harrison medicinĂ cardiovascularĂ pdf · editori anthony s. fauci chief, laboratory of...

20
HARRISON MEDICINA CARDIOVASCULARA http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Upload: others

Post on 15-Feb-2020

29 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

HARRISONMEDICINACARDIOVASCULARA

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 2: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

Harrison’s Cardiovascular MedicineJoseph LoscalzoCopyright © 2010 by Th e McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

HARRISON. Medicin� cardiovascular�Joseph LoscalzoCopyright © 2013 Editura ALL

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României LOSCALZO, JOSEPH

Harrison – Medicină cardiovasculară / Joseph Loscalzo ; trad. : Ion Radu Emanuel, Ana-Irina Gruescu. – București : Editura ALL, 2013

Bibliogr.IndexISBN 978-606-587-128-1

I. Ion, Radu Emanuel (trad.)II. Gruescu, Ana-Irina (trad.)

616.12

Toate drepturile rezervate Editurii ALL.Nicio parte din acest volum nu poate fi copiatăfără permisiunea scrisă a Editurii ALL.Drepturile de distribuţie în străinătate aparţin în exclusivitate editurii.All rights reserved. Th e distribution of this book outside Romania, without the written permission of ALL, is strictly prohibited.Copyright © 2013 by ALL.

Editura ALL : Bd. Constructorilor nr. 20A, et. 3, sector 6, cod 060512 – Bucureşti Tel.: 021 402 26 00 Fax: 021 402 26 10Distribuţie : Tel.: 021 402 26 30; 021 402 26 33Comenzi : [email protected] www.all.ro

Redactare: Bianca VasilescuTehnoredactare: Liviu StoicaCorectură: Carmen StoicaDesign copertă: Alexandru Novac

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 3: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

MEDICINACARDIOVASCULARA

HARRISON

Traducere de Radu-Emanuel Ion �i Ana-Irina Gruescu

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 4: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

Editori

ANTHONY S. FAUCIChief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases,National Institutes of Health, Bethesda

DENNIS L. KASPERWilliam Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of Microbiology and Molecular Genetics, Harvard Medical School; Director, Channing Laboratory, Department of Medicine,Brigham and Women’s Hospital, Boston

DAN L. LONGOScientific Director, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda and Baltimore

EUGENE BRAUNWALDDistinguished Hersey Professor of Medicine,Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group,Brigham and Women’s Hospital, Boston

STEPHEN L. HAUSERRobert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman,Department of Neurology, University of California, San Francisco

J. LARRY JAMESONProfessor of Medicine;Vice President for Medical Affairs and Lewis Landsberg Dean,Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago

JOSEPH LOSCALZOHersey Professor of Theory and Practice of Medicine,Harvard Medical School ; Chairman, Department of Medicine ; Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston

ivhttp://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 5: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

Colaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii

Prefa�� . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix

SECȚIUNEA I

INTRODUCERE ÎN MEDICINA CARDIOVASCULARĂ

1 Fiziologia sistemului cardiovascular . . . . . . . . . . . .2Joseph Loscalzo, Peter Libby, Eugene Braunwald

2 Epidemiologia bolilor cardiovasculare . . . . . . . . 18Thomas A. Gaziano, J. Michael Gaziano

3 Abordarea pacientului cu posibil� boal� cardiovascular� . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Eugene Braunwald

SECȚIUNEA A II-A

DIAGNOSTICUL BOLILOR CARDIOVASCULARE

4 Disconfortul toracic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Thomas H. Lee

5 Dispneea �i edemul pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . 40Richard M. Schwartzstein

6 Hipoxia �i cianoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47Eugene Braunwald

7 Edemul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo

8 Palpita�iile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60Joseph Loscalzo

9 Examinarea fizic� a sistemului cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . 62Robert A. O’Rourke, Eugene Braunwald

10 Abordarea pacientului cu un suflu cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72Patrick T. O’Gara, Eugene Braunwald

11 Electrocardiografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86Ary L. Goldberger

12 Evaluarea cardiac� prin metode imagistice neinvazive : ecocardiografia, cardiologia nuclear� �i RMN/CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons, James F. Glockner, A. Jamil Tajik

13 Cateterizarea cardiac� �i angiografia diagnostic� . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112Donald S. Baim

SECȚIUNEA A III-A

TULBURĂRILE DE RITM CARDIAC

14 Principii de electrofiziologie . . . . . . . . . . . . . . . 122Gordon F. Tomaselli

15 Bradiaritmiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132Gordon F. Tomaselli

16 Tahiaritmiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147Francis Marchlinski

SECȚIUNEA A IV-A

BOLILE INIMII

17 Insuficien�a cardiac� �i cordul pulmonar . . . . . . 178Douglas L. Mann

18 Transplantul cardiac �i circula�ia asistat� prelungit� . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198Sharon A. Hunt

19 Boala cardiac� congenital� la adult . . . . . . . . . . 203John S. Child

20 Valvulopatiile cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215Patrick O’Gara, Eugene Braunwald

21 Cardiomiopatia �i miocardita . . . . . . . . . . . . . . 241Joshua Wynne, Eugene Braunwald

22 Boala pericardic� . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254Eugene Braunwald

23 Tumorile �i traumatismele cordului . . . . . . . . . . 265Eric H. Awtry, Wilson S. Colucci

24 Manifest�ri cardiace ale bolilor sistemice . . . . . . 270Eric H. Awtry, Wilson S. Colucci

25 Endocardita infec�ioas� . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275Adolf W. Karchmer

26 Reumatismul articular acut . . . . . . . . . . . . . . . 290Jonathan R. Carapetis

27 Boala Chagas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297Louis V. Kirchhoff

CUPRINS

vhttp://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 6: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

28 �ocul cardiogen �i edemul pulmonar . . . . . . . . . 302Judith S. Hochman, David H. Ingbar

29 Colapsul cardiovascular, stopul cardiac �i moartea subit� de cauz� cardiac� . . . . . . . . . . 311Robert J. Myerburg, Agustin Castellanos

SECȚIUNEA A V-A

BOLI VASCULARE

30 Patogeneza, profilaxia �i tratamentul aterosclerozei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322Peter Libby

31 Tulbur�rile metabolismului lipoproteinelor . . . . 335Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs

32 Sindromul metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358Robert H. Eckel

33 Boala cardiac� ischemic� . . . . . . . . . . . . . . . . . 366Elliott M. Antman, Andrew P. Selwyn, Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo

34 Angina instabil� �i infarctul miocardic f�r� supradenivelare de segment ST . . . . . . . . . . 387Christopher P. Cannon, Eugene Braunwald

35 Infarctul miocardic cu supradenivelarea segmentului ST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395Elliott M. Antman, Eugene Braunwald

36 Interven�ia coronarian� percutanat� . . . . . . . . . 414Donald S. Baim

37 Boala vascular� hipertensiv� . . . . . . . . . . . . . . . 422Theodore A. Kotchen

38 Afec�iunile aortei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445Mark A. Creager, Joseph Loscalzo

39 Bolile vasculare ale extremit��ilor . . . . . . . . . . . 454Mark A. Creager, Joseph Loscalzo

40 Hipertensiunea pulmonar� . . . . . . . . . . . . . . . 467Stuart Rich

SECȚIUNEA A VI-A

ATLAS CARDIOVASCULAR

41 Atlas de electrocardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . 478Ary L. Goldberger

42 Atlas de imagistic� noninvaziv� cardiac� . . . . . . 495Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons, James F. Glockner, A. Jamil Tajik

43 Atlas de aritmii cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504Ary L. Goldberger

44 Atlas de revascularizare percutanat� . . . . . . . . . . 517Donald S. Baim

Anexe Valori de laborator de importan�� clinic� . . . . . . 523

Alexander Kratz, Michael A. Pesce, Daniel J. Fink

Recapitulare �i autoevaluare . . . . . . . . . . . . . . . 545Charles Wiener, Gerald Bloomfield, Cynthia D. Brown, Joshua Schiffer, Adam Spivak

Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593

vihttp://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 7: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

ELLIOTT M. ANTMANProfessor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Samuel L. Levine Cardiac Unit, and Senior Investigator, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 33, 35]

ERIC H. AWTRYAssistant Professor of Medicine, Boston University School of Medicine, Boston [Capitolele 23, 24]

