HORMONOTERAPIA

Este una din metodele Este una din metodele terapeutice in cancerele terapeutice in cancerele hormonodependente.hormonodependente. Hormonodependenţa

constă în prezenţa de receptori pe suprafaţa celulelor tumorale pentru hormoni, prin intermediul cărora hormonul poate pătrunde în celula neoplazică şi poate favoriza multiplicarea acestora prin acţiunea sa asupra ADN-ului.

I. a. Terapia hormonală

ablativă. Constă în suprimarea sursei

de hormoni prin tratament

chirurgical, medicamentos sau

radiant.

Tratamentul chirurgical se

practică în - cancerul

glandei mamare ooforectomie în scop

hormonosupresiv -cancerul

prostatei - orhidectomie.

b. Terapia hormonală aditivă Utilizează hormonii sexuali şi derivaţii lor de sinteză.Progestativele de tipul medroxiprogesteronului acetat, megestrol acetate au efecte antitumorale semnificative la pacientele cu cancer endometrial şi mamar avansat.

b. Terapia hormonală aditivă

Estrogenii -in doze farmacologice suprimă creşterea tumorală şi sunt indicaţi în tratamentul cancerului prostatei.

HOI. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor. Tamoxifenul este cel mai utilizat antiestrogenic în hormonoterapia cancerului mamar; el îşi exercită efectul prin inhibarea competitivă a fixării estrogenilor la receptorii specifici.Tamoxifenul afectează cinetica ciclului celular prin inhibarea progresiei din faza G, în faza S. El poate avea şi efect citotoxic direct.I. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor. Tamoxifenul este cel mai utilizat antiestrogenic în hormonoterapia cancerului mamar; el îşi exercită efectul prin inhibarea competitivă a fixării estrogenilor la receptorii specifici.Tamoxifenul afectează cinetica ciclului celular prin inhibarea progresiei din faza G, în faza S. El poate avea şi efect citotoxic direct.I. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor. Tamoxifenul este cel mai utilizat antiestrogenic în hormonoterapia cancerului mamar; el îşi exercită efectul prin inhibarea competitivă a fixării estrogenilor la receptorii specifici.Tamoxifenul afectează cinetica ciclului celular prin inhibarea progresiei din faza G, în faza S. El poate avea şi efect citotoxic direct.I. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor. Tamoxifenul este cel mai utilizat antiestrogenic în hormonoterapia cancerului mamar; el îşi exercită efectul prin inhibarea competitivă a fixării estrogenilor la receptorii specifici.Tamoxifenul afectează cinetica ciclului celular prin inhibarea progresiei din faza G, în faza S. El poate avea şi efect citotoxic direct.I. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor. Tamoxifenul este cel mai

b.Terapia hormonala competitivă.

Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor.

HOI. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor. Tamoxifenul este cel mai utilizat antiestrogenic în hormonoterapia cancerului mamar; el îşi exercită efectul prin inhibarea competitivă a fixării estrogenilor la receptorii specifici.Tamoxifenul afectează cinetica ciclului celular prin inhibarea progresiei din faza G, în faza S. El poate avea şi efect citotoxic direct.I. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor. Tamoxifenul este cel mai utilizat antiestrogenic în hormonoterapia cancerului mamar; el îşi exercită efectul prin inhibarea competitivă a fixării estrogenilor la receptorii specifici.Tamoxifenul afectează cinetica ciclului celular prin inhibarea progresiei din faza G, în faza S. El poate avea şi efect citotoxic direct.I. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor. Tamoxifenul este cel mai utilizat antiestrogenic în hormonoterapia cancerului mamar; el îşi exercită efectul prin inhibarea competitivă a fixării estrogenilor la receptorii specifici.Tamoxifenul afectează cinetica ciclului celular prin inhibarea progresiei din faza G, în faza S. El poate avea şi efect citotoxic direct.I. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor. Tamoxifenul este cel mai utilizat antiestrogenic în hormonoterapia cancerului mamar; el îşi exercită efectul prin inhibarea competitivă a fixării estrogenilor la receptorii specifici.Tamoxifenul afectează cinetica ciclului celular prin inhibarea progresiei din faza G, în faza S. El poate avea şi efect citotoxic direct.I. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor. Tamoxifenul este cel mai utilizat antiestrogenic în hormonoterapia cancerului mamar; el îşi exercită efectul prin inhibarea competitivă a fixării estrogenilor la receptorii specifici.Tamoxifenul afectează cinetica ciclului celular prin inhibarea progresiei din faza G, în faza S. El poate avea şi efect citotoxic direct.I. c. Terapia hormonală competitivă.Antiestrogenii – compuşi nesteroidici care antagonizează proprietăţile estrogenilor prin mecanism competitiv la nivelul rr. Tamoxifenul este cel mai utilizat antiestrogenic în hormonoterapia cancerului mamar; el îşi exercită efectul prin inhibarea competitivă a fixării estrogenilor la receptorii specifici.-Tamoxifenul afectează cinetica ciclului celular prin inhibarea progresiei din faza G, în faza S. -El poate avea şi efect citotoxic direct.

