CURS 6

CURS 6 CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALA

Virusurile sunt paraziti intracelulari de dimensiuni foarte mici, a caror multiplicare depinde de procesele de sinteza ale celulei gazde.Sunt alcatuite din minim 2 componente:

-un acid nucleic, ADN sau ARN-o manta proteica(capsida), care contine proteine specific virale

CLASIFICARE

Virusuri ADN

adenovirusuri

-herpesvirusuri(herpes simplex, varicelo-zoster,citomegalic,Epstein-barr-hepadnavirusuri vHB-papilonavirusuri-virusul verucii vulgare,condiloma acuminata

-poxvirusuri-virusul variolei, moluscului contagios

Virusuri ARN

-picornavirusuri-enterovirusuri,VHA

-virusuri gripale

-virusuri paragripale,rujeolei

-virusul rabiei

-arbovirusuri-virusulencefalitei, febrei galbene

-arenavirusuri-meningitei

-coronavirusuri-bronsitei, gastroenteritei

-flavivirusuri-hep C

-v rubeolic

-retrovirusuri-HIV

I.VIRUCIDE: distrug virusurile n forma lor complet (extracelular): detergeni, solveni organici (eter, cloroform), raze ultraviolete, inactivare fotodinamic

- tratamentul infeciilor discrete mucocutanate: crioterapie, laser, etc.

II. ANTIVIRALE:1. blocheaz ataarea particulelor virale la nivelul receptorilor specifici de pe membrana celulelor-gazd; ptrunderea n celula-gazd, pierderea nveliului (dezbrcarea genomului viral); asamblarea virionilor descendeni

2. inhib sinteza acizilor nucleici;

3. acioneaz asupra unor enzime eseniale n procesul biologic al replicrii virale.

a blocheaz sistemele enzimatice virale specifice la un anumit nivel de replicare viral;

b acioneaz asupra unor enzime neeseniale pentru metabolismul celulelor-gazd dar eseniale pentru sinteza unor proteine produse de celulele-gazd i care sunt eseniale n realizarea replicrii virale.

III. IMUNOMODULATOARE: poteneaz / modific mijloacele de aprare ale organismului fa de infecie.

1 aciune antiviral;

2 aciune imunomodulatoare;

3 aciune antitumoral (antiproliferativ).

I. ANTIVIRALE CU ACIUNE PE VIRUSURI ARNAgenti antivirusuri gripale1. AMANTADINA (Viregyt 100 mg), RIMANTADINA: (amine triciclice)-> blocheaz canalele ionice M2 membranare: -> inhib decapsidarea virusului sau dezasamblarea virionului n timpul endocitozei

-> blochez iniierea replicrii virale.

2. pentru virusul H 5 i pH: acioneaz i asupra maturrii H (hemaglutininei) i asamblrii virale (alterarea reglrii pH la nivelul aparatului Golgi);Spectru:- mixovirusuri, parainfluenza, gripa B, rubeol, febra galben (doze mari: NU n tratament)- tratamentul gripei cu serotipul A gripal

- profilaxia gripei cu toate subtipurile virusului gripal A

-> vrste extreme

-> pacieni imunodeprimai

-> bolnavi cronici

Doze: - 100 mg x 2/zi -> 5 zile (sau 100 mg /zi) -> adult

- 100 mg/zi -> copii cu vrsta peste 12 ani (5 mg/kg/zi)Reacii adverse:

a) neurologice minore:

b) neurologice majore:

- cefalee

- convulsii, mioclonii

- ameeli

- halucinaii

- insomnii

- confuzie

- tulburri de vedere - dificulti de concentrare - delir

- com

c) cardiace: artimii, hipo TA, edeme,

d) embriotoxice, teratogene

insuficien cardiac congestiv

g) hepatotoxice (rar)

e) fenomene digestive; f) leucopenieh) tulburri de vederei) retenie de urin

j) rash

Contraindicaii:- graviditate, luzie (se elimin prin lapte)

- bolnavi cardiaci, renali, cu epilepsie

- boal ulceroas

2. ZANAMIVIR (Relenza 5 mg) OSELTAMIVIR

- virusuri gripale A i B (Cocxackie ADN ) !!

- inhibitori specifici ai neurominidazelor (N); interfereaz cu eliberarea virusului din celulele infectate rezultnd reducera numrului de celule nou infectate.

