chimioterapia anticanceroasa

8/7/2019 CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA

1/11

CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA

Definitie

Sunt medicamente utilizate n bolile neoplazice scop de a:

distruge celulele canceroase opri proliferarea acestora

CARACTERISTICILE GENERALE ALE ANTICANCEROASELOR

Cancerul este o afectiune clonala= are la origine o singura celula, care este anormala , nesupunandu-se la mecanismele de reglare pentru integrarea ei in organism, intrucat perturba functiile vitale aleacestuia.

Celulele canceroase au o fragilitate a genomului, rezultand foarte usor celule mutante ; chiar dacaprima mutatie poate sa nu produca o celula maligna propriu-zisa, urmatoarea mutatie ii poate da inplus aceasta calitate = invazivitate, de obicei ; urmatoarea mutatie poate sa-i aduca capacitate de

diseminare, apoi rezistenta la chimioterapie. Cresterea tumorii se datoreaza proliferarii rapide celulare si cresterii nedeterminate a duratei de viata

a celulelor tumorale (imortalizare)- de ex. in neoplasmul de san, intervalul de timp dintre douadiviziuni este peste 100 de zile.

Cancerul evolueaza mult timp subclinic

Oncogeneza Ipoteza embrionar susine c celula care este capabil s se nmuleasc activ i anarhic provine

dintr-o celul tnr, nedifereniat, i este de fapt o celul embrionar, cantonat n esuturileorganismului din stadiul de dezvoltare embrionar a acestuia, care la un moment dat, ncepe s semultiplice, devenind nociv pentru organism. ntre celulele tinere ale embrionului i cele cu caracterneoplazic, aprute la adult, exist foarte multe asemnri: ambele prezint un mare potenialproliferativ, exprim slab unele antigene, dar au i determinani antigenici comuni care suntexprimai foarte slab sau deloc pe celulele normale (antigenul carcinoembrionar i alfa-fetoproteina).

Ipoteza iritativ susine c iritarea permanent a unui esut poate duce la malignizarea lui.Experimental s-a reuit provocarea de cancere cutanate prin iritarea repetat a pielii cu gudroane.Cancerul buzelor i cancerul bronhopulmonar, frecvent la fumtori, susine aceast ipotez.Substanele chimice cu efect carcinogen ar produce mutaii i deviaii spre proliferarea neoplazic.Pe de alt parte, unele substane necarcinogene pot produce mutaii, unele pot fi iritante puternice,dar slab mutagene, iar altele sunt slab iritante, dar puternic mutagene. Mai mult, unii constitueninaturali ai organismului, ca de pild hormonii steroizi, cnd depesc o anumit concentraie, pot ficarcinogeni. De asemenea, transplantarea experimental a unor esuturi endocrine n splinaanimalelor poate duce la malignizarea lor.

Ipoteza viral este susinut de o serie de date. Leucemia bovin, leucoza psrilor sunt bolineoplazice cu etiologie viral cert. Este bine studiat carcinogeneza spontan dat de virusulMAREK, un virus ADN herpetic, agentul cauzal al unei neurolimfomatoze a puilor, cunoscut subdenumirea de boala lui Marek. Leucemia felinelor generat de un oncornavirus provoac o boalsimilar leucemiei limfoblastice umane.

virusul Ebstein-Barr (EBV), responsabil de limfomul Burkitt frecvent n Africa, de carcinomulnasofaringian, de limfomul imunoblastic consecutiv transplantului renal, i bineineles de


2/11

mononucleoza infecioas viral. n aceste boli, genomul EBV este prezent n materialul nuclear alcelulelor maligne, iar n serul pacienilor exist o cantitate apreciabil de anticorpi anti-EBV. Acestedate au sugerat rolul EBV n etiologia tumorilor maligne limfoide: el ar stimula rspunsul imun ipro-liferarea celulelor limfoide, dar diferenierea neoplazic ulterioar a acestora ar fi indus de alifactori i nu virusul n sine.

