1

1

GENETICA SEXULUI

abolic placentar ce afecteaz dezvoltarea embrionar;

nt

2

Existena sexelor i a fenomenului de reproducere sexuat are o importan

biologic deosebit:

posibilitatea de nmulire i reproducere a organismelor;

recombinarea genetic care asigur variabilitatea intrafamilial i intrapopulaional, surs important n selecia natural.

reproducerea sexual este obligatorie pentru dezvoltarea normal a organismului uman: n dezvoltare exist o contribuie difereniat

a informaiei genetice din cromozomii materni i paterni - dozaj genetic;

prezena a ambelor genomuri este esenial pentru dezvoltarea feilor viabili.

3

Sexul - totalitatea caracterelor morfologice, fiziologice, biochimice, care determin reproducerea.

Caracterele sexuale primare organele ce particip nemijlocit n reproducere - producerea gameilor i fecundaia:

glandele sexuate (gonadele),

organele genitale interne i externe, care se formeaz prenatal i sunt prezente la natere.

Caracterele sexuale secundare nu sunt implicate direct n reproducere, dar favorizeaz ntlnirea celor dou sexe, se formeaz sub aciunea hormonilor sexuali n perioad de maturizare sexual (12-15 ani):

particularitile dezvoltrii sistemului osos i muscular,

particularitile dezvoltrii esutului adipos subcutanat i pilozitii,

particularitile vocii i comportamentului. 4

Caracterele individului, legate de

sexul lui, se clasific n trei categorii:

caractere limitate de sex;

caractere sex-influenate;

caractere nlnuite cu sexul.

5 6

HA 46,XX Ambiguitate

sexual

PHF 45,X Ambiguitate

sexual

Inversie sexual, HA

46,XY Sterilitate

Inversie sexual, HA

46,XX Sterilitate

s. Turner 45,X Impubertism

Nanism

malformaii

s.Klinefelter 47,XXY Sterilitate

Diagnostic Cariotip Problema Fenotip

2

7

Femeie XY Brbat XX 8

9

Cum este posibil ca XX brbat sau XY femeie???

10

Perioadele sexualizrii la om

11

Etapele sexualizrii

stabilirea sexului genetic;

formarea sexului celular;

diferenierea gonadelor;

formarea organelor genitale interne;

formarea organelor genitale externe;

stabilirea sexului psihologic i comportamental;

formarea caracterelor sexuale secundare.

12

3

13

Cromozomul Y- 344 gene:

gene reglatoare masculinizante

gene structurale somatice

pseudogene

!!! Braul q - heterocromatin constitutiv

Cromozomul X - 1529 gene:

gene structurale somatice

gene reglatoare feminizante;

gene structurale feminizante;

gene structurale masculinizante

Sexul genetic

14

15

Cromozomul X

Cromozomul X conine 1529 gene : gene reglatoare feminizante; gene structurale feminizante (DAX1); gene structurale masculinizante (R-Tdf); gene structurale somatice (G-6-PD, Xg, factorii VIII i

IX de coagulare...).

Rolul cromozomului X: este feminizant, cu efect direct sau mediat de hormoni; se opune aciunii masculinizante a autozomilor, dar nu

i a cromozomului Y; mediaz efectul masculinizant al testosteronului; intervine doar la nivelul gonadei i a elementelor

sexuale embriofetale; extragonadal prin intermediul enzimelor codoficate mediaz efectul sexualizant al hormonilor. 16

Cromozomul Y

Cromozomul Y conine 344 gene:

gene reglatoare masculinizante (SRY; H-Y);

gene care asigur fertilitatea (AZF1, AZF2);

gene structurale somatice (PK, receptor interleukin);

pseudogene (actin, Xg)

Rolul cromozomului Y:

orhigenetic;

de a face ca testiculul s sintetizeze prioritar testosteron;

de a menine structura i funcia orhitic;

intervine numai la nivelul gonadei, n timp ce n spaiul extragonadal este inactiv.

17

Diferenierea sexual

OGE (luna V) OGE (luna IV) Sinus uro-genital indiferent

OGI (luna III) -

trompa uterin, uterul, vagin

OGI (luna III) epididimul, canale deferente, vezicule seminale, canal

ejaculator

Canale Muller

Canale Wolff

Ovare (s. 18-20)

-cel. foliculare

-cel. teca

-ovocite

Testicule (s. 6-7)

- cel. Sertoli

- cel. Leydig

- spermatogonii

Creste genitale

(progonade

indeferente)

46,XX 46,XY Primordii

embrionare

18

XX XY Zona medular

Zona cortical

Ovar Testicul

Gonad indiferent

Duct Wolff

Duct Mullerian

Mesonefros

Sinus uro-genital

Ovar

Tromp uterin

Vagin

Testicul

Vezicul seminal

Prostat

4

19 20

15:41:38 22

Sexualizarea normal XY

testicule

OGI

OGE

CSS

R Tdf

T; RT AMH

DHT 5-R

T

XX

ovare

OGI

OGE

CSS

DAX-1 SRY(Tdf)