DONALD S. BAIM†

Professor of Medicine, Harvard Medical School; Executive Vice President, Chief Medical and Scientific Officer, Boston Scientific Corporation, Natick [Capitolele 13, 36, 44]

GERALD BLOOMFIELDDepartment of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare]

EUGENE BRAUNWALDDistinguished Hersey Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 1, 3, 6, 7, 9, 10, 20, 21, 22, 33, 34, 35]

CYNTHIA D. BROWNDepartment of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare]

CHRISTOPHER P. CANNONAssociate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Cardiovascular Division, Senior Investigator, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolul 34]

JONATHAN R. CARAPETIS, MBBSDirector, Menzies School of Health Research; Professor, Charles Darwin University, Australia [Capitolul 26]

AGUSTIN CASTELLANOSProfessor of Medicine; Director, Clinical Electrophysiology, University of Miami Miller School of Medicine, Miami [Capitolul 29]

JOHN S. CHILDDirector, Ahmanson-UCLA Adult Congenital Heart Disease Center; Streisand Professor of Medicine and Cardiology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles [Capitolul 19]

WILSON S. COLUCCIThomas J. Ryan Professor of Medicine, Boston University School of Medicine; Chief, Cardiovascular Medicine, Boston University Medical Center, Boston [Capitolele 23, 24]

MARK A. CREAGERProfessor of Medicine, Harvard Medical School; Simon C. Fireman Scholar in Cardiovascular Medicine; Director, Vascular Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 38, 39]

ROBERT H. ECKELProfessor of Medicine, Division of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, Division of Cardiology; Professor of Physiology and Biophysics; Charles A. Boettcher II Chair in Atherosclerosis; Program Director, Adult General Clinical Research Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center; Director Lipid Clinic, University Hospital, Aurora [Capitolul 32]

DANIEL J. FINK†

Associate Professor of Clinical Pathology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York [Anexe]

J. MICHAEL GAZIANOChief, Division of Aging, Brigham and Women’s Hospital; Director, Massachusetts Veterans Epidemiology, Research and Information Center (MAVERIC) and Geriatric Research, Education and Clinical Center (GRECC), Boston VA Healthcare System; Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 2]

THOMAS A. GAZIANOInstructor in Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolul 2]

RAYMOND J. GIBBONSArthur M. and Gladys D. Gray Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine; Consultant, Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester [Capitolele 12, 42]

JAMES F. GLOCKNERAssistant Professor of Radiology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester [Capitolele 12, 42]

ARY L. GOLDBERGERProfessor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Director, Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston [Capitolele 11, 41, 43]

HELEN H. HOBBSInvestigator, Howard Hughes Medical Institute; Professor of Internal Medicine and Molecular Genetics, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas [Capitolul 31]

JUDITH S. HOCHMANHarold Synder Family Professor of Cardiology; Clinical Chief, the Leon H. Charney Division of Cardiology; New York University School of Medicine; Director, Cardiovascular Clinical Research, New York [Capitolul 28]

SHARON A. HUNTProfessor, Cardiovascular Medicine, Stanford University, Palo Alto [Capitolul 18]

DAVID H. INGBARProfessor of Medicine, Physiology & Pediatrics; Director, Pulmonary, Allergy, Critical Care & Sleep Division; Executive Director, Center for Lung Science & Health, University of Minnesota School of Medicine; Co-Director, Medical ICU & Respiratory Care, University of Minnesota Medical Center, Fairview [Capitolul 28]

ADOLF W. KARCHMERProfessor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 25]

LOUIS V. KIRCHHOFF,Professor, Departments of Internal Mediciene and Epidemiology, University of Iowa; Staff Physician, Department of Veterans Affairs Medical Center, Iowa City [Capitolul 27]

COLABORATORI

† Decedat

viihttp://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 8: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

THEODORE A. KOTCHENAssociate Dean for Clinical Research; Director, General Clinical Research Center, Medical College of Wisconsin, Wisconsin [Capitolul 37]

ALEXANDER KRATZAssistant Professor of Clinical Pathology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Associate Director, Core Laboratory, Columbia University Medical Center, New York-Presbyterian Hospital; Director, Allen Pavilion Laboratory, New York [Anexe]

THOMAS H. LEEProfessor of Medicine, Harvard Medical School; Chief Executive Officer, Partners Community Health Care, Inc; Network President, Partners Health Care, Boston [Capitolul 4]

PETER LIBBYMallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 1, 30]

JOSEPH LOSCALZOHersey Professor of the Theory and Practice of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine, Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 1, 7, 8, 33, 38, 39]

DOUGLAS L. MANNProfessor of Medicine, Molecular Physiology and Biophysics; Chief, Section of Cardiology, Baylor College of Medicine, St. Luke’s Episcopal Hospital and Texas Heart Institute, Houston [Capitolul 17]

FRANCIS MARCHLINSKIProfessor of Medicine; Director of Cardiac Electrophysiology, University of Pennsylvania Health System, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia [Capitolul 16]

ROBERT J. MYERBERGProfessor of Medicine and Physiology; AHA Chair in Cardiovascular Research, University of Miami Miller School of Medicine, Miami [Capitolul 29]

RICK A. NISHIMURAJudd and Mary Morris Leighton Professor of Cardiovascular Diseases; Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester [Capitolele 12, 42]

PATRICK T. O’GARAAssociate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Clinical Cardiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 10, 20]

ROBERT A. O’ROURKEDistinguished Professor of Medicine Emeritus, University of Texas Health Science Center, San Antonio [Capitolul 9]

MICHAEL A. PESCEClinical Professor of Pathology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Director of Specialty Laboratory, New York Presbyterian Hospital, Columbia University Medical Center, New York [Anexe]

DANIEL J. RADERCooper-McClure Professor of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia [Capitolul 31]

STUART RICHProfessor of Medicine, Section of Cardiology, University of Chicago, Chicago [Capitolul 40]

JOSHUA SCHIFFERDepartment of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and Self-Assessment]

RICHARD M. SCHWARTZSTEINProfessor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Chair, Pulmonary and Critical Care Medicine; Vice-President for Education, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston [Capitolul 5]

ANDREW P. SELWYNProfessor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 33]

ADAM SPIVAKDepartment of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare]

A. JAMIL TAJIKThomas J. Watson, Jr., Professor; Professor of Medicine and Pediatrics; Chairman (Emeritus), Zayed Cardiovascular Center, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; Consultant, Cardiovascular Division, Mayo Clinic, Scottsdale [Capitolele 12, 42]

GORDON F. TOMASELLIDavid J. Carver Professor of Medicine, Vice Chairman, Department of Medicine for Research, The Johns Hopkins University, Baltimore [Capitolele 14, 15]

CHARLES WIENERProfessor of Medicine and Physiology; Vice Chair, Department of Medicine; Director, Osler Medical Training Program, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare]

JOSHUA WYNNEExecutive Associate Dean, Professor of Medicine, University of North Dakota School of Medicine and Health Sciences, Grand Forks [Capitolul 21]

viiihttp://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 9: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

Bolile cardiovasculare sunt pe primul loc în ceea ce pri ve�te cauzele de deces în Statele Unite ale Americii �i devin rapid o cauz� major� de deces în ��rile dezvol-tate �i în curs de dezvoltare. Progresele înregistrate în te-rapia �i preven�ia bolilor cardiovasculare au îmbun�t��it în mod considerabil via�a pacien�ilor care sufer� de aces-te afec�iuni comune, dar cu poten�ial devastator ; totu�i, preva len�a �i factorii de risc pentru aceste afec�iuni (în mod special obezitatea în Statele Unite �i fumatul în toat� lumea) continu� s� fie în cre�tere pe tot globul. Medicina cardiovascular� este, a�adar, de importan�� crucial� în ca-drul medicinei interne.

