Metoda experimental

PAGE 1

Fiziologia special profesor Gh. Petrescu09.04.2003

Curs 22fiziologia glandelor endocrinetIROIDA. PANCREASUL ENDOCRIN.:

tIROIDA

Singura gland endocrin ce poate fi apreciat clinic datorit poziiei superficiale.Endoderm (fg. primitiv):

Persistena, din cnd n cnd a canalului tireoglos dovedete acest lucru.

2 lobi;

1 punte de legtur;

lob piramidal, ataat de istm (inconstant).

( foarte bine vascularizat (D suprarenal sau cel din glomus);( din punct de vedere histologic ( strom conjunctiv (foarte bine vascularizat) pe care se fixeaz 1 strat de epiteliu secretor (cu nuclei mari) delimiteaz foliculii tiroidieni ce sintetizeaz doidul stocat n foliculi. Printre celule foliculare exist celule parafoliculare (cu forme diferite) cele care secret calcitonina.

Soluia proteic din interiorul foliculilor = coloid, alctuit din tireoglobulin cu G = 660 Kda, sursa principal de tirozin.

Se vor descrie 2 poli ai celulelor foliculare:

bazal ( schimburi cu capilarele sanguine; apical ( endo i exocitoza particulelor de coloid.

Hormonii secretai:

90% T4 (tiroxin) derivai iodurai ai tironinei; 10 T3 derivai iodurai ai tironinei.

Sinteza necesit mai multe etape:1. captarea iod (I) din snge la polul bazal al celulelor exist o pomp de iod (antiport Na/I) capteaz iod activ i-l transport n interiorul celulelor mpotriva unui gradient de concentraie de cel puin 30 ori;Blocani: perclorai, pertemetai.

Necesar minim iod n diert: 150 mg/zi.

Iodul este absorbit intestinal, se distribuie n tot volumul plasmatic i reabsoarbe preferenial la nivel tiro.2. oxidarea iodului ionic ( iod atomic (peroxidaz/peroxid). Peroxidaz ( la nivelul aparatului Golgi, n apropierea polului apical.3. iodinarea tirozinei o molecul tireoglobulin ( peste 100 tirozineMolecula de tireoglobulin ( endocitoz ( aminoacizi eliberai n citosol ( se cupleaz cu iodul atomic, n poziia 3 ( monoiodtirozin ( n poziia 5 ( DIT

Moleculele se pot cupla:

MIT + DIT ( T3

DIT + DIT ( T4 (tirozin)

n anumite condiii se mai pot produce 5,4 tironin, T3 nefuncional ca hormon dar recunoscut de receptorii pentru tirozin i poate fi o cauz a insuficienei de hormoni tiroidieni.

Urmeaz exocitoza hormonilor n coloid unde sunt stocai. Dac glanda este stimulat ( va capta coloid i va elibera T3 i T4 (enzime litice) i l va elimina n snge la polul bazal.

Transport sanguin 90% legat de proteinele plasmatice TBG, TBPA i altele. Forma activ este cea liber.

Dup ce i-au realizat activitatea, sunt metabolizai prin deiodinare la nivel hepatic i renal ( enzime deiodinaze: I eliminare un iod transf T4(T3; ( II eliminare iod din ambele poziii ( distrugere.

Deiodinaza I este necesar la nivelul tuturor esuturilor, forma activ fiind T3 (T4 - prehormon).

Iodul din deiodinare ( n circulaie ( tiroid. Alt cale de metabolizare ( glucoronoconj hepatic ( eliminai prin bil i o parte din iod este reabsorbit prin circulaia hepato-entero-hepatic.

Aciune:

Celulele int toate esuturile, sistemul de activare e dependent de transportul transmembranar al lui T3; receptorii sunt intranucleari = nucleoproteic nonhistonic, 50 Kda.

Complexul receptor-hormon este ataat de ADN i stimuleaz translaia (rapid) i activeaz transcripia (lent) ( sinteza unui numr mare (peste 100) de proteine enzimatice.

Receptorii din SNC stimulai cu T3 nu produc efect calorigen. Exist receptori pentru T3 i la nivelul mitocondriilor, a reticulului endoplasmatic (mai ales n celulele ciu funcii imune unde se va stimula sinteza de anticorpi n lipsa semnalului antigenic).Roluri fiziologice:

Intensificare a metabolismului (mai ales energetic ( produce cldur, excepie: creier, retin, hipofiz, testicul, ovar).

