HEMATOPOIEZA

(formarea elementelor figurate ale sangelui)

In evolutia ontogenetica exista mai multe etape:

1. Etapa mezodermica sau mezoblastica se instaleaza dupa 2 saptamani ale embrionului.Din saptamana a 3-a in sacul vitelin se formeaza insule de celule

mezodermice intre ectoderm si endoderm (extraembrionar) denumite insulele Wolf Pander sau insule vasculare.

Din aceste celule mezodermice se formeaza atat celule endoteliale ce vor forma peretii vaselor de sange cat si celule mobile ale sangelui – hemoblasti.

Aceste celule sunt nucleate si unele dintre ele se incarca cu hemoglobina (Hb) fiind precursori ai eritrocitelor.

Insulele vasculare se dezvolta si intraembrionar si unindu-se cu cele extraembrionare formeaza reteaua vasculara a embrionului.

Etapa dureaza 2-8 saptamani.

2. Etapa hepato – splenica , incepe din luna a II-a cand embrionul are 5-7 mm.In saptamana a 6-a incepe activitatea ficatului (cele 2 etape coincide in

timp).- la 2 luni ficatul si splina produc majoritatea eritroblastilor;- din luna a III-a apar granulocitele si trombocitele;- la sfarsitul lunii a III-a apar eritrocitele;- din luna a VI-a se instaleaza limfopoieza.

3. Etapa medulara incepe in lunile IV, V, in apogeul etapei 2, maduva osoasa incepe sa preia activitatea.

- in luna VI-a productia celor 2 etape este egala;- in luna a VIII-a predomina etapa medulara;- la nastere are loc excusiv etapa medulara;- la 6 luni dupa nastere toate elementele figurate ale sangelui sunt

asemanatoare cu ale adultului.

Tesutul mezenchimal din diferite organe pastreaza toata viata potentialul hemato-formator care poate deveni manifest in difrite stari patologice.

Postnatal elementele figurate se formeaza in maduva osoasa si tesutul limfatic.

Maduva osoasa are o greutate de 2,5 – 3 kg la un adult de 70 de kg.

1

La un nou nascut, pana la varsta de 5 ani toate cavitatile osoase sunt umplute cu maduva rosie activa.

Dupa 5 ani, in diafizele oaselor lungi maduva incepe sa se incarce cu tesut adipos – maduva galbena, maduva rosie ramanand in epifizele proximale ale tibiei si humerusului si in oasele scurte si late (de membrana): stern, coaste, corp vertebral, omoplati, bazin, craniu.

Cantitatea de maduva necesara formarii elementelor figurate-cca 1600gr. (aproximativ 50%) – greutate egala sau chiar mai mare ca a ficatului.

Cantitatea de maduva se reduce cu varsta, la 70 de ani ramane doar in stern, vertebre, coaste.

Maduva osoasa este formata din:

- parenchim hematoformator (500ml);- fibre de colagen;- substanta fundamentala.

Parenchimul contine celule immature – celule stem pluripotente.Acestea prin diviziune formeaza rezerva de celule pluripotente.Prin

diferentiere are loc orientarea spre o anumita serie de elemente figurate rezultand celule stem unipotente orientate spre:

- linia limfocitara- linia nonlimfocitara sau mieloida.

In seria limfocitara celula cap de serie este limfoblastul In seria mieloida:- CFU-E (colonie formatoare de unitati eritrocitre), cap de serie

eritroblastul;- CFU-GM :

i. mieloblast – granulocitii. monoblast – monocit

- CFU-M megakarioblast – trombocit

Aceste celule se inmultesc si se matureaza fara limite de separare dar au tendinta la grupare.

2

CFU-E ------- eritroblast ---- eritrocit / / mieloblast ---- granulocit/ /

celula stempluripotenta ---

-------------

celula stem unipo-tenta

----CFU-GM /

\ \

| \ \ monoblast ---- monocit| \ \| \ CFU-M ------- megakarioblast ---- trombocit

CSPP celula stem

rezerva limfoida|

limfoblast|

limfocit

Cresterea si dezvoltarea celulelor provenite din celule stem e controlata de factori sau inductori de crestere, iar diferentierea de inductori de diferentiere.