Medicina cardiovascular� este o subspecialitate vast� �i într-o continu� dezvoltare, care comprim� un num�r de domenii specifice precum bolile coronariene, bolile congenitale ale inimii, bolile aparatului valvular al inimii, imagistica segmentelor cardiovasculare, electrofiziologia �i cardiologia interven�ional�. Multe dintre aceste domenii necesit� o tehnologie nou�, care faciliteaz� diagnosticul �i tratamentul. Natura ultraspecializat� a acestor domenii în cadrul cardiologiei �i specializarea continu� a cardiologilor sunt argumente care sus�in importan�a unei în�elegeri cât mai vaste a medicinei cardiovasculare de c�tre medicul in-ternist, pentru a ajuta pacientul de-a lungul bolii �i pentru a putea face fa�� situa�iilor ivite în cursul tratamentului.

Bazele �tiin�ifice ale medicinei cardiovasculare au evo-luat, de asemenea, rapid. Patogeneza molecular� �i baze-le genetice ale multor afec�iuni sunt acum cunoscute �i, cu aceste cuno�tin�e, diagnosticul �i tratamentul devin din ce în ce mai individualizate. Bolile cardiovasculare apar�in unor fenotipuri în mare m�sur� complexe, iar aceast� complexitate structural� �i fiziologic� rezum� sistemele genetice �i moleculare intricate care stau la baza lor. Cu

cât cuno�tin�ele despre aceste sisteme complexe se dez-volt�, oportunitatea de identificare a �intelor terapeutice unice cre�te �i mai mult decât atât, n�scând speran�a ca în viitor s� existe mai multe interven�ii definitive. Medicina regenerativ� este o alt� arie a medicinei cardiovasculare care se bucur� de o descifrare rapid�. Recunoa�terea fap-tului c� inima adult� uman� se poate repara singur�, de�i moderat, cu leziuni tipice, �i c� precursori ai celulelor car-diace (celule stem) exist� în miocard pentru a putea face acest lucru este un progres captivant în acest domeniu. Aceste concepte reprezint� o paradigm� complet nou� ce va revolu�iona viitorul acestei subspecializ�ri.

Harrison – Medicin� cardiovascular� a fost creat având în vedere importan�a medicinei cardiovasculare în ca-drul medicinei interne, cât �i rapiditatea cu care avan-seaz� bazele �tiin�ifice ale acesteia. Scopul acestuia este de a oferi cititorului o privire succint� asupra domeniu-lui medicinei cardiovasculare. Pentru a atinge acest scop Harrison – Medicin� cardiovascular� con�ine cele mai im-portante capitole, relevante pentru medicina cardiovas-cular�, din lucrarea Harrison –Principiile medicinei interne, la care au contribuit exper�i de renume mondial în do-meniu. Aceast� lucrare este conceput� nu numai pen-tru medicii în curs de formare, dar �i pentru clinicieni, al�i profesioni�ti în îngrijirea medical� �i pentru studen�ii în medicin� care caut� s�-�i îmbog��easc� �i s�-�i actua-lizeze cuno�tin�ele în acest domeniu ce se schimb� ra-pid. Editorii au încredere c� aceast� carte va îmbog��i cuno�tin�ele cititorului în domeniu, ajutându-l în proce-sul continuu de autoeducare.

Dr. Joseph Loscalzo

PREFAȚĂ

ixhttp://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 10: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

AVERTISMENT

Medicina este un domeniu aflat în permanent� schimbare. Pe m�sur� ce noi lucr�ri de cercetare �i experien�e medicale practice ne m�resc cunoa�terea, sunt necesare modific�ri ale tratamentelor medicamentoase. Autorii �i edi-torii acestei c�r�i au verificat toate sursele considerate a fi de încredere, în efortul de a oferi informa�ii complete �i în general în conformitate cu stan-dardele acceptate în momentul public�rii. Cu toate acestea, având în vedere posi bilitatea existen�ei erorii umane sau a modific�rii conceptelor �tiin�elor medicale, nici autorul, nici editorul �i nicio alt� parte implicat� în preg�tirea sau publicarea lucr�rii curente nu pot garanta în totalitate c� toate aspectele sunt precise sau complete, �i î�i declin� orice responsabilitate pentru orice eroare ori omisiune sau pentru rezultatele ob�inute din folosirea informa�iilor con�inute de aceast� lucrare. De aceea, cititorii sunt sf�tui�i s� verifice îna-inte de utilizare informa�iile incluse în cutia fiec�rui medicament, pentru a fi siguri c� datele con�inute de lucrarea de fa�� sunt exacte �i c� nu au fost realizate modific�ri în doza recomandat� sau în contraindica�iile administr�rii. Aceste recomand�ri sunt în special importante în privin�a medicamentelor noi sau folosite mai pu�in.

Imaginile globale necesit� o aten�ie sporit� pentru a marca diferen�ele clinice �i epidemiologice în practica medical� din întreaga lume.

Imaginile genetice identific� o problem� medical� cu o rela�ie genetic� explicit�.

Întreb�rile �i r�spunsurile din capitolul „Recapitulare �i autoevaluare“ au fost prelu-ate din Wiener C., Fauci A. S., Braunwald E., Kasper D. L., Hauser S.L., Longo D. L., Jameson J. L., Loscalzo J. (editori) Bloomfield G., Brown C. D., Schiffer J., Spivak A. (editori colaboratori). Harrison’s Principles of Internal Medicine Self-Assessment and Board Review, 17th ed. New York, McGraw-Hill, 2008, ISBN 978-0-07-149619-3.

xhttp://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 11: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

INTRODUCERE ÎN MEDICINA

CARDIOVASCULARĂ

SECȚIUNEA I

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 12: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

2

Joseph Loscalzo ■ Peter Libby ■ Eugene Braunwald

■ Vasele sangvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Ultrastructura vaselor sangvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Originea celulelor vasculare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Fiziologia celulelor vasculare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Celula musculară netedă vasculară . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Regenerarea vasculară . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Farmacogenomică vasculară . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8■ Bazele celulare ale contracției cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Ultrastructura cardiacă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Procesul contractil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Activarea cardiacă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12■ Controlul performanței și al debitului cardiac . . . . . . . . . . . . . . 13■ Evaluarea funcției cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Funcția diastolică . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Metabolismul cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Regenerarea țesutului cardiac. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17■ Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

VASELE SANGVINE

ULTRASTRUCTURA VASELOR SANGVINE

Vasele sangvine particip� în mod continuu la home-ostazie �i contribuie la fiziopatologia tuturor afec�iunilor diferitelor sisteme de organe. Ca urmare, în�elegerea no�iunilor fundamentale de fiziologie vascular� este nece-sar� pentru în�elegerea func�ion�rii normale a tuturor siste-melor de organe �i a mecanismelor implicate în numeroase boli. Cele mai mici vase sangvine sunt capilarele, formate dintr-un monostrat de celule endoteliale în vecin�tatea c�rora sunt dispuse celule numite pericite, similare celulelor musculare netede (Fig. 1-1A). Spre deosebire de situa�ia întâlnit� în cazul vaselor mai mari, la nivelul microvaselor pericitele nu formeaz� un strat continuu. Venele �i arterele au structur� trilaminar� (Fig. 1-1B-E). Intima este alc�tu-it� dintr-un strat de celule endoteliale, care se continu� cu endoteliul capilar. Partea central�, numit� tunic� medie, este compus� din straturi de celule musculare netede ; în cazul venelor, aceste straturi sunt în num�r redus (Fig. 1-1B). Tunica extern�, numit� adventice, este format� din matrice extracelular� cu structur� lax� în care se g�sesc dispersate mastocite, fibrobla�ti �i termina�ii nervoase. Arterele mai mari au vasculariza�ie proprie, numit� vasa vasorum, care

FIZIOLOGIA

SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

irig� straturile externe ale tunicii medii. La majoritatea venelor adventicea este mai groas� decât intima.

Tonusul arteriolelor musculare are rol în reglarea presiu-nii sangvine �i a fluxului sangvin la nivelul diverselor paturi arteriale. Tunica medie a acestor artere mai mici este relativ groas� comparativ cu adventicea (Fig. 1-1C). Tunica medie a arterelor musculare de calibru intermediar este de aseme-nea bine reprezentat� (Fig. 1-1D). Aceste artere sunt afec-tate frecvent de ateroscleroz�. În cazul arterelor mari, elas-tice, tunica medie este mult mai structurat�, fiind alc�tuit� din benzi concentrice de celule musculare netede, cu dis-punere continu�, între care sunt dispuse straturi de matrice extracelular� bogat� în elastin� (Fig. 1-1E). La nivelul arte-relor mai mari se observ� clar o structur� numit� lamin� elastic� intern�, care formeaz� o barier� între intim� �i medie. La exterior, tunica medie este delimitat� de adven-tice printr-o lamin� elastic� extern�.