Doze:

a) ZANAMIVIR: 10 mg x 2/zi (inhalaii) -> 5 zile (copil > 7 ani)

Pulbere de inhalat orala

Gripa cu virus A, B

b) OSELTAMIVIR(Tamiflu): 75 mg x 2/zi (per os) -> 5 zile (copil > 1 an)

- profilaxie- o data pe zi OSELTAMIVIR 75 mg/zi -> 6 sptmni (copil > 13 ani)

EFECTE ADVERSE:

- fenomene digestive (greuri, vrsturi)

II. ANTIVIRALE CU ACIUNE PE VIRUSURI ADN

Agenti antivirusuri herpex simplex, varicelo zosterian1. IDOXURIDINA(Dendrid sol oft) (IDU): analog halogenat pirimidinic

HSV tip 1 i 2: alicaii locale (medulotoxic, teratogen)

VZV:

- keratita herpetic: soluie 0,1%

- herpes labial, genital: unguent 0,5%

Reacii adverse:- cefalee

- ameeli

- somnolen

- greuri

- dermatit localizat, generalizat

2. Derivai guaninarabinozidici

a. ACICLOVIR : analog nucleosidic purinic

Aciclovir 200, 400 mg, Zovirax,

b. VALACICLOVIR ester al aciclovirului

- inhibitori ai ADN-polimerazei virale -> blocheaz sinteza ADN viral, prin ncorporarea n lanul de ADN (prin timidin-kinaza viral)

Spectru: HSV tip 1 i 2; VZV.

Difuzeaz bine n: esuturi, LCR, vezicule herpetice, secreii vaginale, lapte matern, lichid amniotic, placent

Indicaii:

- forme severe cu HSV

- boala herpetic la N-N

- herpes generalizat sau genital

- encefalit herpetic (concentraie n LCR = 20% din concentraia seric)

- infecii cu VZV

- profilaxia recidivelor cu HSV sau VZV la imunodeprimai

Doze: ACICLOVIR: 5 7,5 10 mg/kgc x 3/zi i.v. -> 7-10 zile

(14 zile: encefalit)

400 mg x 5/zi per os

200 mg la 4 h -> 7-10 zile

(800mg/zi-1la 6 ore sau 2 la 12 ore)

La zona zoster 4g/zi-400-800 mg la 4 ore

VALACICLOVIR Valtrex 500 mg: 1g/zi -> 3g/zi -> 1-3-7 zile (10 zile p.o.)

Zona zoster 2 cp *3 pe zi

Herpes simplu 2 cp la 12 ore

(

infecii severe oculare cu VZV, HSV

Reacii adverse:

a) locale: dermatit de contact, flebit

b) reacii alergice (rash), transpiraii, cefalee, greuri, diaree, hipo TAc) efecte neurotoxice: letargice, confuzie, delir, fenomene extrapiramidale, com

d) efecte nefrotoxice: hematurie; uree crescut, creatinin seric crescut

e) hipo TA

f) transpiraii

Pruden: gravide, luze

3. FAMCICLOVIR Famvir500 mg: per os acioneaz pe unele sue acyclovir rezistente (herpes genital la episodul I, recidivant, infecii cu VZV)

a) herpes genital I episod: 250 mg x 2/zi -> 7-10 zile

b) herpes genital recidivant: 125 mg x 2/zi -> 5 zile

c) VZV: 500 mg x 3/zi -> 7 zile

4. PENCICLOVIR: Vectavir cr 1% inhib ADN viral (inhibarea ADN-polimerazei; reverstranscriptazei HBV)!!!5. GANCICLOVIR : analog nucleosidic (derivat de guanin)

- interfereaz cu ADN-polimeraza viral i mpiedic alungirea lanului de ADN viral

Spectru: HSV tip 1 i 2; VZV; CMV !

Indicaii:

1 infecii sistemice, pneumonie i infecii gastrointestinale cu CMV (transplant de organ solid, imunosupresie, SIDA);

2 retinit cu CMV -> de elecie (intravitros);

3 keratit acut superficial (1pic x 5/zi n fiecare sac conjunctival)

Doze: 5 mg/kgc x 2/zi -> i.v. sau per os, 14 21 zile

Reacii adverse:a) medulotoxice: neutropenie, anemie, trombocitopenie, leucopenie;

b) nefrotoxic

c) neurotoxic (cefalee, convulsii)

d) hepatotoxic: ALAT crescut

e) efect teratogen

6. VALGANCICLOVIR Valcyte 450 mg: ester levogir al ganciclovirului

Indicaii: 1. Terapia corioretinitei cu CMV: 900 mg x 2/zi i.v. 21 de zile; apoi

900 mg/zi -> profilaxie secundar

2. Profilaxia infeciilor sistemice cu CMV (pacieni cu transplant de rinichi, rinichi-pancreas, cord) 900 mg/zi 10 zile nainte de transplant, apoi 100 zile dup transplant.