virusul hepatitei B a fost incriminat ca agent responsabil de generarea carcinomului hepatic, ncelulele care nconjoar procesul neoplazic propriu-zis exist inserat genom viral, dar nu i ncelulele neoplazice propriu-zise. Existena genomului viral n celulele eukariote, prezena virionilorsau a anticorpilor antivirus sugereaz mplicaia viral n aceste boli tumorale, dar semnificaiaacestei implicaii este puin cunoscut.

retrovirusurile - au ARN care este copiat in ADN de reverstranscriptaza virala = ADN viral careeste incorporat in ADN-ul celulei gazda langa anumite gene reglatoare cu rol in reglarea proliferariiicelulare (numite oncogene celulare, deoarece seamana cu oncogenele virale), =perturba activitateaacestora = induc transformarea neoplazica a celulei.

Tumora malign este o populaie celular heterogen format din 3 tipuri de celule:

celule n faza de diviziune celular influenate de citostatice; celule n repaus (Go) rezistente la citostatice; celule care i-au pierdut capacitatea de diviziune - rezistente la citostatice.Citostaticele acioneaz asupra celulelor canceroase prin mai multe mecanisme, interferand cu ciclul celular

=opresc celula din proliferare si eventual omorand-o:a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea procesului de transcripie de ADN;b) interferarea biosintezei de ADN, ARN i a proteinelor;c) alterarea tubulinei - protein din compoziia aparatului mitotic celular.

Citotoxicitatea anticanceroaselor:

explicat prin mai multe mecanisme; citostaticele omoar celulele maligne aflate n faza de diviziune celular (n repaus scap de sub aciuneacitostaticelor).

Fazo - dependena citostaticelor: ciclul celular este divizat n 4 faze

G1 = interfazaS = sinteza de ADNG2 = perioada dintre sinteza de ADN i mitozM = mitozaG0 = celule aflate n repaus

n funcie de aciunea citostatic n cursul ciclului celular distingem:a) Citostatice fazo-dependente (acioneaz ntr-o faz anume a ciclului celular):Antimetaboliiifaza "S"Vincristinafaza "M"Bleomicinafaza "G"b) Citostatice ciclo-dependente (acioneaz pe tot parcursul ciclului celular)Agenii alchilani

Neselectivitatea


3/11

Aciunea anticanceroaselornu este selectivnumai asupra celulelor tumorale. Ele acioneaz concomitent ipe celulele normale din organism care au un ritm rapid de regenerare: celulele hematopoetice epiteliul bucal i digestiv foliculul pilos gonadele

Utilizri terapeuticeScopul chimioterapiei variaz n funcie de stadiul canceruluiDistingem:a) Chimioterapia de inducie - utilizat naintea tratamentului loco-regional al unei tumori localizate cudublu scop:- tratamentul precoce al metastazelor infraclinice;- diminuarea taliei tumorii primare ce permite efecuarea unui tratament local conservator (ex.: pstrareavocii ntr-un neoplasm laringian).b) Chimioterapia adjuvant - utilizat dup tratamentul radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii(ex.: neo mamar).

c) Chimioterapia paleativ - utilizat n stadiu metastazic al tumorii depite chirurgical; amelioreazcalitatea vieii prin scderea consecinelor invaziei tumorale (reduc durerea, dispneea, etc.).

Toxicitatea anticanceroaselor

a) Imediate: Toxicitatea hematologic - toxicitatea cea mai de temut deoarece:este produs de toate citostaticele;poate avea risc vital pentru pacient;obstacolul major n creterea dozelor de citostatic;afecteaz cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie i se instaleaz n a 8 -a zi de tratament.

