fiziologia trombocitelor 8

7/27/2019 FIZIOLOGIA TROMBOCITELOR 8

1/22

FIZIOLOGIA TROMBOCITELOR

Trombocitele : = cele mai mici elemente figurate ale sngelui

= fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu origine n mduva osoas

hematogen.

- au capacitatea de a adera la pereii vaselor sanguine lezate i de a forma agregate

celulare => rol n hemostaz.

TROMBOCITOPOIEZA = 4-5 zile

Etape :

CSP

Celula stem mieloid

CFU-Meg (uniti formatoare de col. megacariocitare)

Megacarioblastul

Megacariocitul bazofil (promegacariocitul)

Megacariocitul granular

Megacariocitul trombocitogen

prin fragmentare

Trombocitele adulte.

_ Un megacariocit trombocitogen elibereaz ntre 2000-7000 de trombocite.

TROMBOCITOPOIEZA (Reglarea trombocitopoiezei)

- este dependent de masa i numrul de trombocite circulante.

- Scderea numrului de trombocite circulante reglare rapid - mobilizarea depozitului splenic de trombocite (= 1/3 din nr. total

trombocite circulante)

reglare ntrziat -cu durata de 3-5 zile;= stimularea formrii de trombocite sub actiunea unor factori stimulatori ai

trombocitopoiezei

1. Trombopoietina (Tpo)

- este produsn principal de ficat


2/22

-n circulaie se fixeaz pe receptorii specifici de la nivelul trombocitelor circulante, dup

care este rapid inactivat.

- nr. trombocite circulante => Tpo libera => activarea trombopoiezei.- nr. trombocite circulante => fixarea excesiv a Tpo efectelor Tpo asupratrombocitopoiezei.- Rol: orienteaz celulele stem spre linia megacariocitar.

2. Citokine

Citokine cu efect de stimulare a trombocitopoiezei:- IL-3, GM-CSF - efect de stimulare asupra cel. progenitoare;

- IL 3, IL-6, IL-7 i IL-11- poteneaz efectul Tpo de orientare a celulelor stem spre liniamegacariocitar.

Citokine cu efect de inhibare a trombocitopoiezei:- factorul de cretere i transformare (TGF)

- factorul de necroz tumoral (TNF)

- interferon (IFN)

- Nr. trombocite circulante = 150.000-400.000/mm3

- Durata de via = 8-10 zile

- La subiectul normal:

2/3n circulaia general 1/3n splin = rezervor de trombocite

La nivelul splinei:

- trombocitele cu volum i funcii trombocitare , sunt degradate de ctre macrofagelesplenice

- fiziologic, sunt distruse doar trombocitele mbtrnite

- patologic: n caz de splenomegalie: intensificarea distruciei plachetare splenice =>

splenectomia = manevr terapeutic

STRUCTURA MORFOFUNCIONAL

Trombocitele = fragmente citoplasmatice anucleate

= 2 - 5 mm, grosimea = 0.5 - 1 mm,


3/22

volumul mediu = 5.8 mm3 .

La MO

- zon central granulomerul (cromomerul), cu granulaii azurofile- zon periferic - hialomerul, clar, aparent omogen.- La ME - 3 zone- 1. Zona perifericeste alctuit din:- glicocalix= GP cu rol de receptori (pentru ADP, trombin, serotonin, adrenalin, PG,

factori plasmatici ai coagulrii)

- atmosfera periplachetar - deasupra glicocalixului- = factori plasmatici ai coagulrii adsorbii pe suprafaa membranei plachetare- membrana celular- Zona submembranoas- sistemul de membrane- sistemul de membrane- - Sistemul canalicular deschis = invaginaii tubulare ale membranei care se rspndesc n

citoplasm; permite schimburile dintre celul i mediu

- - Sistemul tubular dens - este asociat sist. canalicular deschis; are rol de reticolendoplasmatic (stocare calciu intracelular)