ORIGINEA CELULELOR VASCULARE

La om, intima arterial� con�ine rare celule muscu-lare netede dispuse sub stratul de celule endoteliale vascu-lare. Originea embriologic� a celulelor musculare netede din diferite tipuri de artere difer�. Unele celule musculare netede localizate în paturile arteriale din jum�tatea superi-oar� a corpului sunt derivate din creasta neural�, pe când

CAPITOLUL 1CAPITOLUL 1

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 13: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

Fiziologia sistemului cardiovascular

CAPITOLUL 1

3

arterele din jum�tatea inferioar� a corpului recruteaz� în timpul dezvolt�rii celule musculare netede de la nivelul structurilor mezodermice din vecin�tate, cum sunt somitele. Dovezi recente sugereaz� c� m�duva hematogen� poate da na�tere atât la celule endoteliale, cât �i la celule musculare netede, mai ales în condi�iile repar�rii unor leziuni vascu-lare. Capacitatea m�duvei osoase de a participa la repararea leziunilor monostratului endotelial contribuie la men�inerea s�n�t��ii vaselor sangvine �i conduce la afec�iuni arteri-ale atunci când func�ionarea normal� a acestui mecanism este afectat� de stimuli nocivi sau de senescen��. Originea exact� a celulelor progenitoare endoteliale �i mezenchimale sau a celulelor stem precursoare acestora continu� s� fie un domeniu de cercetare activ�.

FIZIOLOGIA CELULELOR VASCULARE

Celula endotelială

Celula endotelial�, elementul cheie al intimei vasculare, îndepline�te numeroase func�ii atât în condi�ii normale, cât �i în diferite st�ri patologice. Rolul cel mai evident al endoteliului vascular este cel de interfa�� între �esuturi �i compartimentul sangvin. Ca urmare, endoteliul trebuie s� regleze în mod selectiv p�trunderea moleculelor �i a celule-lor în �esuturi. În multe boli vasculare, precum ateroscleroza

�i hipertensiunea arterial�, capacitatea celulelor endoteliale de a func�iona ca barier� selectiv� este afectat�. Acest tip de dereglare este întâlnit, de asemenea, în edemul pulmo-nar �i în alte situa�ii caracterizate prin permeabilitate capi-lar� crescut�.

Endoteliul particip� �i la reglarea local� a fluxului sang-vin �i a calibrului vascular. Diferite substan�e endogene produse de celulele endoteliale, cum sunt prostaciclina, fac-torul hiperpolarizant derivat din endoteliu �i oxidul nitric (NO), reprezint� in vivo stimuli vasodilatatori fiziologici cu ac�iune continu� (Tabelul 1-1). Sc�derea produc�iei sau intensificarea catabolismului NO influen�eaz� efec-tul vasodilatator exercitat de endoteliu �i contribuie la vasoconstric�ia excesiv�, prezent� în diferite situa�ii patolo-gice. Totodat�, celulele endoteliale sintetizeaz� într-o mani-er� controlat� substan�e vasoconstrictoare cu poten�� mare, cum este endotelina. În condi�ii patologice (de exemplu, expunere excesiv� la angiotensin� II), celulele endoteliale �i celulele musculare netede produc în cantit��i mari specii reactive de oxigen, precum anionul superoxid (O2

-), care intensific� stresul oxidativ local �i inactiveaz� NO.

Monostratul endotelial de�ine un rol central în proce-sele inflamatorii activate în cadrul mecanismelor normale de ap�rare ale organismului �i în diferite st�ri patologice. Endoteliul normal este rezistent la contactul prelungit cu

A. Capilar B. Venă C. Arteră musculară mică

D. Arteră musculară mare

Celulă musculară netedă vasculară

E. Arteră elastică mare

Lamină elastică internă

Lamină elastică externă

Adventice

Pericit

Celulă endotelială

FIGURA 1-1Reprezentare schematică a structurii diverselor tipuri de

vase sangvine. A. Capilarele sunt alcătuite dintr-un tub endo-telial aflat în contact cu o populație discontinuă de pericite. B. Venele au de obicei tunică medie subțire și adventice groasă. C. Arterele musculare mici au o tunică medie bine reprezentată.

D. Arterele musculare mari au tunică medie proeminentă, celulele musculare netede fiind incluse într-o matrice extra-celulară complexă. E. Arterele elastice mari conțin straturi circulare de țesut elastic, dispuse alternativ cu inele concen-trice de celule musculare netede.

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 14: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

SEC�IUNEA IIntroducere în m

edicina cardiovascular�

4

leucocitele sangvine ; totu�i, când este activat de produ�i cu origine bacterian� (cum sunt endotoxinele) sau de cito-kine proinflamatorii eliberate în cursul infec�iilor sau al tra-umatismelor, celulele endoteliale încep s� exprime o gam� larg� de molecule de adeziune leucocitar� la nivelul c�rora se pot ata�a diverse clase de leucocite. Se pare c� celulele endoteliale recruteaz� în mod selectiv tipuri leucocitare dis-tincte, în func�ie de tipul st�rii patologice. Ansamblul mole-culelor de adeziune �i al chemokinelor generate în cursul infec�iilor bacteriene acute recruteaz� predominant granu-locite. În bolile inflamatorii cronice, precum tuberculoza sau ateroscleroza, celulele endoteliale exprim� molecule de adeziune care recruteaz� în special leucocite mononucle-are, a c�ror acumulare este caracteristic� în aceste afec�iuni.

De asemenea, monostratul endotelial regleaz� în mod dinamic tromboza �i hemostaza. Pe lâng� efectul vasodi-latator, NO limiteaz� activarea �i agregarea plachetar�. La fel ca NO, prostaciclina produs� de celulele endoteliale în condi�ii normale reprezint� un stimul vasodilatator �i toto-dat� antagonizeaz� activarea �i agregarea plachetar�. Celulele endoteliale exprim� pe suprafa�a lor trombomodulin�, care leag� trombina aflat� la concentra�ii joase �i inhib� coagu-larea prin activarea c�ii proteinei C, fapt care conduce la cre�terea catabolismului factorilor de coagulare Va �i VIIIa (astfel încât combate formarea trombilor). Suprafa�a celule-lor endoteliale este acoperit� cu glicozaminoglicani de tip heparan sulfat, care alc�tuiesc un strat antitrombinic endo-gen al patului vascular. Totodat�, celulele endoteliale par-ticip� în mod activ la procesul de fibrinoliz� �i la reglarea acestuia. Ele exprim� receptori pentru activatorii plasmino-genului �i produc activator de tip tisular al plasminogenu-lui. Prin generarea local� de plasmin�, monostratul endo-telial normal stimuleaz� liza trombilor în curs de formare.

Când sunt activate de citokine inflamatorii (de exem-plu, endotoxine bacteriene, angiotensin� II), celulele endo-teliale pot produce în cantit��i mari un inhibitor major al fibrinolizei, numit inhibitorul de tip 1 al activatorilor plas-minogenului (PAI-1 ; plasminogen activator inhibitor 1). A�adar, în condi�ii patologice, celulele endoteliale pot chiar stimula tromboza local�, în loc de a o combate. Stimulii inflamatori induc �i expresia factorului tisular, un element procoagulant cu poten�� mare, care contribuie la apari�ia coagul�rii intravasculare diseminate, întâlnite în sepsis.

De asemenea, celulele endoteliale sunt implicate în fizi-opatologia a numeroase boli care includ o component� imunologic�. Liza celulelor endoteliale mediat� de com-plement reprezint� un exemplu de leziune tisular� medi-at� imunologic. Celulele endoteliale din vasele alogrefelor solide exprim� antigene ale complexelor de histocompa-tibilitate care sunt diferite de cele exprimate în organis-mul gazd� (nonself), astfel încât induc reac�ia de respin-gere a grefei. Leziuni endoteliale mediate imunologic sunt întâlnite �i la pacien�ii cu purpur� trombotic� trombocito-penic� sau cu sindrom hemolitic uremic. A�adar, pe lâng� rolul de�inut în cadrul r�spunsurilor imune înn�scute, celu-lele endoteliale particip� activ atât la r�spunsul imun umo-ral, cât �i la r�spunsul imun celular.