Mielotoxicitatea este dependent de:- tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice);- doz;- radioterapia asociat;- vrsta pacientului.- sub 3000 de leucocite/mm3 se oprete chimioterapia Toxicitatea digestiv (grea, vom):- cel mai emetizant citostatic (Cisplatina);- tratament profilactic cu Zofran (Ondansetron).Alopecia: frecvent, reversibil; survine dup a 10-a zi de tratament.Afectarea gametogenezei:- hipospermie

- amenoree hipofertilitate

b) Tardive: - uneori ireversibile hepatotoxicitate cardiotoxicitate nefrotoxicitate teratogenitate toxicitate pulmonar - fibroz pulmonar

Contraindicaii: tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical i rspund favorabil la Rx terapie


4/11

deprimare medular sever (leucocite sub 3000/mm3 i numrul de trombocite este < 50.000 mm3;) sarcin (pot actiona toxic asupra embrionului= malformatii, avort)In stadiul terminal al neoplasmuluiPrudenta la batrani

PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATICPentru alegerea unei scheme terapeutice adevrate se va ine seama de:

1. Particularitile fiecrui bolnav:- vrsta;- starea de nutriie;- starea funcional a unor organe vitale (ficat, rinichi);

- valorile hemogramei; contraindicaii temporare a citostaticului cnd numrul de leucocite< 3000/m3 i numrul de trombocite este< 50.000 mm3;

- existena unor afeciuni asociate.

2. Particularitile tumorii: localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai refractare la citostatice datorit prezenei barierei

hematoencefalice); dimensiunile masei tumorale (tumor mare irigare deficitar concentraia citostaticului

insuficient); tipul histologic al tumorii; ritmul de proliferare tumoral; n aceast situaie numrul celulelor aflate n faza G0 insensibile la

citostatice este mare.

3. Particularitile medicaiei antineoplazice utilizate: tipul agentului antitumoral ales; doza de citostatic utilizat (se consider doza cea mai eficient de citostatic doza maxim tolerat debolnav); folosirea combinaiilor de medicamente citostatice:- polichimioterapia este ntotdeauna superioar monochimioterapiei deoarece asigur maximum dedistrugere a celulelor tumorale i o toleran terapeutic satisfctoare pentru bolnav;- se asociaz citostatice cu mecanisme de aciune diferite pentru a prentmpina apariia rezistenei cuefecte adverse diferite;- administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite pentru a permite refacerea mduveihemato-formatoare, dar nu i refacerea masei tumorale naintea nceperii unui nou ciclu terapeutic.

- asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie i tratament chirurgical.

PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE ANTICANCEROASE

I. Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de ADN - AntimetaboliiiII. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului preformat:

II.1. Ageni alchilaniII.2. Agenti intercalanti

III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului)IV Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului


5/11

PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE ANTICANCEROASE

I. Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de AND

AntimetaboliiiSunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care ajunsi in organism interfera calea fiziologica de sinteza a

nucleotizilor si ac. nucleici blocheaz sinteza normal a bazelor purinice i pirimidinice acionnd n faza"S" a ciclului celular. Metotrexat Azatioprina 5 - Fluorouracil Citarabina 6 Mercaptopurina Hidroxiureea

METHOTREXAT

analog al acidului folic-inhiba competitiv dihidro-folatreductaza- impiedica formarea ac.

tetrahidrofolic si consecutiv impiedica sinteza nucleotizilor pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;Utilizri terapeutice: hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer mamar, osteosarcom, cancer ovarian.

Efecte adverse:mielosupresie tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoaselor; neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor, encefalopatii; efecte teratogene i mutagene.

Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 sptmni; intraarterial, intrarectal

6- MERCAPTOPURINA (PURINETHOL) - analog al hipoxantinei; actiunea citotoxica se realizeaza printioinozinmonofosfat, in care se transforma, nucleotid analog al inozinmonofosfatului fiziologic; in LAL,oralAZATIOPRINA (IMURAN) - derivat de mercaptopurina-in prevenire rejet transplant organeTIOGUANINA analog purinic5-FLUOROURACIL - analog uracil, baza pirimidinica- se transforma in nucleotidul si dezoxinucleotidulcoresounzator, actionand ca antimetabolit; paleativ in cancere solideCITOZINARABINOZIDA (Citarabina) - analog al citidinei, baza pirimidinica-in LMA

HIDROXIUREEA- inhiba dezoxiribonucleaza-impiedica formarea dezoxiribonucleotizilor , deci aADN; in LMC

II. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului preformat

provoac ruperi la nivelul ADN-ului (parial reparate de ctre celula tumoral) determinnd moarteacelulei neoplazice

II.1. Ageni alchilani:


6/11

Ciclofosfamida Ifosfamida Clorambucil (LEUKERAN) Busulfan (MYLERAN) in LMC Cisplatina Procarbazina (Natulan)

Mecanism de aciune: actioneaza prin alchilari (deoarece are loc nlocuirea H compuilor organici cu radical alchil); efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici - ADN-ului din celula tumoral rupturi ale

moleculei de ADN i legturi ncruciate (puni) ntre cele 2 catene ale helixului mpiedicreplicarea ADN-ului i transcripia acestuia n ARN; formeaz legturi covalente cu acizii nucleici,inhib sinteza acizilor nucleici i sinteza proteic n celulele cu ritm rapid de regenerare;

acioneaz n toate fazele ciclului celular

Aciune farmacodinamic:aciune citostatic antineoplazicaciune imunodepresoare util n boli autoimune, meninerea grefei ; limfocitele sunt foarte sensibile ladistrucia indus de chimioterapie (de exemplu, ciclofosfamida) = imunosupresia aprut creeaz osusceptibilitate crescut la infecii ; in plus, muli ageni anticanceroi ca, ciclofosfamida sunt iimunosupresivi, dar, i mutageni, i carcinogeni =de aceea, apariia unei maligniti secundare poate fiurmarea unei terapii de succes a primului cancer, ca o complicaie trzie a chimioterapiei

Utilizri terapeutice:

hemopatii maligne:- limfoame maligne hodgkiniene i non hodgkiniene;- leucemii acute;- mielom multiplu.

tumori maligne solide: - tumori testiculare i ovariene;- neoplasm mamar.

boli autoimune.

Efecte adverse: supresie medular manifestat prin infecii, hemoragii secundare; tulburri digestive: greuri, vrsturi necesitnd administrarea prealabil de antiemetice; tromboze i tromboflebite la locul injectrii; cistit hemoragic (ciclofosfamida - datorit metabolitului su toxic acrolina cu eliminarea urinar);

teratogenitate i mutagenitate.

Administrare: oral; i.v. perfuzie polichimioterapie la interval de 3 - 4 sptmni

II.2. Ageni intercalani

Antraciclinele:Doxorubicina Daunorubicina


7/11

Epirubicina IdarubicinaBleomicina

Mecanism de aciune: ageni antitumorali care determin alterri ale ADN-ului prin:

intercalarea in molecula de ADN => blocheaz sinteza de ADN i ARN, proteine din celuleletumorale cu cretere rapid. generare de radicali liberi; inhibarea topoizomerazei II => ruptura dubl catenar n celula malign.

Aciune farmacodinamic: aciune citostatic antineoplazic; !!! cardiotoxicitate.

Utilizri terapeutice:

limfoame maligne; leucemii acute;

sarcoame ale prilor moi; neoplasm mamar; nefroblastom; neuroblastom.

Efecte adverse: cardiotoxicitatea ca:

- sindrom acut prin aritmii i tulburri de conducere;- insuficiena cardiac cronic (peste 450 mg).

alopecie complet, reversibil; mielosupresie; sterilitate.

