Antivirale: antiherpetice, antiretrovirale, medicaţia B şi C

Virusurile. Generalităţi

• Virusul este alcătuit dintr-un acid nucleic înconjurat de una sau mai multe proteine.

• Unele virusuri prezintă o membrană externă ca înveliş. • Virusurile nu prezintă ribozomi sau enzime pentru generarea de fosfat macroergic

sau pentru metabolismul proteic, glucidic sau lipidic. • Virusurile sunt paraziţi obligatoriu intracelulari –necesită celule gazdă pentru a se

replica. • Acizii nucleici virali codifică proteinele necesare pentru replicare şi pentru

asamblarea acizilor nucleici în noi particule virale.• Acidul nucleic viral (ADN sau ARN) este asociat cu una sau mai multe

nucleoproteine codificate de virus în miezul particulei virale. • Acidul nucleic viral este aproape întotdeauna înconjurat de o membrană proteică,

numită capsidă.• Capida este alcătuită din capsomere compuse din una sau câteva proteine.• Capsomerele se asamblează în capside cu simetrie icosaedrică sau elicoidală.

Virusurile. Generalităţi

• Stadiile infecţiei

• (1) interacţiunea virusului cu suprafaţa celulară, • (2) exprimarea şi replicarea genei virale • (3) asamblarea virală şi eliberarea.

• Rezultatul final al fuziunii este mixarea lipidelor şi proteinelor învelişului viral cu lipidele şi proteinele membranei celulare.

• Reproducerea virusurilor: strict în celula gazdă.• Antiviralele acţionează prin blocarea replicării virusurilor, unele sunt utile

în profilaxie.• Antivirale se clasifică în funcţie de virusurile pe care sunt active în:

Ciclul de viaţă a retrovirusurilor

Structura schematicå a retrovirusurilor umane.

SU - Glicoproteina desuprafaţă este responsabilă de legarea de receptorii celulei gazdă.

TM - Proteinatransmembranară ancorează SU la virus.

NC este o proteină ce leagă acidulnucleic, care se este asociat ARN-ul viral.

PR - O protează care clivează poliproteinele codate de genele gag.

RT - revers transcriptaza

IN - integrază prezentă în unele retrovirusuri (ex. HIV-1), care facilitează inserţia provirusului în genomul gazdei.

Antivirale în tratamentul infecţiilor virale respiratorii. Inhibitori de neuraminidază

• Active în gripa de tip A şi B, virusul sinciţial (VSR).– Inhibitori de neuraminidază - indicaţii în gripă. – Neraminidiaza este o enzimă situată pe suprafaţa virusului gripal, esenţială pt.

dezvoltarea virusurilor. – Mecanism: analogi ai substratului acestei enzime (acidul sialic) şi acţionează ca

inhibitori ai activităţii enzimatice. – Ex:

• Oseltamivir (Tamiflu) – 75 mg x 2/zi, 5 zile. • Zanamivir (Relenza)- 2 inhalaţii a 10 mg x 2/zi, 5 zile.

• Utile în infecţii cu virusul A şi B; împiedică eliberarea de noi virioni. • Administraţi înainte de expunere au efect profilactic asupra infecţiei• Administraţi în primele 24-48 ore de la debut au efect modest asupra

simptomelor.

Antivirale în tratamentul infecţiilor virale respiratorii. Inhibitori ai decapsulării virale

• Derivaţi de adamantan: Amantadina şi Rimantadina – Utile în infecţii cu virus gripal de tip A. – La fel de eficace în tratament şi profilaxie.– 70-90% eficacitatea în profilaxia infecţiei.

• Ribavirina (Copegus, Rebetol, Ribavirin) – analog sintetic de guanozină. – Activă pe virusuri ARN şi ADN, virus sinciţial respirator la sugari şi copii mici.– Nu este activă pe VRS al adulţilor.– Eficace în hepatita C cronică, în asociere cu interferon – α.– Admininstrare: oral, 1-1,2 g/zi, în 2 prize, dimineaţa şi seara, asociată cu

interferon inj.

Tratamentul infecţiilor hepatice • Virusurile hepatitei sunt: A, B, C, D, E.• Infecţia virală implică replicarea virală şi distrugerea hepatocitelor.• Virusurile B şi C cauzează: hepatită cronică, ciroză şi carcinom hepatocelular.

• Tratament hepatită B cronică: – peginterferon – α -2 a: 2,5-5 M u.i./m2, 4-6 luni. – Lamivudină, adefovir, entecavir, tenofovir, telbivudină.

