Distrofia musculara Duchenne(DMD) - una dintre cele mai devastatoare boli ale copilariei si adolescentei- se transmite recesiv legat de cromozomul X, iar prevalenta ei- 1 la 3300 nou nascuti de sex masculin-o plaseaza pe primul loc in ierarhia miopatiilor ereditare.

Boala evolueaza progresiv si conduce implacabil la moarte timpurie (expectanta medie de viata - 17 ani). Debutul este vag: in jurul varstei de 4 ani, ca urmare a slabiciunii muschilor soldului, copilul prezinta dificultati de alergare, mersul devine leganat, cu baza de sustinere largita, cazaturile sunt frecvente, iar ridicarea de la sol reclama efectuarea unui ansamblu de manevre sugestiv denumite catararea pe el insusi (semnul Gowers).

Ca o consecinta a degenerarii fibrelor musculare, in moleti se acumuleaza colagen (fibroza) si grasime, ceea ce se soldeaza cu cresterea considerabila a diametrului gambelor (pseudohipertrofie). Evoluand, boala afecteaza muschii proximali ai membrelor superioare , axtinzandu-se apoi la musculatura distala. De la varsta de 11 ani, bolnavii nu se mai pot deplasa decat in carucior.

Deteriorarea musculaturii determina deformari ale coloanei vertebrale (lordoza lombara, scolioza), precum si contracturi articulare (coate, genunchi, solduri).Stadiile finale se caracterizeaza prin imposibilitatea efectuarii oricarei activitati fizice. Aproximativ o treime dintre copii cu DMD A au grad moderat de intarziere mentala (media coeficientului de inteligenta al tuturor cazurilor este de 83).In DMD nu este afectata numai musculatura striata, fibrele miocardice si musculatura neteda prezinta de asemenea alterari structurale si functionale. Patologia cardiaca ionclude modificari ale traseelor electrice, aritmii, insuficienta cardiaca. De altfel insuficienta cardiaca si ceaA a musculaturii respiratorii reprezinta, de regula, cauzele mortii.

O trasatura biochimica invariabil prezenta in DMD o constituie nivelul crescut al creatinin fosfokinazei serice(CPK) - de 10 pana la 10.000 de ori mai mare decat nivelul normal.

CPK este o enzima musculara raspunzatoare de eliberarea , in timpul contractiei, a energiei stocate in creatin fosfat.Prezenta in cantitate mare , in sange, de CPK exprima degenerarea musculara, dar nu se coreleaza, obligatoriu, cu severitatea si amploarea leziunilor.

In majoritatea lor, heterozigotele pentru gena DMD, desi nu prezinta slabiciune musculara, au niveluri serice ale CPK usor crescute. Unele purtatoare ale genei patologice reclama totusi dureri si crampe musculare legate de eforturile fizice, precum si senzatii de disconfort in regiunea precordiala. Prezenta hipertrofiei gambelor este relativ frecventa.

Rarele cazuri de DMD raportate la femei s-au dovedit a fi rezultatul unor translocatii intre cromozomul X si un autozom. Invariabil, la aceste bolnave unul din punctele de rupere implicate in translocatie se situeaza in banda Xp21.2. Femeile cu complement cromozomial 45, X (sindromul Turner) purtatoare ale genei DMD dezvolta toate semnele bolii.

Global, prevalenta DMD la femei este insa redusa.Distrofia musculara Becker (DMB), o alta forma de degenerare musculara legata de

cromozomul X, este un corespondent mai bland al DMD. Aceasta forma de distrofie musculara afecteaza 1 din 30.000 de copii de sex masculin. Tabloul clinic este asemanator cu cel al DMD, dar procesele patologice (miopatia) devin aparente mai tarziu, in medie la 11 ani, iar agresivitatea acestora este cu mult mai atenuata, boala fiind compatibila cu supravietuirea pana la maturitate.

Gena DMD a fost descoperita ca urmare a aplicarii strategiei de clonare pozitionala.Trei categorii de informatii au fost utilizate pentru localizarea genei. Prima categorie a constat in informatiile obtinute prin analiza punctului de rupere in cazul translocatiilor X; autozom.Intrucat capetele rupte ale autozomilor participanti la formarea translocatiilor t(X;1), ( p21.2;p34), t( X;5) (p21.2;p35.3), t( X;9) (p21.2;q21.3)A au fuzionat intotdeauna cu ruptura de la nivelul Xp21.2, concluzia care s-aimpus a fost ca raspunzatoare de instalarea bolii esteA disruptia unei gene din aceasta regiune.Un argument aditional l-a constituit faptul ca la fiecare din aceste bolnave cromozomul X activ transcriptional a fost cel translocat.