d. Terapia hormonală inhibitivă.I. d. 1. Inhibitorii de aromatază.Aminoglutetimida - inhibă clivajul lanţurilor de colesterol, etapa iniţială a sintezei de steroizi la nivelul suprarenalei şi în acest fel blochează aromatizarea periferică a estrogenilor.

d. Terapia hormonală inhibitivă

- în tratamentul cancerului mamar avansat inhibitori de aromatază de generaţia a-II-a ( Formestan ) sau a-III-a ( Anastrozol, Exemestan ), care acţionează mult mai selectiv la nivelul corticosuprarenalei, nemaifiind necesară asocierea cortizonului.

d. 2. Analogii LH-RH - (Leuprolid, Goserelin, Buserelin). Determină inhibarea receptorilor LH-RH hipofizari,

desensibilizând celulele hipofizare

la expunerile ulterioare de LH –RH.

d. 2. Analogii LH-RH - (Leuprolid, Goserelin, Buserelin). Acest mecanism duce la scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni si testosteron; ca atare aceştia se utilizează în -tratamentul cancerului mamar si al cancerului prostatei.

HORMONO d. 2. Analogii LH-RH - (Leuprolid, Goserelin, Buserelin). Determină inhibarea receptorilor LH-RH hipofizari,desensibilizând celulele hipofizare la expunerile ulterioare de LH –RH. Aceasta duce la scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni si testosteron; ca atare aceştia se utilizează în tratamentul cancerului mamar si al prostatei. II. Principalele tipuri de neoplazii hormonodependenteII. a. Neoplasmul glandei mamare Terapia hormonală este Terapia hormonală este una din cele mai una din cele mai importante metode de importante metode de tratament în acest tratament în acest cancer. cancer. Ea se utilizează atât în Ea se utilizează atât în scop adjuvant, cât şi în scop adjuvant, cât şi în cancerul mamar avansat cancerul mamar avansat şi metastazat.şi metastazat.

HORMONO d. 2. Analogii LH-RH - (Leuprolid, Goserelin, Buserelin). Determină inhibarea receptorilor LH-RH hipofizari,desensibilizând celulele hipofizare la expunerile ulterioare de LH –RH. Aceasta duce la scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni si testosteron; ca atare aceştia se utilizează în tratamentul cancerului mamar si al prostatei. II. a. Neoplasmul glandei mamare

De asemenea, tratamentul hormonal se poate utiliza profilactic la grupurile populaţionale cu risc crescut de a dezvolta un cancer mamar

Terapia endocrină în Terapia endocrină în cancerul mamar are ca cancerul mamar are ca scop principal privarea scop principal privarea tumorii maligne de tumorii maligne de estrogeni prin scăderea estrogeni prin scăderea nivelului acestui hormon nivelului acestui hormon sau prin blocarea sau prin blocarea competitivă a competitivă a receptorilor pentru receptorilor pentru estrogeni.estrogeni.

În tratamentul În tratamentul cancerului mamar este luat cancerului mamar este luat în consideraţie statusul în consideraţie statusul receptorilor estrogenici, receptorilor estrogenici, progesteronici, care are şi progesteronici, care are şi valoare predictivă.valoare predictivă. Prima linie de Prima linie de tratament aparţine tratament aparţine antiestrogenilor ( la antiestrogenilor ( la femeile în premenopauză femeile în premenopauză se administrează după se administrează după ooforectomie).ooforectomie).

A doua linie se A doua linie se realizează prin inhibitorii realizează prin inhibitorii de aromatază.de aromatază. Progestativele - Progestativele - reprezintă linia a-III-a de reprezintă linia a-III-a de tratament hormonal.tratament hormonal. Agoniştii LH-RH Agoniştii LH-RH determină inhibarea determină inhibarea axului hipotalamo-axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.hipofizo-ovarian.

b. Neoplasmul prostaticb. Neoplasmul prostaticProstata este, de Prostata este, de asemenea, un organ asemenea, un organ hormonodependent.hormonodependent.La nivelul său există celule La nivelul său există celule :: - hormonodependente - hormonodependente – la care lipsa androgenilor – la care lipsa androgenilor induce apoptozainduce apoptoza- hormonosensibile – care - hormonosensibile – care se divid în absenţa se divid în absenţa androgenilorandrogenilor - celule - celule hormonoindependente. hormonoindependente.

