7/24/2019 cap 3 final

1/23

CAPITOLUL 3

TOXICOCINETICA

3.1. Introducere

3.1.1. Relaia cu farmacocinetica

Studierea prezenei agenilor terapeutici la nivelul compartimentului fiziologic

int constituie obiectul unei discipline denumite farmacocinetic. Toxicocinetica

include studiul compuilor exogeni (xenobiotice), efectele adverse asociate cu

concentraiile acestora, pasajul lor prin diversele compartimente fiziologice precum i

eliminarea lor. Toxicocinetica comportamental implic detalierea administrrii sau

expunerii la o substan cimic, integrarea rapid a acesteia !n compartimentele

centrale (plasm i esuturi), urmat de distribuirea rapid !n compartimentele

periferice. "n aceste condiii, de#a lungul timpului, conceptele de farmacocinetic i

toxicocinetic au fost interscimbabile ($risan, %oanson, &'').

3.1.2. odel uni!com"ortamental

n model uni#comportamental este cea mai simpl reprezentare a unui sistem

care descrie absorbia extravascular de prim faz a unui xenobiotic. *ata de

absorbie este constant (+a) i !i permite intrarea !n compartimentul central. *eacia

este prezentat mai jos. oar c-iva compui urmeaz modelul unicomportamental

ageni precum creatinina se ecilibreaz rapid, se distribuie uniform !n s-nge, plasmi esuturi i !n cele din urm se elimin rapid.

+a +el Reacia 1# Com"u$ c%imic Com"artiment E&creie

/rocesul de eliminare al medicamentelor sau toxicelor urmeaz !n general aa

numit cinetic de ordin zero sau unu. Termenii eliminarea de ordin unui cinetica de

de ordin unu descriu rata de eliminarea a unui compus proporional cu concentraia

7/24/2019 cap 3 final

2/23

acestuia0 o cretere a concentraiei sale se soldeaz cu o cretere consecutiv a ratei

de eliminare. 1cest lucru are loc de regul la concentraii sczute ale compusului. "n

scimb, eliminarea de ordin zerose refer la !ndeprtarea unei cantiti fixe din toxic,

independent de concentraia sa0 creterea concentraiei plasmatice a compusului

cimic nu are ca urmare o cretere a eliminrii. 2inetica de ordin zero are loc de

regul atunci c-nd enzimele cu potenial de biotransformare sunt saturate.

in punct de vedere clinic aceasta este cea mai comun cauz a acumulrii

medicamentelor i respectiv toxicitii. 2inetica 3icaelis#3enton se petrece atunci

c-nd un compus este metabolizat conform ambelor procese. Spre exemplu, la

concentraii joase, etanolul este metabolizat conform cineticii de ordin unu

(dependent de doz). /e msur ce concentraia sanguin a alcoolui (412) crete,

procesul devine unul de ordin zero (independent de doz).

3.1.3. odel 'i!com"ortamental

"n modelele bi#comportamentale, un agent cimic xenobiotic necesit un timp

prelungit pentru adaptarea concentraiei tisulare i plasmatice. "n principal,

moleculele intr !n compartimentul central la o rat constant (+a) i se pot de

asemenea elimina prin intermediul unui proces constant de eliminare de ordin unu

(+el). 2u toate acestea, o reacie paralel (vezi mai jos) are loc atunci c-nd toxicul

intr i iese din compartimentele periferice conform constantelor de distribuie de

ordin unu (+d5i respectiv +d&). 6azele de distribuie sunt variabile dar rapide, fiind

relative eliminrii. 3ajoritatea medicamentelor i xenobioticelor urmeaz modelul bi#

sau multi#comportamental.

+a +el Reacia 2# C%imic Primul com"artiment E&creie

+d5 +d&

&

7/24/2019 cap 3 final

3/23

3.1.(. A"lica'ilitatea te$t)rii to&icolo*ice

1plicaiile clinice ale cineticii, fenomenului de absorbie, distribuiei,

metabolizrii i eliminrii (137) sunt utile !n monitorizarea activitii toxicologice

a substanelor cimice.

"ncadrarea unui compus !ntr#un sistem comportamental , !n special un model

bi#comportamental sau mai ales complexul model multi#comportamental, permite

aprecierea efectelor adverse ale agentului bazat pe gradul de distribuie i ecilibrare

din sistem (8orinder, 9alentine, &'':). 6actorii 137 care influeneaz soarta

compusului cimic sunt discutai mai jos.