Este cunoscut ca in stadiile timpurii ale dezvoltarii embrionilorA de sex feminin are loc o inactivare-normal aleatorie - a transcriptiei unuia dintre cei doi cromozomi X (lyonizare).

Cele mai multe dintre genele cromozomului X inactivat nu sunt transcrise in tipurile celulare rezultate in urma proceselor diferentierii, in timp ce genele celulalt cromozom X isi exprima integral mesajul lor genetic. La bolnavele cu DMD lyonizarea nu este aleatorie.Acestea au un cromozom X translocat si activ transcriptional, si, ca atare, sunt lipsite de produsul functional al genei DMD, deoarece punctul de rupere de la nivelul benzii Xp21.2 antreneaza disruptia genei, in cinditiile in care gena DMD de pe cromozomul X inactivat este silentiata. Informatiile din a doua categorie au certifcat existenta unor deletii la nivelul benzii Xp21.2 la unii dintre baietii cu DMD. Aceste cazuri au fost insotite si de alte modificari fenotipice. Observatia cea mai convingatoare a fost aceea ca indiferent de cantitatea materialului deletat, DMD s-a asociat intodeauna cu pierderea regiunii Xp21.2.

A treia categorie este reprezentata de rezultatele investigatiilor efectuate pe probe ADN izolate de pe cromozomul X in vederea identificarii a locilora polimorfici. Analiza inlanturirii markerilor cu boala in familiile celulare in care au existat mai multe cazuri de DMD a relevat cosegregarea afectiunii cu locii ADN anonimA dintr-o regiune aflata la distanta de cateva sute de mii de perechi de baze de prezumtiva gena patologica.

Datele privind translocatiile, deletiile si inlantuirea nu au lasat nici un dubiu asupra faptului ca ,,locusula DMD este situat in interiorul sau in stransa proximitate a regiunii Xp21.2.Problema mai dificil de rezolvat a fost cea a dezvoltarii strategiilor care sa permita identificarea clonelor purtatoare ale genei DMD. In anul 1980, anul initierii cercetarilorA privind gena DMD, hartile fizice nu contineau asa-numitele STS (sequence tagged site), adica piesele unice de ADN pentru care exista teste specifice destinate stabilirii prezentei sau absentei secventelor de interes.

In aceasta situatie s-a recurs la izolarea probelor intragenice folosite pentru identificarea secventelor conservate in bibliotecile de ADNA complementar (ADNc) care contineau exoni apartinand genei DMD. Gena, in integralitatea ei a fost izolata in 1987 prin asamblarea unei serii de clone suprapuse de ADNc.

Gena DMD s-a dovedit a fi cea mai mare secventa transcriptionala din genomul uman (24 megabaze de ADN genomic din care sunt transcrise in ARNm 14Kb). Gena contine 79 exoni si se exprima nu numai in muschi, ci si in creier, ceea ce ar putea constitui explicatia faptului ca unii bolnavi au dificultati in invatare si coeficienti de inteligenta subliminari.Dimensiunile neobisnuit de mari ale genei reprezinta cauza ratei foarte inalte a mutatiilor si justifica numarul mare al formelor cu translocatii X; autozom.Splicing- eliminarea intronilor si unirea exonilor, maturizarea ARN

Spinal muscular atrophy is linked to a genetic mutation in the SMN1 gene.[1]

Cromosomul uman 5 contine 2 gene identice, apropiate, la locatia 5q13, o copie pe telomer SMN1 si o copie centromerica SMN2, la indivizii sanatosi gena SMN1 codifica supravetuirea neuronilor motori, gena SMN2 cu doar o variatie la o singura nucletida 840 C-T sufera despicare alternativa la intersectia intronului 6 la exonul 8, cu numai 10-20 % de ,SMN2 transcris ca proteina functionala in supravetuirea neuronilor motori si 80-90 % din transcrisul rezultat re-tă proteine truncate care rapid este degradate in celula.

La indivizii afectati SMA gena SM1 este modificata in asa fel ca nu e posibil sa codifice corect SMN proteina din cauza suprimarii unei deletii la nivelul exon 7 sau alte mutatii. Toti pacientii oricum pastreaza o copie a SMN2 care codifica o cantitate mica de proteine SMN, pentru o perioada indelungata ,totusi se reduce disponibilitatea a prooteinelor SMN resultate din moartea progresiva a celulelor neuronale in cornul anterior al cordului spinal si a creierului, prin urmare muschii sunt supusi unei atrofii progresive.. Mu shchii membrelor inferioare sunt afectati primii,apoi extremitatile superioare,spatele si gitul si in cazure severe muschii pulmonari si cei de mastecatie. Muschii proximali sunt întotdeauna afectati mai devreme și într-un grad mai mare decât cei distali.

