie, ciroz, fraglitate osoas i fracturi patologice, - artropatii.

tipul II (infantil, neuropatic acut) - debut la vrsta de 3-6 luni prin

retard somatic,

- hepato-splenomegalie progresiv, - dup 6 luni: regres i deteriorarea

neurologic, - infeciilor pulmonare recurente=

deces-> al doilea an de via.

tipul III (juvenil, neuropatic subacut)

cu debut n copilrie prin hepatoslenomegalie,

- deteriorare neurologic progresiv dup vrsta de 8 ani (demen, convulsii, ataxie), - decesul survine la vrsta de

20-40 de ani.

- boala Gaucher atipic este cauzat de deficitul activatorului proteic al sfingolipidelor. Fenotipul

este similar tipului III.

Diagnosticul predictiv: dozarea activitii enzimatice ale -glucozidazei n culturi de leucocite.

Diagnostic prenatal: dozarea

activitii -glucozidazei sau analiza ADN din

culturile de amniocite sau din biopsia

de vilozitate corial. Profilaxie: consult genetic.

Tratamentul: administrarea i.v. a -

glucozidazei, splenectomie, transplant

de

mduv osoas.

MUCOPOLIZAHARIDOZELE

Grup de maladii heterogene clinic i genetic determinate de

def. enzimatice

lizozomle implicate n

catabolismul MPZ acide

(glicozaminoglicanii)

I. Hurler

I. Scheie

II. Hunter

X -recesiv

III. Sanfilippo

IV. Morquio

VI. Maroteaux

Lamy

VII. Sly

Incidenta:1/100000

Etiologie: autosomal recesiv

-gena -L- idurondazei(4p16)

Manifestarile clinice: debut:6-24 luni

- trsturi grosolane ale feei

- tegumente ngroate

- HSM

- CM

- opacifierea corneeii;surditate

QI

- deficit de cretere

- displazie osoas

- osteoartropatia cu anchiloz

- deces la 10 ani: insuficienta cardiaca, infectii

respiratorii recurente, regresiei neurologice

BOALA HURLER (MPZ I)

Hunter

Anemia falciform Sinonime: siclemia, drepanocitoza.

- hemoglobinopatie caracterizat prin: hematii deformate (siclizare), splenomegalie, anemie hemolitic, infecii bacteriene severe.

incidena: heterozigoilor siclemici este de 8% la afroamericani;

de 25% n unele zone din Africa de Vest i de 1 la 400 la nivelul

populaiei albe. vrsta de debut: neonatal; Etiologie

- autosomal recesiv;

- gena -globinei (11p14)

Defectul genetic: hemoglobina S (HbS) mutaie punctiform de la nivelul genei - globinei la nivelul codonului GAG ce codific acidul glutamic din poziia 6 (exon 1) adenina este nlocuit cu timina GTG, ce va poziiona valina.

Defectul molecular: sinteza hemoglobine anormale,hemoglobina S. HbS instabil cristalizare deformarea hematiilor siclizare boala = siclemie sau anemie falciform. -hematiile deformate au via scurt n circulaie (10-20 de zile),

- precipitatul de HbS liza eritrocitelor. anemie hemolitic. - hematiile deformate obtureaz arteriolele i capilarele hipoxie

tisular, HTA i faciliteaz infecile severe.

Manifestrile clinice:

- adulii homozigoi - crize de siclizare: alterri acute ale strii generale:dureri toracice, lombare, ale membrelor, febr, insuficien renal i cardiac, simptome cerebrale, deces precoce.

- copiii homozigoi splenomegalie colaps circulator i deces.

splenectomia infecii bacteriene severe.(cu Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza i Salmonella) decesul copiilor

-heterozigoii siclemici, n condiii de decompresiune (zbor cu avionul la mare altitudine) se produc leziuni grave ale splinei.