3.2. A'$or'ia

3.2.1. Princi"ii ionice +i non!ionice

2um se coreleaz speciile de substane cimice ionice sau non#ionice, cu

absorbia; 3embrana celulelor eucariote este caracterizat ca o barier flexibil,

semi#permeabil care menine omeostazia mediului, necesar funcionrii celulare

normale, !mpiedic-nd pasajul facil al substanelor cimice, ionilor i apei. 6igura

7/24/2019 cap 3 final

4/23

,i*ura 3.1 odelul -moaic fluid/ al mem'ranei eucariote normale ce "reint) ca"ete"olare 0re*iuni %idrofile "recum +i e&tremit)i non!"olare 0re*iuni %idrofo'e . 1lte trsturistructurale cum sunt proteinele transmembranare i glicoproteinele de suprafa, contribuie lafluiditatea i permeabilitatea selectiv a membranei ( dup 1rdelean i Tripa, &''5)

atorit acestui model fluid care asigur o permeabilitate selectiv, a

membranei celulare, abilitatea compuilor de a se lega sau de a penetra membraneintacte este determinat de solubilitatea acestora !n ap sau lipide. "n scimb,

contribuia relativ a compusului la polaritatea sa este influenat de natura acid sau

bazic a compusului !n solvent, care este determinat de tendina acestuia de a se

asocia sau disocia. 2onform teoriei acizilor i bazelor a lui 4ronsted#>o?r@, un

compus acid disociaz (doneaz un proton) o molecul cu caracter bazic asociaz

(accept un proton).

A

7/24/2019 cap 3 final

5/23

2onstanta de disociere pentru un acid poate fi sumarizat conform urmtoarei

formule0

45A!5 6a 7

A51ici $a este constanta de disociere pentru un acid BCDE, B1#E, i BC1E

reprezint ionul de idrogen, acidul conjugat i respectiv concentraia nedisociat de

acid. p$a derivat din logaritmul negativ al constantei de disociere a acidului se

calculeaz dup cum urmeaz0

"6a7 # lo* 6a

p$aa unui compus prin urmare este definit ca pC#ul la care 'F din compus

este ionizat. Similar p$beste logaritmul negativ din constanta de disociere a bazei

($b). "n general, acizii i bazele sunt clasificai conform abilitii lor de a disocia

relativ la pC#ul soluiei. 2u toate acestea, independent de pC cu c-t este mai sczut

valoarea p$aa unui acid cu at-t mai puternic este acidul. Similar, cu c-t valoarea p$a

a unei baze este mai sczut (sau are o valoare mai mare p$b), cu at-t baza este mai

puternic. Spre deosebire de majoritatea compuilor cimici care manifest o marevarietate de abiliti de disociere !n soluie, agenii terapeutici sunt de regul acizi sau

baze slabe, compui amfoterici sau neutrii.

"n general caracterul acid sau bazic puternic al unui compus cimic este

determinat de prezena relativ a anionilor carboxil i respectiv a aminelor din soluie.

Spre exemplu, acidul benzoic, cu o p$a de A, deja disociaz elimin-nd anionii

carboxil dup disociere. 9aloarea sczut a p$aatrage o constant de disociere mare($a), egal cu 5 G 5' #5', rezult-nd un compus care posed proprieti acide puternice.

"n analogie, anilina este un compus puternic protonat cu o p$b de 5' i !n

concordan $beste de 5 G 5'#5' (p$aDp$bH5A prin urmare, dei este o baz care

posed o grupare amin, valoarea p$aa anilinei poate de asemenea fi exprimat ca A).

9aloarea sczut a constantei de disociere a unei baze indic faptul c ionii C Dsunt

str-ns legai la nitrogen i amine i contribuie la puternica sa natur bazic.

7/24/2019 cap 3 final

6/23

3.2.2. Ecuaia ender$on!a$$el'ac%

*elaia dintre ionizarea unui agent cu caracter acid slab, valoarea p$a i pC#ul

soluiei poate fi aratat prin ecuaia Cenderson#Casselbac. 7cuaia permite

aprecierea strii ionice sau non#ionice a compusului la un pC dat. 6ormulele sunt0

Acid# " 7 "6a 4 lo*0A!58A5

9a)# " 7 "6a 4 lo*0A58A!5

7cuaiile sunt derivate din expresia logaritmic a formulei constantei de

disociere de mai sus. Scimbrile minore de pC, !n apropiere de valoarea p$a, a unui

agent cu proprieti acide sau bazice slabe, afecteaz marcat gradul su de ionizare.