Hormonoterapia cuprinde metode ablative – orhidectomia - sau/şi aditive - administrare exogenă de estrogeni care determină scăderea procentului de hormoni gonadotropi hipofizari - FSH şi LH, aceştia determinând reducerea sintezei de androgeni

Agoniştii LH-RH ( Leuprolid şi Goserelin) determină blocaj la nivelul axului hipotalamo - hipofizar cu scăderea consecutiva a procentului de gonadotropi hipofizari; aceasta reprezintă o opţiune terapeutică tot mai des preferată de pacienţi - orhiectomiei clasice

Antiandrogenii Antiandrogenii steroidieni (Megestrol steroidieni (Megestrol acetat si Ciproteron acetat si Ciproteron acetat) inhibă formarea acetat) inhibă formarea complexului testosteron-complexului testosteron-receptor iar receptor iar antiandrogenii antiandrogenii nesteroidieni (flutamida, nesteroidieni (flutamida, bicalutamida) blochează bicalutamida) blochează receptorii pentru receptorii pentru androgeni de la nivel androgeni de la nivel periferic.periferic.

II. c. Neoplasmul II. c. Neoplasmul endometrial endometrial Tratamentul cu Tratamentul cu progesteron este indicat progesteron este indicat ca primă linie:ca primă linie:- Medroxiprogesteron - Medroxiprogesteron acetat sau Megestrol acetat sau Megestrol acetat.acetat.În formele avansate o În formele avansate o alternativă este alternativă este Tamoxifenul, dar cu Tamoxifenul, dar cu răspuns net inferior răspuns net inferior progestativelor.progestativelor.

H Clasificarea agenţilor Clasificarea agenţilor terapeutici utilizaţi în terapeutici utilizaţi în hormonoterapia canceruluihormonoterapia cancerului

A. Estrogenii: - Dietilsilbestrol, Clorotrianisen, Estradurin, Fosfestrol 1. Mecanism de acţiunea. stimulează creşterea unor ţesuturi normale – endometru, miometru, glandă mamară – sau neoplazice – cancer mamar, endometrial

b. blochează dezvoltarea şi funcţionarea unor ţesuturi normale la sexul masculin sau a unor ţesuturi neoplazice – prostatic.c. efect antiandrogenicIII. A. 2. Indicaţii: A - cancerul prostatei androgeno-dependentB - mai rar în cancerul mamar avansat, la menopauză vârste înaintate

III. A. 3. Efecte adverse: - greţuri, vărsături, creştere ponderală,

- accidente tromboembolice, edeme, hiperlipemie, HTA - inducerea cancerului mamar estrogeno-dependent 4. Contraindicaţie absolută în neoplasmul endometrial.

III. B. Antiestrogenii:

- Tamoxifen, Toremifen, Clomifen, Raloxifen etc. 1. Mecanism de acţiune: inhibă efectele estrogenilor asupra ţesuturilor ţintă ale acestora. 2.Indicaţii:- cancerele hormonodependente – estrogenodependente, în special cancerul mamar.

Tamoxifenul: - compus nesteroidic, cu acţiune antiestrogenică de tip competitiv. Reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare şiblochează sinteza de prostaglandine la nivelul celulelor tumorale.Indicaţie: - cancerul glandei mamare 3. Efecte adverse: - uşor 3. Efecte adverse: - uşor tolerabile – greţuri, prurit tolerabile – greţuri, prurit vulvar, retenţie hidrosalină vulvar, retenţie hidrosalină redusă etc.redusă etc.

C. Progestativele: Medroxiprogesteron acetat, Megestrol acetat, Hidroxi-progesteron caproat 1.Mecanism de acţiune: - blochează sinteza receptorilor estrogenici; scad secreţia de LH-RH hipotalamic

2. Indicaţii: cancerul endometrului, cancerul mamar avansat, rar în cancerul prostatei - acţiunea progestativelor datorată blocării axei hipotalamo-hipofizo-testiculare – scăderea secreţiei de androgeni gonadici. 3. Efecte adverse: 3. Efecte adverse: - accidente tromboembolice, - accidente tromboembolice, retenţie hidrosalină, HTA, retenţie hidrosalină, HTA, toxicitate hepatică.toxicitate hepatică.usă etc.usă etc.