-

2. Zona citoplasmatic = zona contractil

- conine proteine cu rol n

meninerea formei de disc a trombocitelor neactivate modificarea formei trombocitelor activate (discform sferic cu prelungiri), n secreia

plachetari retracia cheagului (actina, miozina, trombostenina)


4/22

3. Zona organitelor= zona cu funcia predominant secretorieSistemul granulaiilor plachetare - cuprinde:

Granulele dense = rol de stocare a factorilor agregani trombocitari (Ca2+, ADP, ATP,serotonin, catecolamine)

Granule alfa - conin:-proteine adezive (fibrinogen, f. von Willebrand);

-factori procoagulani (factori I, V i XI, PAF)

Granule cu glicogenLizozomi - conin enzime (hidrolaze acide,elastin, colagenaz) eliberate n caz de stimulare

intens.

Alte organite - peroxizomi, mitocondrii, ribozomi

FUNCIILE TROMBOCITULUI

1. Rol n hemostaza primar - oprirea iniial a sngerrii i formarea dopului hemostaticplachetar. aderare, agregare i metamorfoz vscoas

2. Rol n hemostaza secundar (coagulare) - activitatea procoagulant:prin:a) adsorbia la nivelul atmosferei periplachetare a factorilor plasmatici activai implicai

n mecanismul intrinsec al coagulrii (XII, XI, X, VIII, V) rol de protecie (mpiedicinactivarea lor de ctre proteazele plasmatice)

b) eliberarea factorilor trombocitari coninui n compartimentul granular n cadrulprocesului de secreie plachetar.

c) Prin factorii trombocitari,trombocitele intervin n :

- susinerea mecanismul intrinsec al coagulrii (ex.fosfolipide, fibrinogen

trombocitar)

- retracia cheagului (trombostenina)

- repararea leziunii vasculare (ex. Factori de cretere PDGF)

3.

Rol n reglarea fibrinolize- pe suprafaa lor are loc interaciunea dintre plasminogen i activatorii acestuia

-n cursul secreiei plachetare se elibereaz PAI-1

4. Rol n meninereaintegritii peretelui vascular:

Trombocitul aprovizioneaz endoteliul cu:

metabolii ai acidului arahidonic factori de cretere (ex. PDGF) care cresc viabilitatea celulelor endoteliale.


5/22

MODIFICRILE PATOLOGICE

ALE TROMBOCITELOR

1. MODIFICRI CANTITATIVE

Trombocitopenii- sub 100.000/mm3.=> tendin crescut de sngerri spontane, mai ales hemoragii cutanate (peteii,

echimoze) i mucoase (epistaxis, gingivoragii)

hipoplazie/aplazie medular: Rx, medicamente, toxice deficit de trombopoietin distrucie accelerat Splenomegalie Trombocitoze - peste 400.000/mm3

=> risc crescut de fenomene trombotice

- fiziologic: n efortul fizic,

-patologic: dup intervenii chirurgicale majore, n procese inflamatorii i neoplazice, n

splenectomie

2. MODIFICRI CALITATIVE (TROMBOPATIILE)

pot fi

ereditare sau ctigate(boli mieloproliferative cronice, renale, hepatice, dup administrarea unor

medicamente - aspirin, antiinflamatoare, antibiotice).

Ex.

defecte de activare defecte de aderare - boala von Willebrand defecte de agregare - trombastenia Glanzmann defecte de secreie - a corpusculilor deni sau a granulailor .


6/22

FIZIOLOGIA

(ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT)

= procesul de meninere a fluiditii sngelui

- 2 procese antagonice__ Hemostaza = procesul care asigur oprirea hemoragiilor ca urmare a distruciei/injuriei

peretelui capilar prin formarea unei reele defibrin.

Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)

Hemostaza secundar (coagularea)

__ Fibrinoliza = procesul de degradare enzimatic a retelei de fibrin

Hemostaza fiziologic

- 2 caracteristici: este efectiv numai in vivo

oprete numai hemoragiile vaselor mici.