1cest lucru este demonstrat mai clar prin rearanjarea ecuaiei Cenderson#Casselbac

dup cum urmeaz0

Pentru acid# "6a : " 7 lo*0A58A!5

Pentru 'a)# "6a : " 7 lo*0A!58A5

/entru un compus acid prezent !n stomac (ex., p$aHA la un pC al stomacului H

&), inser-nd numerele !n ecuaia Cenderson#Casselbac rezult o raie relativ a

speciilor non#ionizate la specii ionizate de 5''05. 1ceasta transform compusul

predominant !ntr#o form non#ionic !n mediul acid al stomacului, fc-ndu#l mai

lipofilic. 2ompuii lipofilici au o mai mare tendin de absorbie la nivelul acestui

compartiment.I"n regiunile duodenale i jejunale ale intestinului subire proximal, unde pC#ul

este de circa J, acelai compus va fi predominant !n stare ionizat. *ata relativ a

speciilor non#ionozate vs cele ionizate este invers (505'A). eci, !n mediul slab bazic

al intestinului subire proximal un agent cu puternice trsturi acide este mai puin

lipofilic, mai ionizat i !n consecin mai greu absorbit (Strolin#4enedetti i colab.,

&'').I e notat c funcia de absorbie a stomacului este limitat i este secundar celei de

digestie i de fragmentare a alimentelor.

:

7/24/2019 cap 3 final

7/23

/e de alt parte, pentru un compus puternic bazic cu o valoare p$HA (p$bH5')

din stomac, ecuaia Cenderson#Casselbac apreciaz c raportul dintre rata speciilor

ionizate i non#ionizate este egal cu 5''05. /rin urmare un compus bazic este mai

ionizat, mai puin lipofilic i are o absorbie mai lent la nivelul stomacului. Totui !n

mediul bazic al intestinului proximal (pCHJ), raportul speciilor ionizate la specii non#

ionizate este de 505'A, fc-ndu#l mai lipofilic i cu o mai mare capacitate de a fi

absorbit.

2unoaterea valorii p$a a unui compus este util !n prezicerea

comportamentului su de absorbie la nivelul acestor compartimente. /e l-ng

acestea, aa cum vom explica mai jos, aceast informaie este util pentru

determinarea funciilor de distribuie i eliminare. Tabelele

7/24/2019 cap 3 final

8/23

Pro"riet)ilecom"u+ilor

Acid Neutru0$la' acid

9a)

p$a < K 5'*aia non#

ionic0ionic

e la 5'#05 la 5'#K05 e la 5'#505 la 5'#

7/24/2019 cap 3 final

9/23

7/24/2019 cap 3 final

10/23

concentraional. 1cest proces nu este dependent de consumul de energie, i de

asemenea nu este generat nici un gradient electric. 3oleculele lipofilice, ionii mici i

electroliii !n general ptrund prin compartimentele membranare prin difuziune pasiv

nefiind oprite la nivelul bistratului celular fosfolipidic din membran. 2u toate

acestea, majoritatea proceselor de difuziune nu sunt selective din punct de vedere

molecular.

2ontrast-nd cu transportul pasiv, substanele polare de tipul aminoacizilor,

acizilor nucleici i carboidrailor sunt transportate prin procesul de transport activ.

1cest mecanism deplaseaz substanele ionice din regiuni cu concentraie joas ctre

alte zone cu nivel concentraional crescut, !mpotriva gradientului concentraional.

Transportul activ este un proces dependent de consumul de energie care necesit

intervenia transportorilor macromoleculari. 1ceste dou cerine fac acest proces

susceptibil la inibiia metabolic i !n consecin, locul predilect al influenei

toxicologice sau farmacologice. /e l-ng acestea, procesele de transport activ sunt

sisteme saturabile, ceea ce implic faptul c au un numr limitat de purttori, ceea ce

!i face competitivi i selectivi.

Difuziunea facilitatse aseamn transportului activ, cu excepia faptului c

transportarea substratului nu se face neaprat contra gradientului de concentraie i nu

este dependent de energie. Spre exemplu, transportorii macromoleculari mresc

transferul glucozei de#a lungul epiteliului gastrointestinal prin intermediul circulaiei

capilare subiacente.

Filtrarea permite transportul solvenilor de#a lungul barierei membranei

epiteliale odat cu transportul apei. 6ora care motiveaz acest proces este presiuneaidrostatic. "n general limita greutii moleculare pentru solvenii transportai odat

cu apa este de 5'' p-n la &'' de uniti m?. "n condiii normale mai multe

membrane celulare din corp, cu pori sau fenestraii care merg de regul p-n la AQ !n

diametru sunt concepute s permit trecerea unor molecule mai mari. 1ceste

membrane speciale permit filtrarea grosier a substanelor lipofilice i idrofilice.