• Tratament de elecţie al hepatitei cronice de tip C: peginterferon – α -2 a şi ribavirină, mai eficace decât combinaţia inteferonilor standard + ribavirină.

Interferonii

• Sunt citokine cu activitate antivirală largă• Au proprietăţi imunomodulatoare şi antiproliferative.• Interferonul reprezintă o familie de glicoproteine naturale care interferă cu

capacitate virusurilor de a infecta celulele. • Sinteză: tehnologia ADN-ului recombinat.• Există 3 tipuri de interferoni: α, β, γ. • Mecanism:

– activarea unor enzime din celulele gazdă care inhibă translaţia ARNului viral şi în final conduce la degradarea ARNm şi ARNt viral.

– Inhibă replicarea virală, produce supresia replicării virale şi acţiune imunomodulatoare.

Interferonul

Utilizări: • Interferon – α – 2a, -2 b. : tratamentul hepatitelor B, C, veruci genitale cauzate de

Papiloma virus, leucemie cu celule păroase, leucemie cronică mielogenă, sarcom Kaposi.

• Interferon – β : tratamentul formelor recurente de scleroză multiplă.• Interferon – γ : boală granulomatoasă cronică. • Administrare: intralezională, s.c., i.v.; inactiv oral. • Interferon – α – 2a• Interferon – α – 2b (Intron –A): hepatită B cronică 5-10M U.I. s.c. x 3 /săpt., 4-6

luni; hepatită C cronică 3 M U.I. x 3/săpt. 12 luni. • Interferon beta 1a – scleroză multiplă cu recăderi, i.m., 30 μg (1 ml) x 1/săpt., • Interferon beta 1b – scleroză în plăci • Peginterferon alfa -2b (Pegintron) • Peginterferon alfa -2a (Pegasys) – hepatită cronică C, ciroză decompensată. Doza

s.c. 180 μg x 1/săpt. • RA interferon: simptome pseudogripale, febră, frisoane, mialgii, tulburări GI,

obioeală, scăderea capacităţii mintale. R. toxice: supresia medulară (granulocitopenie), neurotoxicitate, oboseală severă, scădere ponderală, tiroidită.

Tratamentul infecţiilor hepatice

• Lamivudina (Zeffix) – inhibă ADN –polimeraza virusului hepatitei B (HBV) şi revers transcriptaza virusului HIV. În infecţii HIV 150 mg x 2/zi în asociere cu zidovudina; în hepatita cronică 100 mg x 1/zi.

• Adefovir 10 mg/zi într-o priză.• Entecavir 0,5 mg o dată pe zi. • Telbivudina • Tenofovir

Tratamentul infecţiilor cu virusuri herpetice şi citomegalovirus

• Virusurile herpetice cauzează infecţii virale .• Utilizare: herpes simplex, virusul varicelo-zosterian, herpes labial, genital, infecţii

genitale, citomegalovirus. • Sunt eficace în faza acută a infecţiei şi sunt inactive în faza latentă.• Mecanismul: Inhibă sinteza de ADN viral prin inhibarea ADN-polimerazei virale .

Tratamentul infecţiilor cu virusuri herpetice şi citomegalovirus

• Aciclovir (Euvirox, Zovirax): oral 200 mg x 5/zi, 10 zile în herpes genital şi 5 zile în recădere.

• Cidofovir• Fomivirsen• Foscarnet • Ganciclovir (Cymevene) - de 8-20 ori mai activ decât aciclovirul. Adm. i.v. 5 mg/kg

la 12 ore, 14-21 zile. Oral 3 g/zi, în 3-4 prize. Activ pe citomegalovirus (CMV) şi virusul Epstein-Barr (EBV) – mononucleaoza infecţioasă.

• Penciclovir - strict topic• Famciclovir - • Valaciclovir (Valtrex) – infecţii herpetice, zona zoster, profiaxia infeciei cu CMV la

pacienţi cu transplant de organ. Admin. oral, 1 g x 3/zi, 7 zile.• Valganciclovir (Valcyte)– retinita cu citomegalovirus , profilaxia infecţiei cu CMV la

pacienţi cu transplant de organe. Admin. 900 mg x 2/zi, 21 zile, apo i 900 mg x 1/zi• Vidarabină – unguent oftalmic în cheratoconjunctivita cu Herpes virus (HSV). • Trifluridina – utilizare topic ă oculară.

Tratamentul infecţiei cu HIV.

• HIV (human immuno-deficiency virus).• 2 retrovirusuri:

– HIV -1 (Europa, America)– HIV-2 (Africa).

