SINDROAME MIELO-PROLIFERATIVEProliferarea unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata dintr-o celula stem pluri sau multipotenta

Caracteristici:- se dezvolta din tesutul mieloid- prezinta splenomegalie- hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele - exista forme de transformare intre afectiunile din grup - fibroza reactiva

(prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati dde Mgk aN) - evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de afectiune).

LEUCEMIA MIELOIDA (GRANULOCITARA) CRONICA

DEFINITIE Hemopatie maligna a celulei stem pluripotente caracterizata prin:

- cresterea anormala a masei granulocitare totale, - aparitia de granulocite imature in singe- si mielopoieza extramedulara in splina si ficat

2 markeri biologici: - citogenetic - cromosomul Philadelphia (Ph1) (oncogenei de fuziune bcr-abl)

- citochimic – FAL scazuta sau 0. Crs. Philadelphia prin deletie / translocatie reciproca t (9; 22). In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl) Exista leucemii mieloide cronice fara crs Ph (copii, batrini, iradiati) care prezinta rezistenta la tratament (alte translocatii) Crs Ph si in unele forme de LA (LAL, LAM) Protooncogena normala Abl - sinteza de tirozinkinaza citoplasmatica cu rol in fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina sinteza unui ARNm nou, hibrid rezultatul fiind sinteza de proteine noi cu activitate anormala a tirozin-kinazei ce vor determina o diviziune celulara permanenta nestopata

ETIOLOGIE1. Radiatii ionizante

(radiologi, bolnavi cu spondilita anchilozanta tratati cu Rx, explorari Rx repetate si la supravietuitorii accidentelor nucleare de la Hiroshima si Nagasaki)

2. Substante chimice (Benzen).

3. Infectii virale

EPIDEMIOLOGIELeucemii = 3% din toate cancereleLMC = 15-20% din leucemii la adulti

1

LMC - 1-2 cazuri/100 000B:F = 1,4-2,2 : 1Frecventa intre 30 si 60 ani. (<10% au <20 ani)

TABLOU CLINICAsimptomatici (~ 40%)sau debutul poate fi:

insidios cu febra, astenie, scadere ponderala, transpiratii nocturne, jena in hipocondrul sting

brusc cu infarct splenic, priapism, criza de gutaPerioada de stare

Subiectiv: +/- febra- intoleranta la caldura- prurit- dureri osoase si articulare

Obiectiv:- splenomegalie - 95% din cazuri - neteda, dura, nedureroasa - poate determina fenomene de compresiune - pot apare infarcte splenice manifestate prin dureri vii iradiate in

umarul sting, febra, frecatura splenica- hepatomegalie - dureri la palparea sternului, in sp. V i.c. (semnul lui Craver)

Faza de transformare /blastica - leucemide - nefromegalie, hematurie

- afectarea SN (nevralgii, paralizii)Paraclinic

• nr. de leucocite >50.000 /mm3• nr. de granulocite mature si imature • toate treptele de maturatie ale seriei granulocitare • blasti in nr. ¯ (1-5%)• nr. de bazofile (5-20%)• FAL ¯ /0 (N=20 - 60) - acumulare de neutrofile senescente.• Er. - eritrocitoza tranzitorie initial

- nr. N/ ¯ in special in perioada terminala • Tr - nr. la majoritatea bolnavilor (<1 milion/mmc) posibil si N

- cu talie mare, cu alterari functionale • MO hipercelulara cu hiperplazia seriei granulocitare ± megacariocitare - G/E crescut = 8 -

10.• Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in 95% din cazuri. • Tehnicile de biologie moleculara

(RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction, FISH=hibridizare in situ cu imunofluorescenta)

- pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1-- stadializarea bolii - evaluarea bolii reziduale

• acidului uric in singe si urina • LDH - ului seric • vitaminei B12 si al transcobalaminei I (sintetizata de granulocite)• lizozimului • histaminei sanguine si urinare responsabila de aparitia pruritului, urticariei si UGD

2

EVOLUTIE - 3 faze;1. Faza cronica (~ 5 ani)2. Faza de metamorfozare (accelerata) (6-9 luni):

- splinei- febra neinfectioasa - ¯ in greutate cu mai mult de 10%- rezistenta la tratamentul anterior- nr de leucocite nu mai revine la normal- bazofilie > de 10-15 %- FAL- anemie progresiva - ¯ nr de trombocite- noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8)