Reacii adverse: + HTA, tulburri digestive

6.FOSCARNET: pirofosfat nucleosidic-Foscavir inj

- inhib ADN-polimeraza viral -> replicarea viral

- inhib revers-transcriptaza HIV

Spectru: - HSV tulpini rezistente la aciclovir

- VZV tulpini rezistente la aciclovir

- CMV tulpini rezistente la ganciclovir

- HIV -> inhib replicarea viral -> sinergic cu zidovudina

Doze: 60 mg/kgc x 3 /zi i.v. -> 14-21 zile

Indicaii: infecii cu CMV -> retinit

- pulmonare

- gastrointestinale

REACII ADVERSE:

- nefrotoxicitate

- tulburri metabolice (Ca, K, P, Mg)

- medulotoxic (anemie, granulocitopenie, rar)

- toxic direct la nivelul retinei

- mutagenic (se elimin prin lapte)

- neurotoxic

- tulburri digestive

Agenti antiretrovirusuri

1. LAMIVUDIN-Zefix: inhibitor nucleosidic al revers-transcriptazei HIV i

inhibitor al ADN-polimerazei i reverstranscriptazei HBV

Spectru: HIV, HBV, Hepatnavirusuri

Indicaii:- HIV / SIDA

- hepatit cronic B

(Doze: 100 mg/zi per os ->3-6-12 luni -> 4 ani (6 luni dup seroconversia HBe)

copil > 2 ani: 3 mg/kg/zi

Reacii adverse:

- cefalee

- tulburri gastro-intestinale

- tulburri nervoase

- TGP crescut

- medulotoxic

III. ANTIVIRALELE CU ACIUNE PE VIRUSURI ARN i ADN cu spectru larg1. RIBAVIRINA-Copegus 200 mg: analog de guanozin (compus nucleosidic sintetic)

Aciune:- inhib polimeraza viral

- blocheaz aciunea citokinelor proinflamatorii

- blocheaz aciunea supresoare a IL-4 asupra limfocitelor citotoxice

Indicaii:1. Infecii pulmonare cu VSR: aerosoli 3-7 zile

2. Infecia HCV (n asociere cu ( interferon)p.o. 1-1,2g/zi -> 6 luni genotip 2, 3

sau 12 luni genotip 1, 4

3. Febre hemoragice, SARSi.v. 16 mg/kgc x 4 ori / zi, 3-4 zile apoi

8 mg/kg x 3 ori / zi -> 4-7 zile

TRIFLURIDIN:Triherpine colir, ung oft

Spectru de aciune: HSV tip 1 i 2

CMV

Vaccina

Unele adenovirusuri

Mecanism de aciune: inhib sinteza ADN viral

Indicaii: tratament topic n infecii oculare cu HSV (kerato-conjunctivit i keratit epitelial recurenial)

infecii cutanate cu HSV rezistente la Aciclovir

Reacii adverse: disconfort la instilaii

edem palpebral

rarreacii de hipersensibilitate

iritaie local

keratopatie superficial punctat sau epitelial

DOCOSANOL:

Mecanism de aciune: inhib nveliul lipidic al virusului -> mpiedic ataarea virusului de membranele celulei-gazd

Indicaii: topic (crem 10%) n herpes labial la persoane imunocompetente (5 x zi, maxim 10 zile)

IMIQUIMOD Aldara 5% cr:

Mecanism de aciune: activarea celulelor imune (monocite, macrofage, celule NK) pentru a produce citokine antivirale

Indicaii: topic local n verucile anorectale cu papillomavirus (3 aplicaii pe sptmn timp de pn la 16 sptmni)INTERFERONII

- glicoproteine specifice de specie, cu aciune antiviral cu spectru larg, elaborate de celule sub aciunea unor stimuli:- virali

- bacterieni (endotoxine)