Un alt rol al celulelor endoteliale este reglarea cre�terii celulelor musculare netede subiacente. Glicozaminoglicanii de tip heparan sulfat, elabora�i de celulele endoteliale au rol antiproliferativ. Prin contrast, în urma expunerii la diver�i stimuli nocivi, celulele endoteliale au capacitatea de a produce factori de cre�tere �i substan�e chemoatractante, cum este factorul de cre�tere derivat din plachete (PDGF), care stimuleaz� migrarea �i proliferarea celulelor musculare netede vasculare. Dereglarea produc�iei acestor molecule stimulatoare ale cre�terii conduce la acumularea excesiv� de celule musculare netede, caracteristic� bolilor arteriale hiperplazice, cum sunt ateroscleroza �i stenoza de stent.

Evaluarea clinică a funcției endoteliale

Func�ia endotelial� poate fi evaluat� neinvaziv �i inva-ziv, iar de obicei aceasta se realizeaz� prin m�surarea vasodilata�iei dependente de endoteliu. Folosind agoni�ti farmacologici sau mecanici, este stimulat� eliberarea endo-telial� acut� de efectori moleculari care modific� tonusul celulelor musculare netede subiacente. Func�ia endoteli-al� poate fi evaluat� invaziv prin folosirea unor substan�e care cresc eliberarea endotelial� de NO, cum sunt agoni�tii colinergici acetilcolin� �i metacolin�. Abordarea tipic� pre-supune m�surarea cantitativ� a varia�iei diametrului arte-relor coronare, ca r�spuns la infuzia intracoronarian� a acestor agen�i cu ac�iune rapid� �i timp de înjum�t��ire scurt. Neinvaziv, func�ia endotelial� se evalueaz� la nivelul antebra�ului prin blocarea fluxului sangvin în artera brahi-al� folosind man�eta tensiometrului, dup� care man�eta este dezumflat� �i varia�ia fluxului �i a diametrului arterial se m�soar� ecografic (Fig. 1-2). Aceast� abordare are la baz� modificarea eliber�rii endoteliale de NO (dup� reluarea fluxului sangvin), secundar� stresului mecanic vascular, pre-cum �i eliberarea (tranzitorie) de adenozin� din �esuturile ischemice ale antebra�ului.

În mod normal, varia�ia diametrului vascular, detectat� prin aceste abord�ri invazive �i neinvazive, este de aproxi-mativ 10%. La persoanele cu ateroscleroz� sau cu factori de risc pentru ateroscleroz� (în special hipertensiune arte-rial�, hipercolesterolemie, diabet zaharat �i fumat), evalua-rea poate detecta disfunc�ia endotelial�, definit� ca varia�ie

TABELUL 1-1

FUNCȚIILE ENDOTELIALE ÎN CONDIȚII NORMALE

ȘI PATOLOGICE

FENOTIP FENOTIP

HOMEOSTATIC DISFUNCȚIONAL

Vasodilatație Afectarea dilatației, Antitrombotic, vasoconstricție profibrinolitic Protrombotic, Antiinflamator antifibrinoliticAntiproliferativ ProinflamatorAntioxidant Proproliferativ Prooxidant

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 15: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

Fiziologia sistemului cardiovascular

CAPITOLUL 1

5

mai mic� a diametrului arterial �i, în cazuri extreme, r�s-puns vasoconstrictor paradoxal, secundar ac�iunii directe a agoni�tilor colinergici asupra tonusului celulelor musculare netede vasculare.

CELULA MUSCULARĂ NETEDĂ VASCULARĂ

Celulele musculare netede vasculare reprezint� tipul celular principal al tunicii medii �i contribuie activ la fizi-ologia �i fiziopatologia vascular�. Contrac�ia �i relaxarea celulelor musculare netede de la nivelul arterelor muscu-lare controleaz� presiunea sangvin�, deci regleaz� fluxul sangvin regional �i postsarcina ventricular� (vezi mai jos). Tonusul vasomotor al venelor, aflat sub controlul tonusu-lui celulelor netede vasculare, regleaz� capacitan�a arborelui venos �i influen�eaz� presarcina ambelor ventricule. Celulele musculare netede din peretele vaselor mature se replic� rar. Aceast� stare de repaus homeostatic a celulelor musculare netede dispare în cazul leziunilor arteriale sau al activ�rii inflamatorii. Proliferarea �i migrarea celulelor musculare netede arteriale pot contribui la apari�ia stenozelor arteri-ale din ateroscleroz�, la remodelarea arteriolar� care sus�ine �i propag� hipertensiunea �i la r�spunsul arterial hiperplazic, secundar leziunilor arteriale produse prin angioplastie sau montare de stent. La nivelul circula�iei pulmonare, migrarea �i proliferarea celulelor musculare netede contribuie decisiv la modific�rile patului vascular pulmonar care se instaleaz� progresiv ca r�spuns la st�rile de flux sangvin crescut în mod sus�inut, cum se întâmpl� în �unturile stânga-dreapta. Acest tip de afectare vascular� pulmonar� reprezint� un obstacol major pentru tratamentul multor pacien�i adul�i, cu boli cardiace congenitale.

De asemenea, celulele musculare netede secret� cea mai mare parte a matricei extracelulare. Produc�ia excesiv� de colagen �i glicozaminoglicani contribuie la remodelarea arterial� �i la alterarea fiziologic� �i biomecanic� a artere-lor afectate de hipertensiune arterial� sau ateroscleroz�. În arterele elastice mari, elastina produs� de celulele musculare netede vasculare este important� atât pentru men�inerea structurii arteriale normale, cât �i din punct de vedere hemodinamic. Capacitatea arterelor mari, cum este aorta, de a stoca energia cinetic� eliberat� în sistol� asigur� perfu-zia tisular� în cursul diastolei. Cre�terea rigidit��ii pere�ilor arteriali, asociat� cu senescen�a sau cu diferite st�ri patolo-gice, se manifest� prin cre�terea presiunii pulsului �i a post-sarcinii ventriculului stâng �i reprezint� un factor de pro-gnostic negativ.

Precum celulele endoteliale, celulele musculare netede vasculare nu doar r�spund la stimulii vasomotori sau infla-matori elabora�i de alte tipuri celulare, ci pot servi �i ca surs� a unor astfel de stimuli. De exemplu, în urma sti-mul�rii de c�tre endotoxine bacteriene, celulele musculare netede produc cantit��i mari de citokine proinflamatorii, cum este interleukina 6, precum �i cantit��i mai mici de numero�i al�i mediatori proinflamatori. La fel ca celulele endoteliale, celulele musculare netede arteriale elibereaz� în urma activ�rii inflamatorii mediatori protrombotici, cum sunt factorul tisular, proteina antifibrinolitic� PAI-1 �i alte molecule care moduleaz� tromboza �i fibrinoliza. De asemenea, celulele musculare netede pot sintetiza factori

B Flux inițial Hiperemie

FIGURA 1-2Evaluarea funcției endoteliale in vivo folosind manșeta

tensiometrului pentru a opri și a relua fluxul arterial. După dezumflarea manșetei, variațiile diametrului (A) și ale fluxului sangvin (B) la nivelul arterei brahiale se monitorizează cu aju-torul unei sonde ecografice (C). (Reprodus cu permisiunea lui J. Vita, MD)

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 16: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

SEC�IUNEA IIntroducere în m

edicina cardiovascular�

6

de cre�tere cu efect autocrin, care amplific� r�spunsurile hiperplazice la leziunile arteriale.