Administrare: i.v. la 3 sptmni

III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei(alcaloizii toxici ai fusului)

Alcaloizii de vinca rosea - extrai din planta "vinca rosea". Vincristina (ONCOVIN)- in LAL, LMC (puseu blastic),limfoame maligne Vinblastina(VELBE) Vindesina

Mecanism de aciune: citotoxice prin legarea de proteinele microtubulare ale celulelor tumorale; se leag puternic de tubulin(proteina din componena microtubilor aparatului mitotic) => mpiedic formarea fusului mitotic blocndmitoza n metafaz ; produce leucopenie se fixeaz pe un situs specific de la nivelul tubulinei => blocarea de microtubuli; acioneaz n faza Ma ciclului celular, dar i n faza S de sintez.


8/11

Aciune farmacodinamic: aciune citostatic antineoplazic

Utilizri terapeutice: leucemie acut limfoblastic; limfoame maligne; cancer mamar i bronhopulmonar;

neuroblastom; nefroblastom; sarcoame ale prilor moi

Efecte adverse: reacii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitiv i motorie; diminuarea reflexelor O.T.;tetraparez; tulburri digestive; necroz tisular la locul de administrare;mielosupresie moderat.

Administrare: i.v. la 3 sptmni n asociere cu alte citostatice.

IV Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului

Tamoxifen compus nesteroidic care datorit asemnrii structurale cu estradiolul prezint afinitate pentru receptoriiestrogenici (de la nivelul glandei mamare) pe care se fixeaz mpiedicnd legarea i aciunea estrogenilor lanivelul esutului estrogeno-dependent; reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare (ndeosebi n premenopauz cnd efectulprolactinei este crescut); blocheaz sinteza de prostaglandine la nivelul celulelor tumorale (elimin durerile n metastazele osoase).

Utilizri terapeutice: cancer mamar estrogeno-dependent; neoplasm de corp uterin;

Efecte adverse: grea, vrsturi; bufeuri de cldur; trombopenie uoar;

Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni

Corticosteroizii: Prednison, Dexametazon- actiune citotoxica electiva pe limfocite=paleativ in cancere limfatice nespecifica =alte neo =ameliorare simptomatica

ASPARAGINAZA Este enzima produsa de E. Coli Hidrolizeaza l-asparagina = AA esential al proteinelorunele celule nu sunt capabile sa-si

sintetizeze l-asparagina mor


9/11

In LAL Risc de reactii alergice- soc anafilactic

COMPLICAIILE ORALE ALE CHIMIOTERAPIEI

Toxicitatea chimioterapiei poate deveni manifest clinic prin:

disfuncia glandelor salivare (compromiterea lubrefierii i funciei antimicrobiene a salivei); iritaiile mucoasei; infeciile bacteriene sau virale.

A. Toxicitatea oral direct

Mucozita oral manifestat clinic prin congestia i/sau ulceraiile izolate sau confluente mucoasei ce survin n 3 - 6 zile de la instituirea terapiei; devine maxim n 7 - 11 zile. apare mai frecvent dup Metotrexat, Doxorubicin, Fluorouracil i n condiii de igien

necorespunztoare a cavitii bucale. se trateaz prin cltirea gurii cu soluii saline cu bicarbonat de sodiu; anestezice locale

(lidocaina, benzocaina); analgezice opioide pentru durere; saliv artificial.

Disfuncia glandelor salivare manifestat prin alterri minore i reversibile ale glandelor salivare la 3 sptmni de la debut cu vindecri tardive la x sptmni - x luni de la oprirea tratamentului. Se trateaz cu saliv artificial; cltire cu soluie salin; stimularea gustului.

Neurotoxicitatea

Alterri ale gustului

Disfuncia articulaiei temporomandibulare (ATM) asociat prin durere, bruxism, trismus, tulburri de somn. se trateaz cu miorelaxante, anxiolitice, comprese calde, masaj.

Modificri n creterea dinilor i scheletului cum ar fi: hipoplazia dentinei i/sau a smalului, scurtarea rdcinii, dini cu forme diferite (tamodonia), microdonia, formarea incomplet a smalului, agenzia complet a dinilor, modificarea schemei de erupie a dinilor.