Administrarea experimental n doze farmacologice ( o cretere cu 100% a metabolismului.

Se realizeaz prin utilizare maximal a principiilor termogenetice i prin intensificarea termogenezei datorit sintezei de enzime ce necesit consum de energie (pompa Na+/K+, pompe membranare).

Hormonii tiroidieni ar reduce eficiena fosforilrilor oxidative stimulnd oxidrile anaerobe ce furnizeaz mai mult cldur (Q) i mai puin ATP.

SN 2 tipuri de ef.:

embrion i ft pentru diferenierea neuronal (necesari);

copil, adult, tnr pentru formarea sinapselor si mielinizare.

Stimuleaz i activitile psihice.

Reactivitatea, responsivitatea i viteza de ideaie sunt direct dependente de cantitatea de hormoni tiroidieni.

Relaiile glandei tiroide cu celelalte glande endocrine:

Prin aceast intensificare a activitii, hormonii tiroidieni au efect stimulator asupra celorlalte glande crete secreia de insulinp, glucagon, PTH, sexosteroizi.

Pe de alt parte secreia hipofizei de TSH e inhibat de dopamin i somatostatin ( inhib funciile tiroidei.

Reglarea secreiei tiroidei:

T+

T

TRF

TSH

CT

T3, T4

Mecanismul obinuit de reglare buclele lungi determinate de T3, T4 asupra hipofizei i hipotalamusului; Ph. ( TRH ( TSH.

TSH = principalul hormon stimulator al tiroidei, funcia sa se realizeaz prin intermediul unui receptor membranar, AMPc mesager II ( la nivelul glandei crete debitul sanguin, crete proliferarea celulelor foliculare, iodocaptarea, sinteza de coloid, elibereaz hormoni n circulaie.

Hipotalamusul produce TRF (tripeptid), e produs de neuroni din nucleul dorsomedial, suprachiasmatic, aria preoptic, nucleul paraventricular.

Secreia lui se produce numai n condiii joase de temperatur.

Expunerea cronic la frig crete secreia de TRF cu pn la 100% i MB cu 50%; efect mai vizibil la animale pentru c omul e capabil de mecanisme contiente de limitarea pierdirilor de cldur.

n condiii de stress, eliberarea de glucocorticoizi produce inhibiie eliberrii de TRF.

Disfunciile secreiei tiroidiene:

Hipotiroidism = insuficiena, cu etape diferite de aciune. La copil apare nanism dizarmonic, ce se datoreaz disproporiei de cretere dintre oase i esuturile moi ( aspect de bondoc. Deficit mintal extrem, HB foarte sczut. Ansamblu = cretinism. Cel mai frecvent e datorat insuficienei de iod din alimente, mai ales daca i mama e hipotiroidian.

La adult forma tipic e de mixedem caracterizat prin apariia i dep. de mucopolizaharide sub piele ce produc un gel hidrofil i reine apa ( scade diureza, retenie hidric. Cauza e dezechilibrul ntre anabolismul i catabolismul proteic.

Modificrile trofice cutanate, pierderea prului, reducerea activitii mintale, somnolen, vorbire lent, idiaie lent (bradipsihism). MB 30-45% din normal, scade debitul cardiac i presiunea arterial, scade motilitatea digestiv cu constipaie, reducerea rezistenei la frig.

Administrarea de hormon reduce pn la dispariie toate efectele.

Hipertiroidism de mai multe origini.

Hipofizar existena unui adenom secretat de TSH.

Tiroidianie (tireotoxicoz) cea mai frecvent.

Boala = Basedow-Graves caracterizat prin apariia unor auto-Ac mpotriva receptorilor pentru TSH (grupai sub denumirea de LATS). Anticorpii se ataeaz de receptori i i stimuleaz.Crete MB pn la 100%, pierdere n greutate cu apetit exagerat, intoleran la cldur, nervozitate, insomnie, agitaie, hiperemotivitate, gu (de dimensiuni reduse) exosftalmie (protuzia globilor oculari, privire fixp, clipit rar datorat efectului LATS pe esutul conjunctiv retrobulbar).

Alte surse de hipersecreii tihormonale.

gua nodular = adenom toxic; neoplasmul tiroidian (frecven mare, mai ales la femei).