Fiziologia celulelor musculare netede vasculare

Una dintre principalele func�ii ale celulelor muscu-lare netede vasculare este men�inerea tonusului vascu-lar. Contrac�ia acestor celule este stimulat� de cre�terea concentra�iei calciului citoplasmatic prin influx la nivelul membranei plasmatice �i prin eliberare din depozitele intra-celulare (Fig. 1-3). Canalele de calciu tip L reglate de voltaj se deschid în momentul depolariz�rii membranare, care este controlat� de pompe ionice energodependente (de exem-plu, Na+,K+-ATPaza) �i de canale ionice (de exemplu, cana-lele de Ca2+ sensibile la K+). Varia�iile locale ale concentra�iei citoplasmatice a calciului, numite impulsuri de calciu (calcium sparks), sunt consecin�a influxului de calciu prin canale de calciu reglate de voltaj, care determin� activarea coor-donat� a canalelor de calciu sensibile la ryanodin�, dis-puse în grupuri la nivelul reticulului sarcoplasmic (vezi mai

jos). Impulsurile de calciu amplific� mecanismul direct de cre�tere a calciului citoplasmatic �i totodat� ac�ioneaz� indi-rect prin activarea canalelor de clor. De asemenea, impul-surile de calciu reduc contractilitatea prin activarea canale-lor de K+ cu conductan�� înalt� sensibile la calciu, acest efect determinând hiperpolarizarea membranei celulare �i limi-tarea consecutiv� a influxului citoplasmatic de calciu prin canalele membranare de Ca2+ reglate de voltaj.

Concentra�ia intracelular� a calciului este crescut� �i de agoni�ti biochimici care ac�ioneaz� la nivelul receptorilor specifici �i determin� activarea fosfolipazei C, sub ac�iunea c�reia fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatul este hidrolizat cu generare de diacilglicerol (DAG) �i inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3). Ace�ti produ�i deriva�i din lipidele membranare acti-veaz� protein-kinaza C �i determin� cre�terea concentra�iei intracitoplasmatice a calciului. În plus, IP3 ac�ioneaz� la nivelul receptorilor specifici, localiza�i în membrana reticu-lului sarcoplasmic �i cre�te efluxul de calciu din acest depo-zit intracelular.

Contrac�ia celulelor musculare netede vasculare este controlat� în principal de gradul fosforil�rii lan�ului u�or al

PIP2

NE, ET-1, AngII

PLC

ANPNO

pGC AC

RhoA

RhoKinase

IP3

G G

SR

Calcium

MLCK

MLCP

IP3RRyrR

PlbATPase

cGMP

GTP ATP

cAMPDAG

PKC

CaldesmonCalponin

VDCC K+ Ch Na-K ATPase

sGC

Beta-Agonist

PKG PKA

FIGURA 1-3Reglarea concentrației calciului citoplasmatic în celulele

musculare netede vasculare și contracția dependentă de

activitatea ATPazică a actomiozinei. NE, norepinefrină ; ET-1, endotelină-1 ; AngII, angiotensină II ; PIP2, fosfatidilino-zitol 4,5-bifosfat ; PLC, fosfolipază C ; DAG, diacilglicerol ; G, proteină G ; VDCC, canal de calciu reglat de voltaj (voltage-de pendent calcium channel) ; IP3, inozitol 1,4,5-trifosfat ; PKC,

protein-kinază C ; SR, reticul sarcoplasmic ; NO, oxid nitric ; ANP, peptid natriuretic atrial ; pGC, guanilat ciclază inso-lubilă ; AC, adenilat ciclază ; sGC, guanilat ciclază solubilă ; PKG, protein-kinază G ; PKA, protein-kinază A ; MLCK, kinaza lanțului ușor al miozinei (myosin light chain kinase) ; MLCP, fosfataza lanțului ușor al miozinei (myosin light chain phos-phatase). (Modificat din B. Berk, în Vascular Medicine, ed. 3, p. 23. Philadelphia, Saunders, Elsevier, 2006)

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 17: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

Fiziologia sistemului cardiovascular

CAPITOLUL 1

7miozinei, care în repaus depinde de echilibrul între ac�iunile MLCK �i MLCP (kinaza �i respectiv fosfataza lan�ului u�or al miozinei). Calciul activeaz� MLCK prin formarea com-plexului calciu-calmodulin� ; în urma fosforil�rii lan�ului u�or al miozinei de c�tre aceast� kinaz�, activitatea ATPazic� a miozinei cre�te �i contrac�ia poate fi sus�inut�. MLCP defosforileaz� lan�ul u�or al miozinei, cu reducerea con-secutiv� a activit��ii ATPazice a miozinei �i a for�ei con-tractile. Rho kinaza fosforileaz� la treonina din pozi�ia 695 (thr695) subunitatea de legare la miozin� a MLCP, iar ca urmare inhib� activitatea fosfatazic� a MLCP �i cre�te sensi-bilitatea aparatului contractil la ionii de calciu. La rândul ei, Rho kinaza este activat� de RhoA, o GTPaz� cu greutate molecular� mic�, a c�rei activitate este crescut� de facto-rii care stimuleaz� schimbul ribonucleotidelor guanozinice ata�ate de GTPaze (GEFs ; cresc rata de înlocuire a GDP cu GTP, reactivând aceste enzime) �i diminuat� de proteinele care stimuleaz� activitatea GTPazic� a enzimei (GAPs ; cresc timpul în care enzima este inactiv�, adic� legat� de GDP).

Atât AMP ciclic (AMPc), cât �i GMP ciclic (GMPc) determin� relaxarea celulelor musculare netede vascu-lare, ac�ionând prin mecanisme complexe. Beta-agoni�tii î�i exercit� efectul prin intermediul receptorilor speci-fici cupla�i cu proteine G, care mediaz� activarea adeni-lat-ciclazei �i deci conversia ATP în AMP ciclic ; guanilat ciclaza este activat� de NO direct �i de peptidul natriu-retic atrial indirect, prin intermediul receptorilor speci-fici cupla�i cu proteine G, efectul fiind conversia GTP în GMP ciclic. Ace�ti mediatori (AMPc �i GMPc) activeaz� la rândul lor protein-kinaza A �i respectiv protein-kinaza G, care inactiveaz� MLCK �i reduc astfel tonusul celulelor musculare netede vasculare. În plus, protein-kinaza G poate interac�iona direct cu subunitatea de legare la miozin� a MLCP (fosfataza lan�ului u�or al miozinei), efectul fiind cre�terea activit��ii fosfatazice �i sc�derea tonusului vascu-lar. Totodat�, în celulele musculare netede vasculare NO activeaz� mai multe mecanisme care determin� reducerea mediat� de protein-kinaza G a concentra�iei citoplasma-tice a calciului, cum sunt : inactivarea dependent� de fosfo-rilare a enzimei RhoA ; sc�derea form�rii de IP3 ; fosforilarea substratului cGMP-kinazei asociat receptorului pentru IP3, cu inhibi�ia consecutiv� a func�iei acestui receptor ; fosfo-rilarea fosfolambanului, care determin� cre�terea activit��ii Ca2+-ATPazelor intracelulare �i astfel intensific� transportul calciului în reticulul sarcoplasmic ; �i stimularea dependent� de protein-kinaza G a activit��ii Ca2+-ATPazei din mem-brana celular�, probabil prin activarea Na+,K+-ATPazei sau prin hiperpolarizarea membranei celulare, secundar� activ�-rii canalelor de calciu sensibile la K+.

Controlul tonusului celulelor musculare netede vasculare

Tonusul celulelor musculare netede vasculare este guver-nat de sistemul nervos autonom �i de endoteliu, care ac �io-neaz� prin intermediul unor re�ele de control foarte bine reglate. Neuronii autonomi str�bat adventicea �i p�trund în

tunica medie, unde moduleaz� tonusul celulelor musculare netede ca r�spuns la stimularea baroreceptorilor �i chemo-receptorilor din arcul aortic �i din corpii carotidieni, pre-cum �i ca r�spuns la stimularea termoreceptorilor tegumen-tari. Aceste componente reglatorii formeaz� arcuri reflexe cu ac�iune rapid� a c�ror activitate este modulat� de impul-suri centrale, generate ca reac�ie la diverse impulsuri sen-zoriale (olfactive, vizuale, auditive, tactile) sau emo�ionale. Reglarea autonom� a tonusului vascular este mediat� de trei clase de nervi : simpatici, ai c�ror neurotransmi��tori princi-pali sunt epinefrina �i norepinefrina ; parasimpatici, având ca neurotransmi��tor principal acetilcolina ; �i nonadrenergici/noncolinergici, o clas� care include dou� subgrupuri – nervi nitrergici, cu neurotransmi��tor principal NO �i nervi pepti-dergici, ai c�ror neurotransmi��tori principali sunt substan�a P, peptida intestinal� vasoactiv� (VIP), peptida înrudit� gene-tic cu calcitonina (CGRP = calcitonin gene-related pep-tide) �i ATP.