- aparitia mielofibrozei3. Faza blastica (3-6 luni ®12luni ):

- Bl in MO > 30%; - in singele periferic Mbl+ Pro ³ 25-30%.- transformarea se poate face

- intr-una din formele de LA mieloblastica, (50%)- LA limfoblastica, (25%)- fenotip mixt (25%)- intr-un alt sindrom mieloproliferativ -poate fi extramedulara (mieloblastoame)

- daca se obtine remisiune sub tratament in aceasta faza recaderea apare precoce, dupa citeva luni

-posibil faza cronica secundaraPROGNOSTIC

Supravietuirea medie a bolnavilor este de - 3-5 ani.(Hy, Bs) - 10 ani (IFN)

-se spera20 ani (Imatinib) COMPLICATII

1. tromboze venoase, priapism, infarct splenic2. anemii3. infectii4. hemoragii5. ulcere gastro-duodenale6. criza de guta, litiaza uratica, insuficienta renala acuta7. leucostaza prin colmatarea microcirculatiei:

- suferinta neurologica, - insuficienta renala acuta, - insuficienta cardiaca.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. Reactia leucemoida LGCNr. leucocite <50.000/mm3 100.000-300.000/mm3Nr. bazofile Absente 5-20%FAL Crescute Absenta/scazutaSplina Normala tumoralaFebra Prezenta +/- (in general scazuta)

3

2. Metaplazia mieloida cu mielofibroza- splenomegalie importanta - moderata a nr de L ( max. 20.000 - 30.000/mm3)- eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele periferic- eritrocite in picatura- cresterea FAL- BOM - fibroza.

3. Policitemia vera- moderata a nr. de leucocite- FAL ; Ph1 absent

4. Trombocitemia esentiala - moderata a nr.de leucocite5. Leucemie mielo-monocitara cronica

- adenopatii- infiltratii cutanate- infectii recidivante- scaderea nr de trombocite

6. Mielemii reactionale (dupa agranulocitoze, crize hemolitice,metastaze MO)

TRATAMENT Faza cronica

1. Chimioterapie Busulfan 0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la 1/2 a nr de L, apoi se scad

dozele progresiv si se intrerupe cind nr de L= 15.000/mm3, (medicamentul mai are efect inca 2-3 saptamini dupa intrerupere)

RA:- aplazie medulara (ireversibila la >20mgzi)

4

- scaderea nr. de trombocite- fibroza pulmonara- pigmentatie cenusie a tegumentelor

Hidroxiuree 50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi)- se face si tratament permanent de intretinere cu 10-15 mg/kgc/zi- avantajul -are efect imediat avind indicatie in formele cu ale nr. de L

2. Interferon alfa ± chimioterapie - 9 MU/zi i.m. sau s.c.- realizeaza si ¯ nr de celule medulare Ph1- intirzie acutizarea

3. Inhibitori de tirozinkinaza - Imatinib ( GLIVEC) 400mg/zi- Dasatinib, Nilotinib

4. Grefa medulara= singura metoda de vindecare5. Allopurinol 300 mg/zi + hiperhidratare alcalina (citrat, bicarbonat de sodiu)6. Leucafereza in sindromul de hiperviscozitate L> 500.000/mm37. Splenectomia este indicata exceptional in caz de sechestratie splenica importanta sau de ruptura splenica

Faza accelerata- Imatinib 600-800mg/zi (sau alti inhibitori de tirozinkinaza)- Hidroxiuree 3g/zi

- polichimioterapie (ex: Hidroxiuree + 6MP/6TG +Vcr + PDN) Hidroxiuree + 6MP/6TG + Citosin-arabinozid)

Faza acuta: Se trateaza ca o leucemie acuta

POLICITEMIA VERA (BOALA VAQUEZ)Cresterea nr. de eritrocite, deci a mesei eritrocitare totale cu hiperviscozitate si hipervolemie secundarePolicitemii :

Congenitale: - mutatia genei receptorului Epo (mutatia autosomal recesiva a genei von Hippel-Lindau)

- variante de Hb, - deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza

Dobindite – secundare hipoxiei - primare

Cresterea masei globulare totale este peste 36 ml/kg (barbati), respectiv 32 ml/kg (femei) Hiperviscozitatea® scaderea fluxului sanguin si hipoxie tisulara Mecanismul bolii consta intr-o sensibilitate anormala a celulelor susa la eritropoietina cu

hiperplazie eritroblastica secundara Frecventa maxima a bolii este intre 50 -70 ani.