1semenea procese de filtrare sunt descrise la nivelul nefronului renal. 6antele defiltrare formate de podocitele cu interdigitaii la nivelul aparatului glomerular i a

5'

7/24/2019 cap 3 final

11/23

capsulei 4o?man previn pasajul celulelor i solvenilor peste A+. "n mod normal,

majoritatea moleculelor mici trec prin filtru, doar pentru a fi reabsorbite !n tubii

colectori contori proximali i distali. 3ulte organe utilizeaz filtrarea pasiv ca un

proces fundamental al pasajului apei. 1bsorbia intestinal a apei implic o metod de

transport prin care apa i nutrienii dizolvai sunt filtrai i absorbii grosier, apoi

transportai prin lumenul intestinal. >a nivel tisular, aciunea inotrop a sistemului

cardiac este fora care conduce perfuzia capilar. 3embranele endoteliale i epiteliale

fine care formeaz pereii alveolelor pulmonare reprezint singura barier !mpotriva

difuziunii gazelor !n spaiile alveolare.

3.3. @i$tri'uia

3.3.1. Com"artimentul fluid

in punct de vedere anatomic, corpul uman nu reprezint o entitate omogen.

in moment ce aproximativ K'F din greutatea corporal este alctuit din ap,

compartimentele fiziologice care o conin joac un rol esenial !n distribuia i

eliminarea agenilor farmaceutici sau toxici. Tabelul D MS &1pa intracelular (M2) >egat de citosol (intracelular) A1pa total corporal (T4R) 72 D M2 K'Solide 2apacitatea tisular de legare

7/24/2019 cap 3 final

12/23

locurilor de metabolizare i eliminare este relativ predictibil de ctre asemenea

factori. 1cetia includ0 (5) proprietile fizicocimice ale unor substane precum

solubilitatea !n lipide i principiile ionice i non#ionice (&) legarea de

macromolecule i () !n decursul unei

perioade specificate. *earanj-nd formula, relaia este definit astfel0

d 0L8B*7 do) 0m*8B* 8 concentraia "la$matic) 0m*8L

/rin urmare 9deste util !n estimarea gradului de distribuie a unei substane !n

corp. Tabelul

7/24/2019 cap 3 final

13/23

Ta'elul 3.(. alorile d umane "entru 2 de $u'$tane c%imice +i a*eni tera"euticire"reentati=i cu to&icitate cuno$cut)

C%imic d1cetilsalicilat ',&iazepam 5,:

igoxin :,&3etanol ',:Mzopropanol ',:6enol 5,'

8a fluorid ',:3alation 5,'

8icotina 5,'>itiu SNA '.Pextropropoxifen C2l 5P,'6enobarbital ',

1rsenic N< ',&2l&mercuric 5,'Talium SNA 5,'>indan 5,PTetraclorida de carbon 5,'iclorometan 5,'Cexaclorofen 5,'9erapamil C2l A,Nrfenadrina C2l :,56enitoina ',:Nxalat de 8a 5,'2afeina ',A2lorid de $ 5,'

n alt criteriu de estimare a biodisponibilitii este calcularea suprafeei de

distribuire cu ajutorul concentraiei plasmatice versus curba temporal (aria, 12#

aria de sub curb, figura

7/24/2019 cap 3 final

14/23

,i*ura 3.2 Concentraia "la$matic) =er$u$ cur'a tim" a a*entului X. *egiunea grireprezint aria de sub curb (12). (dup 4arile, &''A)

3.3.3. Proteinele de le*are din "la$m)

1minoacizii polari proiectai de pe suprafaa proteinelor circulante induc

legturi non#specifice, reversibile a multor molecule mici, diverse din punct de

vedere structural. /roteinele circulante transport substanele cimice ctre receptorii

int pe calea circulaiei ($laassen, Slitt, &''). 1semenea proteine includ albumina

plasmatic emoglobina care leag fierul U& globulinele precum ceruloplasmina

care leag diveri ioni V globulinele precum transferina care leag ioni lipoproteine

sau ematii. 6actorii care influeneaz capacitatea de legare a proteinelor sunt

reprezentai de forele radicalilor ionici sau non#ionici. 3ajoritatea legturilor suntreversibile !n special deoarece implic fore van der Raals sau fore non#covalente, de

idrogen ori ionice. >egarea face moleculele non#absorbabile i incapabile de a se

lega de receptorii int.