- 2 timpi

HEMOSTAZA PRIMAR

(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)

= succesiune de reacii care induc oprirea provizorie a sngerrii, permind realizarea condiiilor

necesare formrii cheagului definitiv.

I. TIMPUL VASCULAR

II. TIMPUL PLACHETAR

I. Hemostaza primar

sau

timpul vasculo-plachetar

1.Timp vascular = vasoconstricie reflex

2.Timp plachetar = formarea trombusului /

dopului alb plachetar temporar

II.Hemostaza secundar

sau

coagularea

1. Generarea complexului protrombinazic

2. Sinteza trombinei

3. Formarea i stabilizarea fibrinei

4. Sinereza i retracia cheagului

cheag rou definitiv


7/22

I. TIMPUL VASCULAR

- determinat de leziunea peretelui capilar.

Normal: perete vascular integru

Patologic: leziunea peretelui vascular

Vasoconstricie localizat la nivel arteriole

sfinctere precapilare

Consecine:

1. reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii cu diminuarea consecutiv a pierderilorsanguine

2. favorizarea aderrii trombocitelor la nivelul structurilor subendoteliale expuse n urmadenudrii

3. permite acumularea precursorilor de coagulare activai la locul de formare a agregatuluitrombocitar => favorizarea hemostazei secundare.

Vasoconstricia poate asigur hemostaza n vasele mici

Mecanisme

mecanism miogen: leziunea determin direct contracia fibrelor musculare interesate mecanism reflex cu participarea fibrelor SNVS reflex de axon care apare la aplicarea unui stimul nociv pe tegumente. mecanism umoral cu participarea

- amine vasoactive (serotonina din plachete i catecolaminele din atmosfera

periplachetar)

- derivai ai acidului arahidonic (TxA2 sintetizat de trombocite)

mecanism cu participarea unor factori vasoactivi derivai din endoteliu eliberai n urmaleziunii CE; ex. endotelina

II. TIMPUL PLACHETAR

Normal: trombocitele nu ader la endoteliul intact deoarece: - CE formeaz o suprafa

neudabil;

- trombocitele nu sunt activate.


8/22

Intervenia trombocitelor presupune:

1. distrugerea CEexpunerea structurilor subendoteliale (fibre colagen, elastin)2. activarea trombocitelor= modificri funcionale, biochimice i structurale "inductori":

-slabi: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina

-puternici: trombina, tripsina

-foarte puternici: colagen, virusuri, complexe Ag-Ac.

II. TIMPUL PLACHETAR - etape

1. Aderarea plachetelor= fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale

strat monocelular.Mecanism:

- fenomen electrostatic: plachetele ncrcate sunt atrase de sarcinile ale moleculelor decolagen;

- fenomen chimico-enzimatic: prin GP de pe membrana trombocitar care se leag de factorul

von Willebrand fixat pe endoteliu.

Consecine:

mrirea volumului plachetar (swelling ) modificri conformaionale: pierderea formei de disc + pseudopode modificri enzimatice => formare de PG i TxA2, care excit aparatul contractil al plachetei

=>

REACTIA ELIBERARE I = expulzarea coninutului corpilor deni: ADP, Ca2+, serotonin, PG,

TxA2

2. Agregarea trombocitelor

= fenomenul de asociere intertrombocitar sub aciunea unor factori proagregani expulzai

(ADP, PG, Tx)

Mecanism

- activarea trombocitelorexpunerea GP care funcioneaz ca receptori pentru proteineadezive (ex. fibrinogen, factor von Willebrand) agregarea plachetelor activate.- de plachetele aderate initial se fixeaz noi straturi de plachete agregat trombocitar- Iniial: agregare reversibil (inductori moderai)


9/22

- Ulterior:agregare ireversibil ( inductori puternici)Celulele lezate elibereaz tromboplastin

coagulare prin mecanism

extrinsic

mici cantiti de trombin

permeabilitatea membranei trombocitare

ptrunderea Ca2+ plasmatic + activarea ATP-azei trombocitare

REACTIA DE ELIBERARE II

= expulzarea coninutului granulelor, lizozomilor

eliberarea trombosteninei.