Fiecare dintre ace�ti neurotransmi��tori ac�ioneaz� prin intermediul unor receptori specifici exprima�i de celulele musculare netede vasculare �i moduleaz� nivelul calciu-lui intracelular, deci tonusul contractil. Norepinefrina acti-veaz� receptorii � �i epinefrina activeaz� receptorii � �i � (receptori adrenergici) ; de obicei norepinefrina activeaz� receptori postsinaptici �1 în arterele mari �i receptori postsinaptici �2 în arterele mici �i în arteriole, producând vasoconstric�ie. Celulele musculare netede din majorita-tea vaselor sangvine exprim� receptori �2-adrenergici �i r�spund la �-agoni�ti prin relaxare mediat� de AMP ciclic. Acetilcolina eliberat� din neuronii parasimpatici se leag� de receptori muscarinici (exist� cinci subtipuri, M1-5) exprima�i de celulele musculare netede vasculare, produ-când vasorelaxare. În plus, NO cre�te eliberarea de acetil-colin� din neuronii presinaptici, care la rândul ei stimuleaz� eliberarea endotelial� de NO. Neuronii nitrergici elibe-reaz� NO produs de NO sintetaz�, determinând relaxa-rea celulelor musculare netede vasculare prin mecanismele dependente �i independente de GMP ciclic descrise mai sus. To�i neurotransmi��torii peptidergici au efect vasodi-latator intens, reducând tonusul vascular în mod direct sau prin eliberarea endotelial� de NO.

Endoteliul moduleaz� tonusul musculaturii netede vas-culare prin eliberarea direct� a mai multor efectori pre-cum NO, prostaciclin� �i factor hiperpolarizant derivat din endoteliu (care produc vasodilata�ie) �i endotelin� (care produce vasoconstric�ie). Eliberarea acestor substan�e este stimulat� de factori mecanici (stres parietal, varia�ii ciclice ale calibrului vascular) �i de mediatori biochimici (agoni�ti purinergici, agoni�ti muscarinici, agoni�ti peptidergici), ace�tia din urm� ac�ionând prin intermediul unor recep-tori endoteliali specifici fiec�rei clase.

Pe lâng� ace�ti modulatori locali, cu efect paracrin, tonusul musculaturii netede vasculare poate fi influen�at �i de mediatori circulan�i precum norepinefrin� �i epinefrin�, vasopresin�, angiotensin� II, bradikinin� sau peptide natri-uretice (ANP, BNP, CNP, DNP), dup� cum a fost prezen-tat mai sus.

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 18: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

SEC�IUNEA IIntroducere în m

edicina cardiovascular�

8 REGENERAREA VASCULARĂ

Cre�terea unor vase sangvine noi se poate produce ca r�spuns la situa�ii precum hipoxia cronic� sau ischemia tisu-lar�. Diver�i factori de cre�tere, cum este factorul de cre�tere al endoteliului vascular (VEGF), activeaz� o cascad� de semnalizare care stimuleaz� proliferarea endotelial� �i for-marea de structuri tubulare, proces numit angiogenez�. Acest proces st� la baza dezvolt�rii re�elelor vasculare colaterale din miocardul ischemic �i este ini�iat de activarea selectiv� a celulelor progenitoare endoteliale, care pot fi deja pre-zente în peretele vascular sau pot avea originea în m�duva hematogen� �i se acumuleaz� în �esutul ischemic corespun-z�tor unei artere obstruate sau cu stenoz� sever�. În mod normal, la mamifere nu se produce arteriogenez� adev�-rat� (adic� formarea unui vas sangvin alc�tuit din toate cele trei straturi). Descoperiri recente ale factorilor moleculari importan�i în acest proces �i a unor celule progenitoare care pot ini�ia �i finaliza dezvoltarea de novo a vaselor sangvine reprezint� un domeniu de cercetare care progreseaz� rapid.

FARMACOGENOMICĂ VASCULARĂ

În ultima decad� s-au înregistrat progrese considera-bile în definirea diferen�elor genetice care stau la baza varia-bilit��ii individuale a r�spunsurilor farmacologice. Mul�i investigatori �i-au orientat eforturile în direc�ia receptori-lor �i a enzimelor asociate cu modularea neuroumoral� a

func�iei vasculare, precum �i asupra enzimelor hepatice care metabolizeaz� medicamentele vasoactive. Polimorfismele genetice asociate cu diferen�e de r�spuns vascular au adese-ori (dar nu întotdeauna) leg�tur� cu variabilitatea activit��ii unor enzime sau a expresiei unor receptori specifici. Unele dintre aceste polimorfisme par a fi distribuite diferen�iat în func�ie de etnie sau gen. În Tabelul 1-2 sunt trecute în revist� polimorfismele recent identificate, care stau la baza diferen�elor de farmacogenetic� vascular�.

BAZELE CELULAREALE CONTRACȚIEI CARDIACE

ULTRASTRUCTURA CARDIACĂ

Aproximativ trei sferturi din masa ventricular� este reprezentat� de celule musculare striate (miocite), cu lun-gime de 60-140 �m �i diametru de 17-25 �m (Fig. 1-4A). Fiecare celul� con�ine multiple structuri alungite cu aspect striat (miofibrile) �i dispunere longitudinal�, compuse din structuri repetitive numite sarcomere. Citoplasma din-tre miofibrile con�ine al�i constituen�i celulari, cum sunt nucleul unic localizat central, numeroase mitocondrii �i reticulul sarcoplasmic (un sistem membranar intracelular).

Sarcomerul, unitatea structural� �i func�ional� a con-trac�iei, este delimitat de dou� linii întunecate adiacente, numite linii Z. Distan�a dintre dou� linii Z succesive depinde de gradul de contrac�ie sau alungire a mu�chiului

TABELUL 1-2

POLIMORFISME GENETICE ASOCIATE CU FUNCȚIONAREA VASCULARĂ ȘI CU RISCUL DE BOALĂ

GENA DE INTERES MODIFICAREA PREZENTĂ ÎN IMPLICAȚII CLINICE

ALELA POLIMORFĂ

Receptori �-adrenergici� � �-1A Arg492Cys Niciuna� � �-2B Glu9/G1712 Creșterea incidenței CHD� � �-2C A2cDcl3232-325 Diferențe etnice în riscul de hipertensiune arterială sau

insuficiență cardiacăEnzima de conversie a angiotensinei (ACE = angiotensin converting enzyme)

Polimorfism de inserție/deleție la nivelul intronului 16

Alela D sau genotipul DD se asociază cu răspuns crescut la inhibitorii ACE ; datele referitoare la creșterea riscului de boală cardiacă aterosclerotică și de hipertensiune arteri-ală sunt inconsistente

Receptorul tip I al angio-tensinei II

1166A�C Ala-Cys Creșterea răspunsului la angiotensină II și creșterea riscu-lui de hipertensiune arterială asociată cu sarcina

Receptori �-adrenergici � � �-1

Ser49Gly Creșterea frecvenței cardiace și a riscului de CMD Arg389Gly Creșterea riscului de IC la persoanele de rasă neagră

� � �-2 Arg16Gly Hipertensiune arterială familială, creșterea riscului de obe-zitate

Glu27Gln Hipertensiune arterială la persoanele de rasă albă cu dia-bet zaharat de tip 2

Thr164Ile Scăderea afinității receptorilor pentru agoniști și prognos-tic rezervat la cei cu IC

Receptor tip B2 pentru bradikinină

Cys58Thr, Cys412Gly, Thr21Met Creșterea riscului de hipertensiune arterială la persoanele din anumite grupuri etnice

Sintetaza endotelială a oxidului nitric (eNOS)

Secvențe nucleotidice repetate prezente în intronii 4 și 13, Glu298Asp

Creșterea incidenței IM și a trombozei venoase

Thr785Cys Apariție precoce a bolii coronariene Notă : CHD, boală cardiacă coronariană ; CMD, cardiomiopatie dilatativă ; IC, insuficiență cardiacă ; IM, infarct miocardic.Sursă : adaptat după B. Schaefer et al. : Heart Dis 5 :129, 2003.