TABLOU CLINIC• hiperviscozitatea determina:

- cefalee, vertij, acufene, tulburari vizuale, parestezii, - prurit dupa baie, - crize anginoase, dispnee, claudicatie intermitenta.

• hemoragii ( prin deficit calitativ al trombocitelor)- echimoze, epistaxis, HDS, postoperatorii

5

• tromboze venoase si arteriale (infarcte)• eritroza fetei si mucoaselor • prurit + semne de grataj • spleno ± hepatomegalie (75%)• artrita hiperuricemica, litiaza renala,• eritromelalgie • ± HTA

PARACLINIC • hemoglobina > 17 g%; Ht > 55% (B.>52%, F>47%)• Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3• constante eritrocitare normale (anemie feripriva dupa flebotomii)• L (<30000/mmc), bazofilie 1-3%, Tr (<1 000 000/mmc)• VSH scazut sau 0• viscozitate sanghina crescuta • masa globulara • MO hipercelulara pe linia eritroblastica si megacarioblastica,

- hemosiderina medulara poate fi scazuta (singerari sau flebotomii repetate)• eritropoietina circulanta este normala sau scazuta • acidul uric este crescut • Modificari cromosomiale: 95% mutatia Jak2 V617F(Janus Kinase 2) de pe crs 9p

DIAGNOSTICCriterii de diagnostic:

MAJOREA. 1. masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg 2. Saturatie in oxigen a singelui arterial > 92% 3. Splenomegalie MINOREB. 1. Leucocite > 12.000/mm3 (+ bazofilie) 2. Trombocite > 400.000/mm3 3. FAL > 100 4. Nivelul vitaminei B12 in ser (>900 p.g./ml) si al proteinei ce

leaga vitamina • Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii:

A.1 + A.2 + A.3 sau A.1 + A.2 + 2 criterii din clasa B

Criterii de diagnostic a PV (PVSG, modificate de Pearson)A1 cresterea masei eritrocitare totale (>25% fata de N)A2 absenta policitemiei secundareA3 splenomegalia palpabilaA4 marker de clonalitate (ex: cariotip medular aN)B1 trombocitoza >400.000/mmcB2 leucocitoza cu neutrofilie >10.000/mmcB3 splenomegalie (echo/isotope)B4 colonii eritroide spontane sau scaderea nivelului Epo sericeA1+A2+A3 sau A4 = PV sau A1+A2 + 2B

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL • 1. poliglobulii false (prin ¯volumului plasmatic)

6

- deshidratari, pierderi de plasma• 2. poliglobulii adevarate secundare prin:

a. hipoxie tisulara - altitudine - insuficienta respiratorie cronica - sindrom Pickwick - cardiopatii congenitale cianogene - anomalii ale Hb cu ¯ afinitatii pentru oxigen (methemoglobinemie, sulf

hemoglobinemie) sau hemoglobine anormale cu deficit de 2-3 difosfoglicerat.b. productiei de eritropoietina fara hipoxie tisulara generalizata

• hipoxia tesutului renal (stenoza de artera renala, chist renal)• tumori secretante de Epo (renale, cerebeloase, hepatoame, fibroame uterine)• dopaj cu Epo • stimulare cu androgeni • Eritrocitoza idiopatica (pura) = exista masei eritrocitare fara prezenta

celorlalte criterii de diagnostic (nivelul Epo serice este )

TRATAMENT 1. Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile ® Ht 40 - 45% + Glucoza/ Dextran,

- cantitatea si ritm in functie de virsta si de starea aparatului CV- flebotomiile repetate ®pierdere de fier

2. Tratament antiagregant – Aspirina 100 mg/zi 3. Tratament citoreductiv

- daca exista complicatii tromboembolice - pentru necesar crescut de flebotomii - splenomegalie importanta - bolnavi simptomatici (inclusiv prurit necontrolat)- L >50.000/mm3- Tr >1.000.000/mm3