Inductorii sunt hormoni de natura glicoproteica. Unul dintre primii izolati este eritropoetina pentru eritrocite, deasemenea pentru granulocite, pentru macrofage.Interleukina 3 este si ea un inductor.

Lansarea in circulatie se numeste diabaza .In cazuri anormale (anemie aplastica, neoplasm, leucemii, anemie

hemolitica), splina, ficatul, ganglionii limfatici recapata proprietati hematoformatoare.

ERITROPOIEZA

Eritropoieza = formarea eritrocitelor.

Din celule CFU-E, sub influenta eritropoetinei, prin diferentiere se formeaza prima celula din seria eritrocitara – proeritroblastul.

Acesta trece prin mai multe etape de multiplicare si diferentiere (3 mitoze):- eritroblast (normoblast) bazofil;- eritroblast policromatofil;- eritroblast ortocromatic;- reticulocit;- eritrocit.

Maturarea consta in:1. Micsorarea nucleului care in cele din urma este expulzat;2. incarcarea citoplasmei cu hemoglobina (Hb);3. pierderea organitelor celulare.

3

Proeritroblastul (se aseamana cu limfoblastul si mieloblastul). are diametrul de 12-19 μm; raportul nucleu/citoplasma (N/C)=4/1. In nucleu sunt 1-2 nucleoli; Citoplasma este bazofila din cauza ARN.

In aceasta faza este preluata cea mai mare parte de Fe. Reprezinta 0,5-1,5% din mielograma normala.

Aceasta celula prezinta mitoze.

Eritroblastul (normblastul) bazofil reprezinta 10-25% din elementele seriei rosii din mielograma.

Are diametrul de 12-17 μm; raportul nucleu/citoplasma (N/C)=4/1; nucleoli dispar ; citoplasma continua sa fie bazofila Se sintetizeaza globina si ponfirina necesare sintezei de Hb; Au loc procese intense de mitoza.

Eritroblastul policromatofil reprezinta 40-60% din celulele seriei rosii din mielograma.

Are diametrul de 11-15 μm; N/C = 1/1 ; Citoplasma capata o coloratie roz spre periferie si in jurul nucleului

din cauza aparitiei Hb. Aceasta celula nu se divide!!!!

Eritroblastul (monoblastul) ortocromatic sau oxifil reprezinta 30-35% din elementele seriei rosii.

Are diametrul de 8-10 μm; Nucleul ocupa ¼ din suprafata cu cromatina condensata (nucleu

picnotic); Citoplasma este acidofila (rosie) din cauza acumularii de Hb,

poliribozomii se dezagrega.

Reticulocitul este ultimul stadiu de maturare. are diametrul de 7-10 μm; citoplasma are aspect reticular din cauza ARN ramas, este

policromatofila.Maturarea reticulocitului incepe in maduva, duraza 2-3 zile.Din momentul expulzarii nucleului, nu se mai formeaza ARN, dar cel

prezent continua sinteza proteinelor si a hemului.

4

ARN-ul este catabolizat, ribozomii sunt dezintegrati, dispar mitocondriile.Normal cantitatea de reticulocite din maduva este egala cu cea din

circulatie (1/120 din eritrocite sunt inlocuite zilnic).Daca sub influenta eritropoietinei creste eliberarea reticulocitelor –

reticulocite de stres.Trecerea reticulocitelor in sange – diabaza – are loc prin diapedeza prin

spatiile intercelulare endoteliale.In circulatie reticulocitele reprezinta 1% din eritrocite, maturarea mai

continua o zi, ajungandu-se la eritrocitul adult – celula anucleata in forma de disc biconcav.

Diametrul eritrocitului adult este de 7,2 μm; Citoplasma este lipsita de organite celulare , incarcata cu Hb 34%; Contine enzime ce ii permit o viata de 120 de zile (enzime noi nu se

mai pot sintetiza).Eritropoieza dureaza 5-7 zile.Procesul ertropoiezei necesita factori cu rol catalitic:

1. Acid folic ( din vegetale proaspete sau lapte nefiert). Se asoarbe in duoden si jejun, se depune in ficat si rinichi.Are rol in sinteza ADN. In lipsa apar megaloblasti (asincronism). Intre diviziune care e deficitara si sinteza Hb care e normala)

2. Vitamina B12 din alimente animale ( viscere, mezeluri, peste ) nu vegetale.

Absorbtia necesita factor intrinsec (scade in hipoclorhidrii). In lipsa scade sinteza ADN (blocarea acidului folic ca metilfolati).