1lbumina seric determin modificri semnificative ale substanelor cimice i

proprietilor toxicocinetice i farmacocinetice profit-nd de !nalta afinitate a unor

droguri acide precum varfarina. >egarea unei substane la o form de proteintransportoare formeaz un complex cimic#protein astfel !nc-t activitatea,

5A

Tim"ul concentraieima&ime a a*entului

Concentraia ma&im) dea*ent 0=Drful

Concentraia

"la$matic)a

a*entului

Tim"

7/24/2019 cap 3 final

15/23

metabolizarea i eliminarea sa sunt determinate de fora legturii i difuziunea sa !n

diferite compartimente. *ata la care disociaz complexul cimic#protein, prin

urmare, determin soarta toxicologic, farmacologic i metabolic a agentului.

2oncentraia plasmatic a unui compus cimic este condus spre ecilibru de

rata de funcionare a sistemului cardiac i, presupun-nd existena unor condiii

stabile, atinge o concentraie platou. /e l-ng acestea, trbuie s lum !n considerare

c doar substanele cimice nelegate difuzeaz !n esuturi i au acces la organele int

sau la receptori, ori pot suferi biotransformri deoarece un complex cimic#protein

nu este capabil s treac prin membranele celulare semi#permeabile. /e msur ce o

molecul transformat, nelegat este excretat, disocierea complexului protein#agent

crete, !nclin-nd balana ctre agentul nelegat. Scimbarea are loc p-n c-nd

concentraia compusului cimic liber este egal cu cea plasmatic i tisular (faz

stabil). eci acest complex funcioneaz ca o form de depozit, care elibereaz

suficient element activ conform necesitilor i proprietilor agentului cimic.

Substanele cimice care se leag puternic de proteinele circulante sau tisulare

prezint un mare risc toxicologic. 7fectele toxice ale unor asemenea ageni se !ntind

dincolo de cele ale expunerii acute. Spre exemplu, expunerea cronic i subcronic

conduce la consecine neurologice pe termen lung datorit tendinei agenilor de

depozitare la nivelul osului. in punct de vedere terapeutic, concentraiile fazei

stabile ale varfarinei sunt uor alterate c-nd un alt agent acid, de tipul acidului

acetilsalicilic (aspirina) este administrat, i el disloc varfarina de la locul de legare

de la nivelul albuminei circulante. in moment ce varfarina se leag puternic de

proteine (PKF), o dislocare mic, ciar de 5F, dubleaz cantitatea de varfarindisponibil pentru interaciunea cu organe int, cu efecte adverse semnificative din

punct de vedere emodinamic.

"n consecin, dislocarea substanelor cimice legate de proteine are drept

rezultat creterea concentraiei plasmatice a compusului cimic !n stare liber,

precum i contribuia la potenarea efectelor sale toxicologice i farmacologice,

evenimente urmate de accentuarea metabolizrii.I

3.3.(. Li"ide

5

7/24/2019 cap 3 final

16/23

istribuia compusului cimic se datoreaz !n parte coeficientelor de partiie

dintre ap i lipide. oi ageni cu valori similare ale p$a, ca amfetamina (P,J) i

clorpromazina (P,a

pC bazic (J#P) ambele substane cimice sunt complet non#ionizate. "ns la pC 5'

sau mai mare, coeficientul de partiie al clorpromazinei !n mediu lipid ($dH5':,

7/24/2019 cap 3 final

17/23

fiunciile de barier, ca !n cazul encefalitelor bacteriene sau virale, membrana

compromis este predispus la traversri anormale.

3.3.F. Placenta

/lacenta este deplin format p-n la sf-ritul lunii a treia de sarcin fiind

alctuit din corionul embrionar (trofoblastul sinciial) i endometrul matern (decidua

bazal).

ei gazele, vitaminele, aminoacizii, glucidele mici, ionii i produsele

reziduale difuzeaz de#a lungul su sau sunt depozitate !n membrana placentar,

virusurile i substanele cimice liposolubile au acces destul de facil la fetus. eci,

aceleai principii ale ionizrii care guverneaz absorbia compuilor cimici,

influeneaz i distibuia i pasajul lor prin placent.

Substanele non#ionizate, liposolubile penetreaz mai uor placenta dec-t cele

ionizate, idrosolubile. /e l-ng acestea, pasajul p-na la membranele fetale nu

depinde de numrul de straturi formate pe msur ce fetusul se maturizeaz.