Se face cu: Hidroxiuree 1-3gzi sau Busulfan 4-6mg/zi 4. Fosfor 32 - nu se face la tineri; risc de transformare in LA(nu se mai foloseste)

5. Simptomatic - prurit –adaus de bicarbonat sau amidon in apa de baie,

anti H, inhibitori de serotonina – Fluoxetine, Paroxetine, aplicatii locale de Capsaicin crema, fototerapie (in forme refractare)

- hiperuricemie - Allopurinol, hidratare, alcalinizare 6. IFNα 3MU x3/sapt ( PegIFN)

EVOLUTIE 1. faza de eritrocitoza 2. faza de epuizare compensata 3. faza de epuizare, cu evolutie spre MMM4. faza de metamorfozare spre LA (10-15%)

• Policitemia vera se poate transforma in alt SMPC (mielofibroza)- ~10%• Durata medie de evolutie a bolii este de 10-20 ani.(1-3ani fara trat.)• Cauze de deces:

- accident vascular cerebral tromboembolic - hemoragii digestive superioare - ruptura de ficat sau splina - insuficienta renala cronica prin nefropatie uratica -cancere secundare tratamentului cu imunosupresoare - leucemii acute

7

TROMBOCITEMIA ESENTIALAFrecventa maxima intre 50 - 70 ani TABLOU CLINIC

2/3 din bolnavi sunt asimptomatici.1. Hemoragii cutaneo-mucoase

(epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze)2. Manifestari vaso-ocluzive:

-in microcirculatie - eritromelalgia - vasculocerebrale - AVC tranzitor ischemic

- arteriale - infarct miocardic acut, AVC, in artera splenica (rare) - venoase

3. Splenomegalie – 60% +/- hepatomegalie (in evolutie se produce atrofia splinei prin infarcte).

4. ± Prurit tegumentar.

PARACLINIC- trombocite - > 600.000/mm3 (in general peste 1 000.000/mm3)

- anizotrombocitoza - cu alterare functionala (in special a functiei de agregare)

- leucocite - nr. (< 40.000/mm3)- bazofilie - FAL normala

- anemie - normocitara sau microcitara in caz de hemoragii® Tr. - hematii “in lacrima" ( evolutie spre metaplazie mieloida)

- medulograma - hiperplazie megacariocitara si granulocitara - megacariocite voluminoase si polilobate

- acid uric - K- nivelul vitaminei B12 in singe - histaminei in singe- Modificari cromosomiale: 50% mutatia Jak2 V617F (Janus Kinase 2) de pe crs 9p ± cariotip

21 q-.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1. Trombocitoze reactive din infectii acute sau cronice

(rar > 1 mil/mm3) hemoragii acutehemolize boli maligne postoperator (postsplenectomie)rebound (dupa trombocitopenie)anemia feripriva

2. SMPC a. PV - proliferare in special pe linia eritrocitara ( Ht)b. LMC - numar de leucocite mai mare

- splenomegalie mai importanta - FAL ¯ sau 0; cromosom Ph1

c. MMM - splenomegalie giganta

8

- tablou leucoeritroblastic - fibroza reticulinica si colagenica

3. Sindroame mielo-displazice - anemie macrocitara - sideroblasti inelari - del 5 q-

TRATAMENT 1. trombocitofereza - pentru numar de Tr > 2 000 000/mm3, b cu AVC2. fosfor 32 3. tratament citoreductiv - Hidroxiuree 1-3g.zi

- Busulfan 2 - 6 mg/zi 4. Aspirina - 100 mg/zi – antiagregant - 300 - 600 mg/zi in crizele vasoocluzive 5. Anagrelide (Thromboreductin) - inhibitor al Mgk – 1-2 mg/zi 6. IFNα 3Mu x3/sapt

Splenectomia este contraindicata (se face numai in tromboza de vena splenica) EVOLUTIE : Boala evolueaza catre - mielofibroza,

- rar spre o forma de LA ( ~10%)

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MIELOFIBROZA IDIOPATICA/AGNOGENICA)

Clona celulara anormala determina formarea de Mgk anormale care vor elibera factori stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medulara secundara.