Vitamina B6 Intervine in prima etapa a sintezei hemului.

Vitamina C reduce Fe (Fe3+ → Fe2+ ) potentand absorbtia, favorizeaza eliberarea Fe din proteinele plasmatice si incorporarea lui in feritina tisulara.

Reglarea eritropoiezei consta in realizarea unui echilibru intre formarea si distrugerea eritrocitelor astfel incat aportul de O2 la tesuturi si sa fie conform activitatii lor. Ori de cate ori aportul e scazut ( anemie, altitudini, afectiuni pulmonare, insuficienta cardiaca) eritropoieza se intensifica. Factorul ce stimuleaza eritropoieza este eritropoietina o glicoproteina sintetizata in proportie de 80-90% in rinichi si ficat 10-15% ( la embrion numai in ficat).

Eritropoietina actioneaza asupra CFU-E stimuland proliferarea si diferentierea in proeritroblast.Stimuleaza si formarea de ARN, creste sinteza de Hb, creste mitozele scurtand maturarea la 2-4 zile.

5

Folosirea anticorpilor antieritropoietina duce la anemie, excesul de eritropoietina duce la poliglobulie secundara ( fumatul e o cauza frecventa). Poliglobulia relativa in scaderi ale volumului plasmatic.

Rol in eritropoieza il are si hipofiza prin:

- ACTH → glucocorticoizi;- TSH → hormoni tiroidini;- LH → hormoni androgeni.

Toti acesti hormoni stimuleaza eritropoieza. Reactia la hipoxie dispare daca se sectioneaza maduva spinarii sau este blocat SNC prin luminal sau clorpramazina. Se presupune ca ar exista un centru de reglare in hipotalamus, stimulat de hipoxia tisulara.

Eritrocitul in circulatie (4.500.000 – 5.000.000/mmc)

Este o celula anucleata cu forma de disc biconcav, cu diametrul de 7,2 μm (6,8-7,5), avand grosimea in centrul de 1,5 μm si la periferie de 2,5 μm. Are o mare plasticitate putand traversa capilare cu diametrul mai mic ca al hematiei. Suprafata este de 125-145 μm2 ; Suprafata totala de 2500m2 ; Volumul - 87± 5 μm3 . Modificarile dimesiunii – anizocitoza apare in anemii severe ca:

- microcitoza (sub 6,2 μm )- macrocitoza ( peste 8,2 μm ).

Microcitoza se intalneste in scaderea sintezei de Hb (deficienta de Fe, malabsorbtie).Macrocitoza - prin intarzaierea maturarii nucleului fata de citoplasma ( lipsa vit.B12, acid folic) – eritrocitele devin mari cu Hb abundenta.

Modificarile de forma – poikilocitoza - rezultat al modificarii structurii membranei sau a Hb.

Culoarea reflecta cantitatea de Hb. Normal centrul eritrocitului e mai deschis la culoare ocupand 1/3 din suprafata.

Defecte – anizocromie - :- hipocromie;- policromatofilie; in cazul elementelor imature – albastru – oranj.

Structura si compozitia chimica

Membrana – in centru are un strat bimolecula lipidic;Proteinele:

- formeaza canale ionice;

6

- sunt transportori ( ATP-aza, Na K dependenta);- sunt enzime;- pe suprafata externa sunt fixate antigene de grup sanguin;- pe suprafata interna sunt fixate filamente (diametrul 100 Ao)

orientate spre citoplasma, care formeaza o retea ( stroma globulara) in ochiurile careia sunt particule de Hb (diametrul 65 Ao ).

Compozitia chimica :- apa - 60%;- Hb – 34%;- Proteine 10%;- Lipide – 0,7%;- Glucide – 0,5%;- Saruri minerale – 307 mEg %.

Enzimele sunt reprezentate de:- Methemoglobinreductaza;- anhidraza carbonica;- ATP-aza Na+ - K+ dependenta;- enzime ce pastreaza integritatea membranei;- enzime ce mentin gruparile SH ale globinei in forma redusa.

7