Atrofiile musculare spinale (AMS) numesc un grup de 3 boli neuromusculare caracterizate prin degenerescenta neuronilor motori (cei care comanda muschii voluntari). AMS reprezinta unele dintre cele mai frecvente boli ereditare (transmise de la o generatie la alta). Este important diagnosticul acestora deoarece in timp duc la slabiciune musculara si chiar moarte.

Simptomele atrofiilor musculare spinale

AMS tip I (atrofia musculara spinala infantila sau boala Werdnig-Hoffmann):

-are debutul cel mai recent (uneori poate fi detectata intrauterin, prin miscari fetale diminuate) si cea mai rapida evolutie spre deces (chiar in primul an de viata);-slabiciune, hipotonie (diminuarea tonusului muscular), abolirea reflexelor osteotendinoase (musculare);-contracturi articulare;-la nastere pot fi observate: cianoza (coloratie albastruie a tegumentelor si mucoaselor), artrogripoza (articulatii curbate congenitale multiple) saudeformari ale scheletului si articulatiilor;-incepe cu atrofia (degenerarea) si paralizia (imposibilitatea miscarii) musculaturii spatelui, ajungand pana la cea a membrelor;-fasciculatii (contractii involuntare musculare).

AMS tip II (atrofia musculara spinala cronica a copilariei sau boala Dubowitz):

-este cea mai comuna forma, care debuteaza intre 6 si 12 luni si evolueaza lent;-debuteaza cu slabiciunea musculaturii membrelor inferioare si a trunchiului,

ajungand la dificultati ale mersului;-afectarea muschilor respiratori ingreuneaza respiratia;-tremor postural al degetelor (apare cand sunt tinute intr-o pozitie antigravitationala);-pot aparea: pseudohipertrofia (hipertrofie falsa) gastrocnemianului(principalul muschi al gambei) si deformari musculo-scheletale;-cauza decesului e reprezentata de infectii respiratorii de obicei.

AMS tip III (atrofia musculara spinala juvenila sau boala Wohlfart-Kugelberg-Welander):

-apare dupa varsta de 18 luni si are o evolutie mai blanda;-daca boala debuteaza inainte ca persoana sa invete sa mearga, aceasta pierde capacitatea de a merge pe jos pana la adolescenta.

Cauzele atrofiilor musculare spinale

In majoritatea cazurilor s-a demonstrat ca aceste boli apar datorita unei gene(unitatea ce caracterizeaza materialul genetic) anormale cu care se naste bolnavul. Aceasta gena -SMN1- este responsabila de producerea proteinei Survival MotorNeuron 1 (proteina de supravietuire a neuronilor), deficitara in AMS.

Evolutia atrofiilor musculare spinale

Doar bolnavii de AMS tip III reusesc sa supravietuiasca dupa anii copilariei, dar si la ei pot aparea slabiciunea progresiva sau debilitatea (insuficienta dezvoltarii intelectuale).

Complicatiile AMS: -aspiratia (patrunderea unor lichide in caile aeriene);-contractii ale muschilor si tendoanelor;-infectii respiratorii;-scolioza (devierea coloanei vertebrale in plan frontal).

Diagnosticul atrofiilor musculare spinale

Prin:

- prezenta simptomelor;- proba sanguina, prin care se evidentiaza nivelul de CPK (creatin fosfokinaza, enzima specifica muschilor) si se face testul genetic;- electromiografia (test pentru inregistrarea activitatii electrice a muschilor);- IRM (Imagistica prin Rezonanta Magnetica) al coloanei vertebrale;- biopsie musculara (prelevarea unui fragment muscular pentru a fi examinat).

Tratamentul atrofiilor musculare spinale

NU exista tratament pentru aceste boli, dar se incearca stapanirea simptomelor si prevenirea complicatiilor cu:

-terapie fizica;-scaun cu rotile, aparat de respirat, hranirea cu ajutorul unui tub;-alimentatie sanatoasa;-chirurgie pentru deformarile coloanei vertebrale.

AMS sunt boli in care sfatul genetic este deosebit de important, nu doar pentru diagnosticarea bolnavilor, ci si pentru familie, care poate transmite boala descendentilor. Pacientii trebuie ingrijiti corespunzator, deoarece organismul devine foarte fragil cand e stapanit de o asemenea patologie.