ETIOLOGIE 1. forma primara2. forma secundara - intoxicatii cu fosfor, arsen, fluoruri, benzen

- imunosupresive (Busulfan) - infectii (TBC, Sifilis) - neoplazii - boli de colagen - raze X - in evolutia altor SMPC (LMC, PV)

Frecventa maxima intre 40 - 60 ani

TABLOU CLINIC 1/3 din bolnavi sunt asimptomatici.Debutul bolii :- astenie, dureri osoase, dureri in hipocondrul sting

- rar prin infarct splenic - paloare, subicter - purpura - splenomegalie moderata sau giganta - hepatomegalie moderata sau giganta - hipertensiune portala - ± adenopatii - hematopoeza extramedulara in ganglioni, rinichi, suprarenale, intracranian, in

seroase (exudate)- anorexie, scadere in greutate, febra in stadiile avansate.

9

2 faze: 1. proliferativa (granulocitoza + trombocitoza ± eritrocitoza).2. cu pancitopenie

PARACLINIC - anemie normocroma, normocitara - numar de L (< 40.000/mm3), /N / ¯ - nr. de Tr. (< 1 mil/mm3), /N / ¯ - FSP - anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara

- hematii “in lacrima" sau “in picatura" - eritroblasti - deviere la stinga a formulei leucocitare (mielemie), bazofilie - megalotrombocite cu anomalii de granulatie - nuclei de megacariociti sau megacariociti circulanti.

- FAL / ¯ ± numar crescut de reticulocite (din focarele de eritropoeza extramedulara)- MO - punctia sternala frecvent alba

- hiperplazia seriei granulocitare si Mgk ± eritrocitare. - fibroza reticulinica sau colagenica - BOM - proliferarea fibrelor de reticulina si colagen

Rx : modificari osoase (osteoscleroza) - densitatii osului

• acidului uric• histaminei • LDH, • bilirubinei, • fosfatazei alcaline serice.

Proposed WHO criteria for PMFMajor criteriaPresence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by reticulin and/or collagen WHO criteria for PV, CML, MDS, or other myeloid neoplasm not met Demonstration of a clonal marker (eg, JAK2 or MPL) Minor criteriaLeukoerythroblastosisIncrease in serum lactate dehydrogenase levelAnemiaPalpable splenomegalyDiagnosis requires meeting all 3 major criteria and 2 minor criteria.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1. LMC - numar > de leucocite

- cromosom Ph - mielofibroza mai rara si < exprimata

2. Leucemia cu celule "paroase" - nu exista anomalii de forma a Er - fibroza medulara este mai putin importanta - sunt prezente celule "paroase“

3. Sindroame mielo-displazice 4. Carcinom metastatic5. Mielofibroze secundare: MM, LES, PAN, histiocitoza X6. Leucemia limfatica cronica

10

7. Limfom primar splenic TRATAMENT

1. Anemie severa - androgeni (fluoxymeaterone, oxymetholone)+ PDN Danazol 200-800 mg /zi

- transfuzii MER +/- EPO - hemolitica - Prednison 40 mg/m2/zi

2. Chimioterapie cu Busulfan sau Hidroxiuree - forme cu un numar de L/Tr - cu splenomegalie giganta

3. Talidomida + PDN (simptome generale)3. Radioterapie pe - splina -infarct splenic, - splina foarte mare cu CI de splenectomie

-anemie hemolitica importanta - abdomen (metaplazie mieloida peritoneala) - arii dureroase intense

- tumori fibrohematopoietice extramedulare 4. Splenectomie, - splenomegalie dureroasa sau cu infarcte multiple

- hipersplenism cu trombocitopenie severa - hipertensiune portala

- hipercatabolism important5. IFNα (doze mici)6. Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT (<55 ani)

LMC MMM PV TESplenomegalie ++ +++ + +Hematii N N ® ¯

“in lacrima” N

Leucocite +++Mielemie ++

++Mielemie + Ebl

+ +/N

Trombocite / ¯

Hiperplazie medulara

+++granulocitara

++ ® - In fct de stadiu

++globala

++Mgk

Mielofibroza Absenta +in evolutie

+ ® +++In fct de stadiu

Absenta + in evolutie

Absenta +in evolutie

Anomalie crs Ph1 ~50 % Jak2 95 % Jak2 ~50 % Jak2

FAL ¯ ¯ ¯ /0 Criza blastica 100% 5-10% 10% 10%Supravietuire (ani)

5-10(20) ani 5 ani 10 ani >15 ani.

11