Metamorfoza vascoasa


10/22

3. Metamorfoza vscoas

= fenomen de transformare trombocitar, cu distrugerea ireversibil a membranelor celulare

(produs de enzimele lizozomale) i eliberarea tuturor constituenilor trombocitarimas de plachete fuzionate cu aspect relativ omogen = trombus (dop)alb trombocitar temporar

Un numr mic de trombocite agregate rmn nedistruse i vor interveni n retracia cheagului

II. HEMOSTAZA SECUNDAR (COAGULAREA)

- realizeaz hemostaza permanent

= modificare a strii fizice a sngelui care trece din stare lichid n stare de gel

- implic o succesiune de reacii enzimatice n cascad, cu participarea factorilor plasmatici ai

coagulrii sngelui.

n procesul coagulrii sunt implicai factori cu origine :

plasmatic (factorii plasmatici ai coagulrii) tisular (tromboplastina tisular) plachetar (factorii plachetari) FACTORII PLASMATICI AI COAGULRII

NUMR DENUMIRE

I Fibrinogen

II Protrombin

III Tromboplastin tisular

IV Ca2+

V Proaccelerin

VI anulat

VII ProconvertinVIII Factor antihemofilic A

IX Factor antihemofilic B

X Factor Stuart-Prower

XI Factor antihemofilic C

XII Factor Hageman

XII Factor stabilizator al fibrinei


11/22

FACTORII PLASMATICI AI COAGULARII (- GRUPE):

Factori ai fazei de contact (XI, XII)

= factori activai prin contactul cu structurile subendoteliale

expuse n urma leziunii peretelui

Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII)

= factorii activai de mici cantiti de trombin.

!!Aciunea prelungit a trombinei inactivarea lorFactori dependeni de vitamina K (II, VII, IX, X)

= factori sintetizai la nivel hepatic n prezena vit. K.

Caracteristica principal: pot lega Ca2+, capacitate dat de prezena acidului -carboxi-glutamic.

n lipsa vitaminei K (malabsorbie intestinal, tratament cu antivitamine K) sunt sintetizain form inactiv

( resturile de acid glutamic necarboxilate n poziia ).Factorul III = tromboplastina tisular

Factorul IV = Ca2+

______Calea intrinseca (cateva minute)

Declansata de contactul plasmei cu supafee neregulate, ncrcate negativ (colagen)

Factorul XIIa poate activa factorul XI Factorul XIa activeaya factorul IX Factorul IXa (enzima), in prezenta factorului VIIIa (cofactor enzimatic)(de catre trombina),

determina activarea factorului X factor Xa. ( a = activ )


12/22

______Cale extrinseca (cateva secunde)

Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice = factorul tisular (FT, factorul III). FT celule endoteliale, esut cerebral, celule musculare netede, plaman In prezenta FT, factorul VII se activeaza VIIa Factorul VII + FT + Ca2+ activarea factorului X

(Trombino-formarea +

Fibrino-formarea)


13/22

Calea comunaTrombino-formarea

Factorul Xa participa la formarea unui complex = protrombinaza = factor Xa,

factor Va (activat de catre trombina),

PL plachetare

Ca2+

Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina) trombina.Trombina (factorul IIa) = enzima care determina transformarea fibrinogenului (factorul I) in

fibrina

Fibrino-formarea

Sub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2 peptide = fibrinopeptide A si B.Monomerii ramasi polimerizeaza.

Cheag de fibrina instabila (solubila)

XIIIa XIII Cheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU =

retea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurate

Sinereza i retracia cheagului

Sinereza = proces spontan de concentrare, prin care lichidul de imbibiie este expulzat dinochiurile reelei de fibrin

volumului cheagului cu 15-20%.cheag lax (n ochiurile retelei exist ser i elemente figurate).


14/22

Mecanism

creterea densitii filamentelor de fibrin (nu prin scurtarea lor).