Pancreasc endocrin:

Reprezint mecanismul de control al metabolismului intermediar (glucide, proteine, lipide). Alctuit din insule de celule diseminate printre acinii exocrini. Reprezint 1-2% din masa organismului. Descris de Langerhaus.

Exist aproximativ un nucleu de insule cu diametre ntre 30 i 50 , cu 50-200 celule, ntre care exist jonciuni gap ce permit comunicarea direct intracelular.

Exist mai multe tipuri de celule:

A 20%, la periferie (glucagon)

B n interior, 60-70% (insulina)

D 10%, la periferie (somatostatina)

F polipeptidul pancreatic

E inervat de sistemul simpatic cu fibre postganglionare din ganglionul celiac ce inerveaz vasele i parasimpatic din vag i inerveaz insulele.Insulina:

Cel mai important hormon pancreatic, e cel mai studiat hormon. Primul hormon peptidic cu secven cunoscut, deasemenea primul hormon dozat.

1921 a fost descris de Paulescu. E hormon polipeptid, alctuit din 2 lanuri legate prin puni disulfidrice, 51 aminoacizi, G = 5808 Da. i activitatea metabolic necesit prezena ambelor pri.

Gena pe braul scurt al cromosomului XI i face parte din superfamilia genelor factori de cretere.

Se produce n 3 etape RE preproinsulina. Aparat Golgi proinsulina ( mpachetat n granule secretorii sub form de insulin.

Preproinsulina 23 aminoacizi (sunt eliminai) n plus i 11000 Da. ce rmne se pliaz i formeaz 2 lanuri de 9.000 Da. Restul de aminoacizi, ce se va desface din proinsulin la sinteza insulinei are 31 aminoacizi = peptid de leg. C, e eliberat n circulaie odat cu insulina i poate fi dozat dnd informaii despre starea funciilor celulelor B.

Pe lng insulin celulele B mai secret anylina (37 aminoacizi, antagonist insulinic la nivelul musculaturii striate), pancreastatina (49 aminoacizi, apare prin degradarea cromograminei = protein necesar stocrii insulinei n granule).

Receptorii insulinei sunt membranari, proteici, 4 subuniti: 2 i 2.

Unitile: extracelulare i transmembranare, e legat de o tirozin-kinaz ce fosforileaz o serie de enzime ce coordoneaz multiplicarea celulelor.

Complexul hormon-receptor act. i n sistemul IP3, DAG, PKC. Dup realiz. act. complexul e internalizat i distrus n citoplasm dar exist date care presupun c o parte din complex ajunge la nucleu ( efecte stimulatoare a sintezei de proteine.

Efectele insulinei la nivel membranar:

Membranele aproape tuturor tipurilor de celule (80%) devin permeabile pentru glu prin activarea transportorilor de glu GLUT 1-5 (cel mai activat GLUT-4 musculatura scheletic, cardiac, neted). Celulele nervoase prezint GLUT-1 cel mai puin sensibil la insulin.

Crete permeabilitatea pentru H+, Mg2+, P. Dupa 10-15 minute enzima metabolizat i crete nivelul de activitate. n ore/zile va crete viteza de translaie a ARN la nivel ribozomal i viteza de transcripie stimulnd sintezele proteice.

Efectele la nivelul metabolismului glucidic:

n ficat glucogenogeneza postprandial prin inhibarea fosforilrii enzimei glicogenolitice. Acioneaz i glucokinaza ce fosforileaz glucoza ( n metabolismul mitocondrial sau glicogenogeneza. Stimuleaz fosfofructo-kinaza i glicogensintetaza. La scderea glicemiei interprandial, scade cantitatea de insulin i de determin formarea de nou glicogen i glucozofosfataza (inhibitor de insulin) se activeaz i se elibereaz glucoza din glicogen.

La nivelul muchiului striat determin acumularea de glicogen i activeaz pasajul transmembranar al glucozei. n repaus muchiul depinde mai mult de acizi grai. n efort fizic se elibereaz insulina i permite accesul glucozei n fibra muscular.

La nivelul esutului adipos se activeaz fosfofructo-kinaza ( glicerol-fosfat ( sitneza de acizi grai (lipogenez).