• În forma manifestă, infecţia este SIDA (syndrome immunodéficitaire acquis).• Factor de patogenitate al virusului HIV este reverstranscriptaza, enzima care

catalizează transcripţia ARN viral în ADN. • Etape:

– transcripţia ARN viral în ADN (revers transcriptaza) . – Încorporarea ADN viral în genomul celulei gazdă– Invadarea celulei gazdă cu virus.

• Medicaţia antiretrovirală: tratament îndelungat (ani), în terapie combinată, numeroase RA.

• Clase de medicamente:

Clase de medicamente antiretrovirale

• Inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai revers transcriptazei (NRTI)• Inhibitor nenucleozidici ai revers transcriptazei (NNRT)• Inhibitori ai proteazei virale• Inhibitori de fuziune

Tratamentul infecţiei cu HIV.1. Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers trascriptază

(INRT)Mecanism: inhibă replicarea virală, reduc viremia. Utilizări: HIV.Analogi ai ribozidelor native (nucleotide şi nucleozide care conţin în moleculă riboză). • Zidovudină (AZT, ZDV) (Retrovir): oral, 500-1500 mg/zi, 4-5 prize. • Didanozină (Videx): 200 mg x 2/zi; terapie combinată. • Stavudină (Zerit): 40 mg x 2/zi; tratament asociat (AZT).• Lamivudină (Zeffix) – antiretroviral în HIV, inhibă replicarea intracelulară a HIV; acţiune

sinergică cu zidovudina. Admin. HIV 150 mg x 2/zi; în hepatita cronică tip B: 100 mg x 1/zi.

• Abacavir - în terapia combinată antiretrovirală; asociat cu lamivudina şi zidovudina în HIV.

• Tenofovir • Telbivudina: 600 mg x 1 /zi• Entecavir: 0,5 mg x 1/zi. • Adefovir: 10 mg x 1/zi.• Emtricitabină: 200 mg /zi. • Zalcitabină

Tratamentul infecţiei cu HIV. 2. Inhibitori mon-nucleozidici ai revers transcriptazei. INNRT

• Inhibitori necompetitivi foarte selectici ai revers transcriptazei HIV -1. • Nevirapina: 200 mg /zi, în primele 14 zile; apoi 2 compr. 200 mg /zi.; asociată cu

alte antiretrovirale. • Efavirenz: 600 mg /zi; asociat cu un inhibitor de protează şi/sau cu un inhibitor

nucleozidic de revers transciptază. • Etravirin: 200 mg x /zi. • Rilpivirin: mg x 1/zi.

Tratamentul infecţiei cu HIV.3. Inhibitori de neuraminidază

• Zanamivir• Oseltamivir

Tratamentul infecţiei cu HIV. 4. Inhibitori de protează

• Inhibitori reversibili ai aspartil-proteazei HIV; enzima virală care rupe poliproteina virală în mai multe enzime esenţiale: revers transcriptaza, proteaza şi integraza.

• Amprenavir• Atazanavir• Darunavir• Fosamprenavir• Indinavir• Lopinavir• Nelfinavir• Ritonavir• Saquinavir• Tipranavir

Tratamentul infecţiei cu HIV.5. Inhibitori ai pătrunderii virusului intracelular

• Inhibitori ai fuziunii membranei virale cu membrana celulei gazdă, prin inhibarea modificărilor conformaţionale.

• Enfuvirtidă• Maraviroc

• Inhibitor de integrază: Raltegravir.

Tratamentul infecţiei cu HIV. Combinaţii. Terapie antiretrovirală înalt activă HAART

• 2 inhibitori nucleotidici/nucleozidici ai revers tarnscriptazei +• 1 inhibitor de protează (ritonavir) sau • 1 inhibitor non-nucleozidic al revers trancriptazei sau• 1 inhibitor de integrază (enfuvirtidă). • Ex: zidovudină + lamivudină (Combivir, 1 compr. X 2/zi), lamivudină + abacavir (Kinexa)

1 compr/zi. • Emtricitabin + tenovovir (Truvada) 1 compr x 1/zi. • Abacavir + lamivudină + zidovudină (Trizivir) 1 compr x 2/zi)• Efavirenz + emtricitabină + tenofovir (Atripla) 1 compr. /zi.

• Se evită folosirea a 2 agenţi analogi ai aceluiaşi nuclezid.

• Obiectivele terapiei:• Suprimarea maximă şi durata replicării virale• Restabilirea şi menţinerea funcţiilor imunologice• Reducerea morbidităţii şi mortalităţii asociate HIV• Ameliorarea calităţii vieţii.