B. Toxicitatea oral indirect, rezultatul mielosupresiei i imunosupresiei.

Infeciile fungice cu:

Candida albicans (datorit factorilor locali sau sistemici)


10/11

bucale: - pseudomembranoas - colonii de candida albicans de culoare alb pe mucoasa bucalatrofic;

- eritematoas (atrofic) caracterizat prin distrugerea papilelor filiforme de pe parteadorsal a limbii;

- hiperplazic deosebit prin zone hiperplazice;- invaziv cu leziuni alb glbui cu eritem marginal.

buzelor: cu fisuri, edeme, durere. Aspergillus, RhizopusSe trateaz cu Ketoconazol, Amfotericina B

Infecii virale

Ulceraii orofaringiene diseminate cu herpes simplex; Erupii veziculoase cu virus varicelo zoosterian; se trateaz cu Aciclovir; Ulceraii neregulate, adnci acoperite de pseudomembrane sau cu exudat fibrinos cu virus citomegalic; setrateaz cu Ganciclovir; Infecii cu virus Epstein - Bar caracterizate prin leziuni orale i limfoadenopatia capului i gtului.

Examenul cu imunofluorescen stabilete diagnosticul.

Infecii bacteriene:

Cu germeni Gram negativi: Pseudomonas, E. Coli, Serratia, Klebsiella Cu germeni Gram pozitivi: streptococ, stafilococ Germenii sunt cantonai pe suprafeele mucoasei, n anurile periodontale (an gingival) sau

pe suprafeele dinilor.

Placa dentar, cariile dentare, infecia pulpar Placa dentar

se ndeprteaz prin igiena bucal corespunztoare, prin periaj dentar corect i mijloaceajuttoare: mtase dentar, ape de gur cu clorhexidin.

Infecii periodontale boal parodontal prin msuri de igien bucal, splturi cu ap oxigenat la nivelul pungilor

parodontale, cltiri cu soluie de clorhexidin, ATB cu spectru larg. Hemoragia local cauzat de trombocitopenie, coagulare intravascular diseminat, afeciuni hepatice, gingivit,

parodontit. se aplic burei cu trombin i ageni chemoformatori de tip colagen microfibrilar.

Complicaiile orale ale radioterapiei

A. Imediate: Mucozita

de aspect albicios cu hiperplazia mucoasei i hiperkeratinizarea ei, mai frecvent la fumtori i alcoolici. se trateaz cu Benzidamina (analgezic, antiinflamator, anestezic), Hidroxipropil celuloza

(citoprotector), Misoprostol (prostaglandin citoprotectoare), AINS sau opioide (analgezice). Candidoza orofaringian - se trateaz cu Nistatin, Clotrimazol, Ketoconazol, Fluconazol.


11/11

B. ntrziate: apar n funcie de doza de radiaii i de durata tratamentului.

a) Xerostomia ireversibil sau n unele cazuri fericite reversibile la 6 luni de la nceperea tratamentului. Setrataeaz cu saliv artificial, stimularea secreiei cu gum de mestecat, prin Pilocarpin sau Bethanecolb) Candidoza consecina xerostomiei. Se trateaz cu Nistatin, Clotrimazol, Amfotericina Bc) Carii prin streptococ mutans, loctobacili. Se previn prin igiena bucal corespunztoare, tratamentulxerostomiei i fluoruri.d) Necroza tisular apare la esuturile moi expuse direct radiaiilor, iar la esutul osos osteoradionecroza(mai ales partea posterioar a mandibulei). Se folosesc ATB topice, antiseptice - clorhexidina.e) Alterarea gustului prin distrugerea papilelor gustative. Se trateaz cu sulfat de zinc.f) Nutriia devine deficitar prin xerostomie, alterarea gustului, disfagie, grea, vom.g) Disfuncia mandibular prin fibroze ale pielii, muchilor, bruxism, stress emoional. Se trateaz prinkinetoterapie i tratament proteic ajuttor.

chimioterapia anticanceroasa

Documents