C. 2. Indicaţii: cancerul endometrului, cancerul mamar avansat, rar în cancerul prostatei - acţiunea progestativelor datorată blocării axei hipotalamo-hipofizo-testiculare – scăderea secreţiei de androgeni gonadici. 3. Efecte adverse: - accidente tromboembolice, retenţie hidrosalină, HTA, toxicitate hepatică

G. Analogii de LH – RH: G. Analogii de LH – RH: Goserelin, Leuprolid, Goserelin, Leuprolid, Triptorelin, Triptorelin, Leuprorelin, BuserelinLeuprorelin, Buserelin1.Mecanism de acţiune: LH-RH stimulează secreţia de gonadotrofine – în special LH – la nivel hipofizar. Scopul tratamentului – suprimarea sursei gonadice de hormoni sexuali prin blocarea secreţiei hipofizare de gonadotropine

D. Androgenii: Fluoximesterol si Testosteron propionat 1. Mecanism de acţiune: a. inhibă, prin mecanism de feed-back, axa hipotalamo-hipofizo-ovariană, cu scăderea secreţiei de E2. b. reduc secreţia de prolactină în cancerul mamar c. blochează cuplarea estrogenilor cu receptorii estrogenici la nivelul celulelor endometriale transformate malign

2. Indicaţii: Indicaţiile terapiei cu androgeni sunt reduse, reprezentând numai o medicaţie de rezervă – cancerul glandei mamare şi endometrial. 3. Efecte adverse: - fenomene de virilizare- hirsutism, amenoree, acnee, îngroşarea vocii 4. Contraindicaţii – neoplasmul prostatei

E. Antiandrogenii 1 .Mecanism de actiunese leagă de receptorii pentru androgeni, blocând acţiunea acestora 2. Indicaţii:- neoplasmul prostatei

E. Antiandrogenii Împiedică efectele proliferative ale testosteronului ; antiandrogenii se leagă şi de receptorii androgenici hipotalamici, blocând astfel acţiunea frenatoare a testosteronului asupra axului hipotalamo-hipofizo-gonadic neoplasmul prostatei

Ciproteron acetat - realizează blocada androgenica maximă prin asocierea cu orhidectomiaFlutamida: împiedică acţiunea testosteronului prin legarea de receptorii pentru androgeniEfecte secundare – ginecomastia, mastodinie, rar vărsături, diaree, astenie fizică, toxicitate hepatică tranzitorieBicalutamida

F. Inhibitorii de aromatază: Aminoglutetimida, Formestan, Letrozol, 4-hidroxiandrostendiona, Exemestan, Anastrozol , Fadrozol 1. Mecanism de acţiune: Conversia androstendionei în estronă - catalizată de complexul enzimatic al aromatazei. 2. Indicaţii - neoplasm mamar avansat în postmenopauză - cancerul prostatei, rar suprarenalian

3. Efecte secundare:

- ataxie, ameţeli, rush cutanat, edeme, greaţă, anorexie, vărsături, diaree, afectare hepatică.Formestanul, Anastrozolul, Letrozolul sunt inhibitori de aromatază cu selectivitate mare pentru celulele din corticosuprarenală, indicaţi si utilizaţi în cancerul mamar avansat.

Indicatii - cancerul mamar avansat sau în scopul inhibiţiei ovariene

- cancerul prostatei androgeno-dependent

Se urmăreşte scoaterea tumorii de sub influenţa hormonilor sexuali, faţă de care procesul neoplazic este sensibil.

H. Corticoizii: Hidrocortizon, Prednison, Prednisolon, Metilprednison, Betametazonă, Dexametazonă

1. Roluri: 1. în sinteza 1. Roluri: 1. în sinteza unor unor proteine enzimatice ce proteine enzimatice ce intervin în diferite intervin în diferite procese metabolice. procese metabolice.

- sunt sintetizate proteine - sunt sintetizate proteine cu rol antiinflamator – cu rol antiinflamator – lipocortine – care împiedică lipocortine – care împiedică acţiunea fosfolipazei A2, acţiunea fosfolipazei A2, inhibând formarea de acid inhibând formarea de acid arahidonic, respectiv arahidonic, respectiv de prostaglandine si de prostaglandine si leucotriene.leucotriene. 2.-efecte antiinflamatorii intense 3.-cresc catabolismul proteic

2. Indicaţii: metastaze osoase, leucemii, limfoame, cancer mamar inflamator, ca depletiv în sindromul de HTIC determinat de metastaze sau tumori cerebrale, în sindromul de compresiune de venă cavă superioară – insuficienţă respiratorie, ca stimulant al măduvei hematoformatoare pentru tratamentul efectelor secundare hematologice ale chimioradioterapiei, în tratamentul emezei induse de citostatice ,etc.

3. Efecte adverse ale corticoterapiei: 1. hipercorticism2. imunodepresie3. ulcere gastroduodenale4. osteoporoza5. fenomene cutanate6. diabet de novo7. retenţie hidrosalină – creşterea TA8. creşterea tensiunii intraoculare9. insomnie10. tulburări nevrotice, psihotice