Efectele la nivelul metabolismului lipidic:

Stimuleaz sinteza hepatic de acizi grai, activeaz lipoprotein-lipaza din peretele capilarelor adipoase (desface TG plasmatice n glicerol i acizi grai ( absorbite de celule grsoase i depui).inhib activitatea lipazei (enzimele ce cliveaz TG).

n lipsa insulinei lipaza nu mai e inhibat i elibereaz o cantitate semnificativ de glicerol i acizi grai n plasm ( n metabolismul energetic hepatic = oxidare ( cantiti-crescute de acid acetic ce va fi convertit n acetil-CoA ( acid acetoacetic a crui utilizare necesit prezena insulinei, nu se utilizeaz i se transform n acid -hidroxibutiric, aceton, acid -cetoglutemic care produc cetoza.Efectele la nivelul metabolismului proteic:

E un anabolizant, stimuleaz pasajul transmembranar al amino-acizilor, crete translaia de ARN mesager pentru sinteza proteinelor, stimuleaz transcripia genic i pentru ali factori de cretere, inhib catabolismul proteic, scade gluconeogeneza din aminoacizi.

Reglarea secreiei:

Prin feed-back scrut concentraia glucozei plasmatice influeneaz activitatea celulelor B. La o valoare obinuit a glicemiei 80-90% secreia e minimal.

Dac glicemia crete rapid secreia de insulin crete n 2 faze insulina plasmatic crete de 10 ori prin eliberarea din granulele de stocare (n 5-10 minute). Dac hiperglicemia se menine, dup 15 minute secreia crete din nou, prin sintez i dureaz 2-3 h.

La nivelul celulei B exist un transportor specific pentru glucoz GLUT-2 insulina independent ce permite informarea celulei n permanen asupra nivelului glicemiei. Glucoza administrat oral are efect mai puternic dect cea administrat venos deoarece pe lng stimularea determinat de hiperglicemie apare i stimularea colinergic vagal ce funcioneaz cuplat cu Gs-PLC i stimuleaz secreia prin IP3.

Stimularea secreiei mai poate fi realizat prin unele droguri (antidiabetice orale) ce realizeaz depolarizarea direct a celulelor B.

Ali factori ce contr. Secreia:

aminoacizi (liz, arg);

h gastrointestinali (gastrin, secretin, colecistokinin, hormoni gastrointestinali);

somatostatina inhib;

STH, cortizol, progesteron, estrogen stimuleaz.

Disfuncia celulelor B = diabet zaharat prin deficit de insulin.

hiperglicemia datorat utilizrii insuficient, stocare deficitar de glucoz; hiperlipemie;

crete catabolismul proteic.

( hiperglicemie, glucozurie, poliurie osmotic cu polidipsie, polifagie, acidoza i coma diabetic.Hipersecreia de insulin:

Datorit adenoamelor secretante = insulinoame. Periculoase datorit strilor hipoglicemice brutale ( afectare SNC, convulsii, com.

Glucagon:

Secretat de celulele A; gena e situat pe cromosomul II (din superfamilia ce codific GIP, VIP, secretin).

Polipeptid din 29 aa, 3485 Da.

Secretat ca preprohormon (179 aa) ( (-20 aa) ( proglucagon ( se va cliva n 2 molecule: glucagon i glicentin (activitate similar cu a glucagonului).

Exist receptori polipeptidici pentru glucagon i interaciunea hormon-receptor folosete ca mesager secundar, AMPc; efectul ( crete glicemia.

Aciunile sale la nivelul tuturor metabolismelor: hepatic glicogenoliza, gluconeogenez (se realizeaz printr-o serie de evenimente enzimatice ce activeaz o cascad cu amplificare: cteva g de glucagon pot dubla nivelul glicemiei n cteva minute); lipoliza (activarea unei lipaze glucagon sensibil = trigliceridaz);

n absorbia insulinei, poate accelera cetogeneza ducnd la acidoz;

antianabolic proteic i proteolitic.

Reglarea secreiei:

Prin nivelul glicemie. Efectele stimulatoare au i aminoacizii (ala) i hormonii intestinali (gastrina, secretina).

Somatostatina:

14 aminoacizi, efecte inhibitorii. Scade secreia de insulin, glucagon. Reduce motilitatea tubului digestiv. Reduce secreia i absorbia la nivelul tractului digestiv.

Polipeptid pancreatic secretat de celule F. Funcia principal: inhib secreiua exocrin a pancreasului. Producerea lui e colinergic/vag dependent.

Tiroid

Pit

Hy