- fungici

- inductori de interferoni

INTERFERONII (citokine naturale)

1. alfa:- monocite din sngele periferic

- celule limfoide splenice

- culturi de linii celulare limfoblastoide

alpha 2b Intron, Peg intron

alpha 2a Pegasis, Roferon

2. beta:- fibroblati Refib, Avonex

3. gama:- limfocite T (sensibilizate la Ag) i celule NK

Aciune:

I. Rol n aprarea antiinfecioas a organismului1. Aciune antiviral (induce sinteza unor proteine celulare ce interfereaz cu multiplicarea viral);

2. Aciune imunomodulatoare prin:

- aciune asupra sintezei de Ac (limfocite B)

- activare a macrofagelor, a fagocitozei

- activarea limfocitelor NK, T citotoxice

II. Aciune antiproliferativ (leucemii)

Indicaii:

1. HCV cronic:

a) IFN alfa 2 b: 5 MU/zi -> 4 sptmni, apoi 5 MU de 3 x pe sptmn, 20 sptmni

+

ribavirin p.o. (1 1,2 g / zi)

b) Peg IFN alfa 2 a: 180 micrograme / sptmn ->48 sptmni

+

ribavirin (genotip I)

c) Peg IFN alfa 2b: 1,5 micrograme / kg odat pe sptmn -> 48 sptmni

+ ribavirin (genotip 1i 4)

- 24 sptmni i ribavirina 800 mg / zi pentru genotipul 2 i 3

2. HCV acut 3. HBV cronic a) IFN alfa 2a sau alfa 2b: 5 MU/zi sau

10 MU de 3 x pe sptmn 46 luni

+

lamivudin

b) Peg IFN alfa 2a: 90 sau 180 micrograme de 3 x pe sptmn

+

lamivudin4. HBV cronic + HDV INF ( 2 a sau 2 b

9 MU la 2 zile sau 5 MU zilnic - 1 an

Efecte adverse: tulburri digestive, anemie, leucocite (, T (, hipo/hipertiroidie, depresie, alopecie, parestezii, tremor, aritmii cardiace, sindrom pseudo-gripal 80-90%.ANTISEPTICE, DEZINFECTANTE, PARAZITICIDE

Paraziticide=ectoparaziticide-subst utiliz pt exterminarea ectoparazitilor

Utilizate impropriu sunt toxice pt om.

-hidrocarburi halogenate-Clorfenotan DDT-esteri ai acidului fosforic si tiofosforic

-piretrine 5% permetrin .= SCABEX Crema se aplica in strat subtire pe pielea uscata (spalata prealabil) acordand o atentie deosebita zonelor postarticulare. degetelor picioarelor si mainilor.

In mod normal. 2 aplicatii succesive la interval de 12 ore sunt suficiente pentru a distruge nu numai larvele ci si ouale.

-alte structuriPedex, Paranix, Unguent cu sulf, benzoat de benzil

Dezvolta CHEMOREZISTN=. Rezisten a germenilor microbieni sau a altor organisme parazitare la antibiotice, la substane chimioterapice oriparaziticide.ANTISEPTICE, DEZINFECTANTES oxidantePeroxid de hidrogen- Perhidrol=30%peroxid

Apa oxigenata=3%peroxid

Antiseptic slab, de scurta durata, actiune mecanica prin efervescenta

Peroxid de uree-Perogen

Peroxid de benzoil-Brevoxyl,Acne on,Permanganat K

HalogeniCloramina B (benzensulfoncloramida) si Cloramina T(tosilsulfoncloramida)

Iod

Lugol=iod iodurat

Tinctura de iod

Iodofori=combinatii complexe ale iodului cu agenti tensioactivi-Polividon iodat 10%iod(10% polividon coresp la1% iod)

Alcooli, Fenoli,Eugenol,RivanolBiguanide-Clorhexidina =Hexoral, Hexoraletten, Corsodyl Aslamed, Trachisan=Tirotricina+Clorhexidina+Lidocaina

Chinoline-Clorchinaldol-nu pe mucoase

Amilmetacrezol-Strepsils(alcool diclorobenzilic,flurbiprofen sau lidocaina), Neo angin(amil 0,6+alcool dcl+levomentol)Clorura de benzalconiu(deriv de fenol) Pharmatex,ContraceptAmbazona 10 mg=Faringoseptmil Clorhidrat de benzamina 3 mg=Tantum verde