E

23

46,XY Testicul OGI

masculine OGE

masculine CSS

masculine

OGE

feminine PHM

OGE

feminine

OGI

feminine PHM

OGE

feminine

OGI

feminine Hermaphroditism Ovar

Gena SRY

Proteina Tdf

Receptori TDF

Testosteron

Testosteron R

AMH i AMH R

5-reductaza

DHT

DHT R Androgeni

24

46,XX Ovare OGI

femele OGI

femele CSS feminine

OGE

ambigui PHF

Gena Dah1 Estrogeni

OGE

ambigui

OGI

ambigui PHF

Estrogeni Estrogeni

Exces androgeni

Exces androgeni

5

25

1. Deleiile heterozigote - malformaii urogenitale uoare;

2. Mutaiile missens heterozigote - malformaii urogenitale mai grave i mai frecvente (sindromul Denys-Drash);

3. Pierderea izoformei +KTS - sdr.Frasier. - pacienii XY , cu caractere feminine i malformaii urogenitale.

Se implic n dezvoltarea timpurie a gonadelor i rinichilor

WT1 (11p13)

Deleia homozigot a genei LIM1 duce la lipsa gonadelor i a rinichilor

Asigur dezvoltarea timpurie a gonadelor n componena sistemului urogenital

LIM 1 (11p12)

Gonadele cu insuficien de SF1 nceteaz dezvoltarea la 4 zile dup fecundare i degenereaz prin apoptoz

Regleaz diferenierea sexual la nivel endocrin

SF1 (9q33)

Reversie de sex XX cu SRY fenotip masculin XY fr SRY fenotip feminin

Dezvoltarea caracterelor sexuale masculine

SRY (Yp11)

Consecinele mutaiilor Funcia Gena

26

Gonadele i suprarenalele se formeaz, dar rinichii i ducturile urogenitale lipsesc

Aceeai ca i LIM1, dar este prezent i n mezenchim

Pax 2

La indivizii XX cu deficiene n Wnt4 duce la producerea testosteronului i masculinizarea ductului Wolfian

Meninerea identitii gonadelor feminine

Wnt4 (1p32)

Deficiena de Dhh la duce la subdezvoltarea testiculelor, cu absen de sperm

Factor de cretere i difereniere a celulelor Sertoli

Dhh (12q13.1)

n lipsa AMH la indivizii XY se dezvolt oviducturile i uterul

Regresia ducturilor Mulleriene

AMH (19)

a) inactivarea Dax1 la XY nu afecteaz dezvoltarea lor

b) dublarea poriunii cromozomului X ce conine gena Dax1, la XY dezvolt caractere sexuale feminine

Gen antitesticular, promoveaz dezvoltarea ovarelor

Dax1 (Xp21.3)

Consecinele mutaiilor Funcia Gena

27 28

HA 46,XX Ambiguitate

sexual

PHF 45,X Ambiguitate

sexual

Inversie sexual,

HA

46,XY Sterilitate

Inversie sexual,

HA

46,XX Sterilitate

s. Turner 45,X Inpubertism

Nanism

malformaii

s.Klinefelter 47,XXY Sterilitate

Diagnostic Cariotip Problema Fenotip

29

Principalele anomalii de sexualizare

Absena X

este letal

letal 45,Y

Sdr Turner: nanism,

malformaii, impubertism

Regresia

ovarelor la ft

Absena ovarelor 45,X

Fenotip normal, fertil Difereniere

normal

Ovare normale 47,XXX

Fenotip normal, fertil Difereniere

normal

Testicule normale 47,XYY

Sdr Klinefelter,

sterilitate

X activ Testicule fr

spermatogenez

47,XXY

Clinica Mecanisme

genetice

Gonade Sex

fenotipic

Cariotip

30

Ambiguitate

sexual,

sterilitate

Mutaii

autosomale

esut

testicular

+ ovarian

Hermafroditism 46,XX

Ambiguitate

sexual.

sterilitate

Translocaia SRY

pe autosom

Testicul fr

celule

germinale

Pseudohermafro-

ditism

45,X

Sterilitate del locusului

Tdf sau mutaii

legate de X

Disgenezie

ovarian

46,XY

Sterilitate Translocaia Tdf

(SRY) de pe

Y pe X

Lipsa sper-

matogene-

zei

46,XX

Clinica Mecanisme

genetice

Gonade Sex fenotipic Cariotip

6

31

Clasificarea anomaliilor de sexualizare

Anomalii ale cromozomilor sexuali - s. Klinefelter - brbai XX - s. Turner - disgenezie gonadal mixt - hermafroditism adevrat 46,XX/46,XY

Anomalii de difereniere gonadal - disgenezie gonadal - sindromul absenei testiculilor

Anomalii de difereniere sexual - pseudohermafroditism feminin - pseudohermafroditism masculin

32