Retracia cheagului = procesul de scurtare a lungimii filamentelor de fibrin sub aciuneatrombosteninei din trombocite.

Mecanism

- prin contracia trombosteninei coninute de trombocitele intacte localizate n ochiurilereteleireducerea lungimii filamentelor de fibrin fixate de acestea cu expulzareacomponentelor sanguine

din interiorul cheagului.

- = proces cu consum de ATP (din citoplasma plachetelor) - exist energie doar pentru osingur retracie, final i ireversibil.

cheag de fibrin ferm, definitiv.

Hemostaza secundar (Coagularea)

Intrinsec Extrinsec

Comun

CALEA INTRINSEC

+


15/22

CALEA EXTRINSEC


16/22

CONTROLUL COAGULARII

1. Declansarea unor mecanisme care limiteaza reactia de transformare a protrombinei in

trombina:

activarea limitata si localizata a factorilor XII si VII care initiaza coagularea pe caleintrinseca si respectiv extrinseca;

activarea limitata a factorilor V si VIII (excesul de trombina duce la degradarea acestora); fluxul sanguin intervine prin antrenarea si dilutia factorilor activati la locul leziunii; sistemul de clearance hepatic care limiteaza coagularea prin indepartarea precursorilor

activat


17/22

2. Interventia unor inhibitori fiziologici ai coagulariiACTORI FACTORII COAGULRII INHIBAI

ntitrombinele Trombinaofactorul II al heparinei Trombina

roteina C Va, VIIIa

roteina S Va, VIIIa (indirect prin amplificarea aciunii proteinei C)

1-inhibitorul XIa, XIIa

2-antiplasmina Trombina, XIa

rombomodulina Trombina (direct),Va, VIIIa

(indirect, prin activarea proteinei C)

FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI

FIBRINOLIZA

= procesul de proteoliz dirijat a cheagului de fibrin

Sistemul fibrinolitic - componente:

plasminogenul - precursorul inactiv, existent n plasm plasmina - enzim proteolitic a reelei de fibrin;se formeaz n urma modificrilor structurale ale moleculeide plasminogen

activatorii fiziologici ai plasminogenului iniiaz transformarea plasminogenului n plasmin inhibitorii naturali ai fibrinolizeimoduleaz funcia sistemului fibrinolitic: substane exogene i endogene


18/22

Sistemul fibrinolitic - componente

1. Plasminogenul

= globulin sintetizat de ficat i prezent n plasm

- are afinitate pentru reeaua de fibrin2. Plasmina

= protein bicatenar cu lanuri peptidice inegale legate prin puni disulfidice.

= endopeptidaz cu rol n degradarea fibrinei i a unor factori procoagulani (V, VIII).

Rol: limiteaz extinderea trombusului de fibrin i previne coagularea intravascular.

3. Activatorii plasminogenului:

Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)= GP prezent n ficat, uter, prostat, tiroid, SR, plmn, +

la nivelul peretelui vascular (endoteliu).

- activeaz plasminogenul legat

Activatorii plasmatici ai plasminogenului= factorul XIa i de kalicrein.


19/22

Urokinaza (descoperit iniial n urin) (u-PA) - exist n celulele endoteliale, macrofage, epit. ci urinare, muc. gastric, celule tumorale.

= serinproteaz care activeaz plasminogenul circulant

Streptokinaza stimuleaz capacitatea fibrinolitic a plasmei; determin desfacerealegturii peptidice, inducnd formarea plasminei.