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 19: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

Fiziologia sistemului cardiovascular

CAPITOLUL 1

9

�i variaz� între 1,6 �i 2,2 �m. La interiorul sarcomerului se observ� benzi luminoase dispuse alternativ cu benzi întu-necate, caracteristic� ce confer� fibrelor miocardice aspec-tul striat vizibil la microscopul optic. În centrul sarcome-rului este o band� întunecat� cu lungime constant� (1,5 �m) numit� band� A, care se învecineaz� cu dou� benzi luminoase de lungime variabil�, numite benzi I. La fel ca în cazul mu�chiului scheletic, sarcomerele miocardice con�in dou� tipuri de miofilamente care se întrep�trund. Filamentele groase, compuse predominant din miozin�,

sunt localizate la nivelul benzii A. Acestea au grosimea de circa 10 nm (100 Å) �i sunt efilate la capete. Filamentele mai sub�iri, compuse predominant din actin�, pornesc de la linia Z �i traverseaz� banda I p�trunzând în banda A. Au grosimea de aproximativ 5 nm (50 Å) �i lungimea de 1 �m. A�adar, filamentele sub�iri se suprapun cu cele groase numai la nivelul benzii întunecate (banda A), pe când banda luminoas� (banda I) con�ine doar filamente sub�iri. Examinarea la microscopul electronic eviden�iaz� în ben-zile A prezen�a unor pun�i care unesc filamentele groase cu

MIOFIBRILĂ

D

Miocit

SR

SR

Sistolă

Diastolă

Z M 43 nm

Z

Actină

Titină

MIOFIBRILĂ

MIOFI-BRILĂ

Miozină

Cap miozinic

LIBER

Tubul T

Ca2�

Ca2�

Ca2�

Na�

Pompă de schimb

pătrunde în celulă

Ca2� Ioni Ca2� cu efectdeclanșator

Ca2�

Ca2� este eliminatdin celulă

10 �m

MIO

CIT

Contracție Relaxare

MIOFIBRILĂ

MIT

O-

CO

ND

RIE

A

B

C

FIGURA 1-4A. Miocite ramificate care formează miofibrilele cardiace. B. Rolul critic al variației concentrației citosolice a ionilor de calciu [Ca2+]. Ionii de Ca2+ sunt reprezentați schematic cum pătrund în celulă printr-un canal de calciu deschis ca răs-puns la sosirea undei de depolarizare propagate de-a lungul sarcolemei. Aceștia declanșează eliberarea Ca2+ din depo-zitele reticulului sarcoplasmic (SR), ceea ce crește supli-mentar concentrația citosolică a Ca2+ și inițiază astfel ciclul contracție-relaxare. În final, cantitatea mică de Ca2+ care a

pătruns în celulă de la exterior este eliminată predominant prin activitatea pompei de schimb Na+/Ca2+, pompele sar-colemice de Ca2+ fiind mai puțin implicate în acest proces. Gradul variabil de suprapunere a filamentelor de actină cu cele de miozină este ilustrat în sistolă (B), când concentrația calciului este maximă, și în diastolă (C), când concentrația calciului este minimă. D. Capetele moleculelor de miozină, localizate la nivelul filamentelor groase, interacționează cu filamentele de actină. (După L. H. Opie, Heart Physiology, cu permisiune. Copyright L. H. Opie, 2004.)

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html

Page 20: HARRISON MEDICINĂ CARDIOVASCULARĂ PDF · Editori ANTHONY S. FAUCI Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National

SEC�IUNEA IIntroducere în m

edicina cardiovascular�

10 cele sub�iri ; acestea reprezint� capetele miozinei (vezi mai jos) aflate în contact cu filamentele de actin�.

PROCESUL CONTRACTIL

La baza modelului filamentelor glisante pentru contrac-�ia muscular� st� observa�ia fundamental� c� lungimea fila-mentelor groase �i a celor sub�iri r�mâne constant� în cursul contrac�iei �i al relax�rii. În momentul contrac�iei filamen-tele de actin� p�trund mai mult în banda A. Pe tot parcur-sul acestui proces lungimea benzii A r�mâne constant�, în timp ce benzile I se scurteaz� �i liniile Z se apropie între ele.

Molecula de miozin� este o protein� fibroas� asimetric�, cu structur� complex� �i mas� molecular� de aproximativ 500 000 Da ; are o por�iune liniar� cu lungimea de circa 150 nm (1 500 Å), la cap�tul c�reia se g�se�te o por�iune globular� (capul miozinic). Aceste regiuni globulare for-meaz� pun�i între moleculele de miozin� �i cele de actin�

�i posed� activitate ATPazic�. Miofilamentul gros este com-pus din aproximativ 300 de molecule de miozin� suprapuse în sens longitudinal, cu por�iunile liniare dispuse ordo-nat, polarizat, �i por�iunile globulare proiectate la exterior pentru a putea interac�iona cu actina �i genera astfel for�a necesar� scurt�rii sarcomerului (Fig. 1-4B).

Actina are mas� molecular� de aproximativ 47 000 Da. Filamentul sub�ire este alc�tuit din dou� lan�uri for-mate din molecule de actin�, dispuse elicoidal unul în jurul celuilalt sub forma unui dublu helix �i sus�inute de o molecul� mai mare, numit� tropomiozin�. Pe fiecare ast-fel de filament se g�sesc la intervale regulate grupuri de proteine reglatorii numite troponine (C, I �i T) (Fig. 1-5). Spre deosebire de miozin�, actina nu are activitate enzi-matic� intrinsec�, dar se combin� reversibil cu miozina în prezen�a ATP �i Ca2+. Ionii de calciu activeaz� dome-niul ATPazic al miozinei, crescând rata de scindare a ATP, sursa de energie pentru contrac�ie (Fig. 1-5). Activitatea

Complex activ

ADP

Complex rigid

ATP

Configurație relaxată Configurație relaxată și activată

3. Disocierea ADP

Actină

Pi

Actină

ATP

4. Separarea actinei de miozină

2. Formarea complexului activ

1. Hidroliză ATP

ADP

Pi

ADP

A B

C D

FIGURA 1-5Patru etape ale contracției și relaxării mușchiului car-

diac. În miocardul relaxat (A), legarea ATP de punțile trans-versale determină separarea capetelor miozinice de fila-mentele de actină. Etapa 1. Domeniul ATPazic al capului miozinic hidrolizează ATP-ul atașat, iar energia chimică a nucleotidei este transferată către puntea transversală, care astfel devine activată (B). Când concentrația citoso-lică a Ca2+ este scăzută, cum se întâmplă în mușchiul rela-xat, reacția nu se poate desfășura¨, deoarece tropomiozina și complexul troponinic de pe filamentul subțire blochează interacțiunea situsurilor active ale actinei cu punțile trans-versale. Ca urmare, deși punțile transversale sunt activate, acestea nu pot interacționa cu actina. Etapa 2. Legarea Ca2+ de troponina C conduce la expunerea situsurilor active ale filamentelor subțiri, astfel încât punțile transversale ale miozinei interacționează cu actina și formează un complex activ (D) în care energia provenită din ATP este reținută în

structura punții transversale, a cărei orientare încă nu s-a modificat. Etapa 3. Mușchiul se contractă când ADP diso-ciază de puntea transversală. Această etapă conduce la for-marea unui complex rigid cu energie scăzută (C), în care energia obținută din ATP a fost utilizată pentru efectuarea de lucru mecanic (mișcarea de baleiere a punții transversale). Etapa 4. Puntea transversală revine la starea de repaus, iar ciclul se încheie când o nouă moleculă de ATP se leagă de complexul rigid și induce disocierea acesteia de filamentul de actină. Acest ciclu se repetă până când calciul nu mai interacționează cu moleculele de troponină C de pe fila-mentele de actină, ceea ce face ca proteinele contractile să revină la starea de repaus, cu puntea transversală activată. ATP, adenozin-trifosfat ; ATPază, adenozin-trifosfatază ; ADP, adenozin-difosfat. (După A. M. Katz, Heart failure : Cardiac function and dysfunction, în Atlas of Heart Disease,, ed. 3, W. S. Colucci (ed). Philadelphia, Current Medicine, 2002)

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html