4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei:

Inhibitorii activatorului plasminogenului(PAI):- PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhiba t-PA

- PAI-2 (de tip placentar); inhiba u-PA- PAI-3 i poteneaz activitatea n prezena heparinei. 2-antiplasmina

= glicoprotein - rol major

- roluri: - efect inhibitor asupra plasminei

- rol n adsorbia plasminogenului pe reeaua de fibrin

a2-macroglobulina, sintetizat n ficat, acioneaz lent,dup intervenia a2-antiplasminei

ETAPELE FIBRINOLIZEI

1. Activarea plasminogenului

Mecanism:

t-PA (eliberat din endoteliul vascular) se fixeaz pe cheagul de fibrin prin intermediulsitusurilor de legare pentru lizin.

n paralel are loc fixarea plasminogenului pe suprafaa reelei de fibrin, chiar n timpulformrii acesteia.

pe suprafaa reelei de fibrin att activatorul ct i plasminogenul sufer modificri carefaciliteaz interaciunea lor i formarea plasminei active care rmne fixat pe cheag

exercitndu-i astfel efectul local.


20/22

2. Degradarea fibrinei

- are loc progresiv :

I. ndeprtarea peptidelor mici de la captul carboxi-terminal a lanurilor a => fragmente

mari coagulabile, sub influena trombinei.

II. ndeprtarea altor fragmente peptidice din lanurile b => fragmentul X, coagulabil.

III. din fragmentul Xfragmentele Y i D.IV. din fragmentul Yfragment D i un fragment E.

Plasmina

FIBRINA lant a Fragmente mari coagulabile

lant b Fragment X Fragment Y Fragmente D + EFragment D

3. Inactivarea plasminei

- Pe msura degradrii fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmenteleproteice i este inactivat

de:

- 2-antiplasmina - inactivare rapida

- 2-macroglobulina - inactivare lent, dupa interventia antiplasminei


21/22

VARIATII FIZIOLOGICE

- La nivelul microcirculaiei: fibrinoliz pentru meninerea permanent n stare liber a cilorpatului vascular.

-n timpul efortului fizic: fibrinoliz - La nou-nscut, n sarcin i n menopauz: fibrinoliz Fibrinoliza exagerat => tulburri hemoragice diseminate

severe

PERTURBRI ALE SISTEMULUI FIBRINOLITIC

Fibrinoliza exagerat => hemoragii

- n insuficien hepatic,- postoperator,- n accidente transfuzionale

Coagularea intravascular diseminat (CID)

Cauza: alterri endoteliu + staz capilar + factori trombogeni.

- Etapa I:agregate trombotice mici, diseminate, datorit activrii difuze a trombinei.- Etapa II: consumul anormal de factori procoagulani stare de hipocoagulabilitate + fibrinolizMedicatie

ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Aspirina

Mod de actiune: inhiba COX productie TxA2 agregarii plachetare nu seformeaza trobusul alb plachetar

Dipiridamol

Mod de actiune: inhibarea fosfodiesterazeiAMPcfosfolipazei C plachetareinhibarea formarii trombusului alb plachetar

Clopidogrel

Mod de actiune: reducerea agregarii plachetare prin modificari ale membranei celulare(nr. GP) via ADP

Indicatii: prevenirea trombozeiANTICOAGULANTE - Heparina

Mod de actiune


22/22

Modifica conformatia antitrombinei amplificarea actiunii antitrombinei Inactiveaza alte enzime cu rol in procesul de coagulare:

trombina (factorul II) factorul Xa

Neutralizeaza IXa, XIa si XIIa (actiune mai redusa).ANTICOAGULANTE Antivitamine K

Mod de actiune:

Inhiba ciclul de regenerare al vitaminei K sintezei factorilor dependenti de vitaminaKII, VII, IX, X

Exemple:

Acnocoumarol= Sintrom

Fluindione = Previscan

Warfarine = Coumadine

Indicatii:

prevenirea hemoragiilor prevenirea si tratamentul trombozelor

FIBRINOLITICE

Streptokinaza, Urokinaza

= induc dizolvarea trombusului dupa constituirea lui

Indicatii: tratamentul emboliilor si trombozelor

ANTIFIBRINOLITICE

Acidul aminocaproic= actioneaza asupra activatorilor plasminogenului previne formarea plasminei

Aprotinin (Trasylol)- Inhiba plasmina reducerea fibrinolizei

Indicatii: fibrinoliza exagerata

fiziologia trombocitelor 8

Documents