/roprietile de biotransformare ale placentei (3@ll@nen , &'') vor fi detaliate mai

jos.

3.(. 9iotran$formarea

3.(.1. Princi"iile deto&ifierii

4iotransformarea este definit ca modificarea unui agent cimic (xenobiotic)

!n cadrul unui sistem biologic.I

Transformarea xenobioticelor joac un rol important !n meninerea

omeostaziei !n timpul expunerii cimice. 1cest statut este obinut prin transformarea

xenobioticelor liposolubile (non#polare), inexcretabile !n compui polari idrosolubili

accesibili eliminrii prin bil sau urin.

*ezultatele biotransformrii includ facilitarea excreiei, conversia metaboliilor

toxici ai compusului !n metabolii nontoxici (detoxifiere), precum i transformarea

metaboliilor non#toxici, non#reactivi, !n metabolii toxici sau reactivi (bioactivare).

5K

7/24/2019 cap 3 final

18/23

3.(.2. C)ile 'ioc%imice

2atalizatorii pentru transformarea xenobioticelor sunt !ncorporai !n reaciile de

faz M i MM. ei se petrec primordial !n ficat, alte organe precum rinicii, plm-nii i

esuturile dermice prezint capaciti extinse de realizarea a acestor reacii.

*eaciile de faz M implic idroliza, reducia i oxidarea substanelor cimice

la entiti mai idrofile i de regul mai mici.

rmeaz reaciile de faz MM care realizeaz glucuronidarea, sulfatarea,

acetilarea, metilarea i conjugarea cu aminoacizi a metaboliilor de faz M. 7nzimele

de faz MM acioneaz pe gruprile funcionale idroxil, sulfidril, amino i carboxil

prezente fie la nivelul compusului de baz sau metabolitului de faz M. /rin urmare

dac o grupare funcional este prezent la nivelul compusului de origine, reaciile de

faz M sunt oprite.I I

I Substanele cimice exogene sunt denumite adesea xenobiotice atunci c-nd substanelestrine ptrund !n sistemele biologice.

II atorit prezenei gruprilor idroxil, morfina trece direct !n conversia de faz MM, rezult-ndmorfina#e?is, &''A *odriguez#1ntona et al,

&'':) sunt idrolazele, deidrogenazele, esterazele, enzimele implicate !n 8#alcilare

precum i oxigen transferaza.

5J

7/24/2019 cap 3 final

19/23

7nzimele de biotransformare de faza MM includ /#glucuronozil transferaza,

sulfotransferazele, acetiltransferazele, metiltransferazele i glutation#S transferazele

(=amage, &''). 2u excepia reaciilor de acetilare i metilare, reaciile de faz MM

alturi de cofactorii enzimatici interfereaz cu diferite grupri funcionale cu scopul

creterii proprietilor idrofile. =lucuronidarea este calea principal pentru reaciile

de faz MM. 1cestea convertesc compuii liposolubili, non#polari !n metabolii polari

idrosolubili. *eaciile de sulfatare implic transferul gruprilor sulfat de la /1/S (

7/24/2019 cap 3 final

20/23

7xcreia urinar reprezint cea mai important cale prin care substanele

cimice, medicamentele i produsele reziduale sunt eliminate din organism. *ata

normal de filtrare glomerural (=6*, W de la 55' la 5& mlLmin) este determinat de

fenestraiile (porii) endoteliale formate din straturile viscerale de celule endoteliale

glomerulare specializate. /orii sunt cuplai cu membranele subiacente glomerulare i

fantele de filtrare pediculare. 1cest membran tristratificat permite pasajul

materialelor non#celulare, cu o limit a greutii moleculare de W A p-n la :'$.

/rodusul de filtrare este apoi colectat !n capsula 4o?man. rmeaz reabsorbia, !n

tubii contori proximali (/2T), ansa Cenle i tubii contori distali (2T). uctele

colectoare au capacitate de reabsorbie i secreie limitat. 2ontrolului transferului

moleculelor !napoi !n circulaia capilar sau eliminarea ca produs final de filtrare

depinde predominant de procesele de reabsorbie i secreie (/erri et al, &''

7/24/2019 cap 3 final

21/23

din capilare !n lumenul /2T. 2-teva exemple clasice includ secreia tubular activ a

acidului paraaminoipuric (/1C) de ctre proteinele oat precum i a antibioticelor

sulfonamide i metrotrexatului care intr !n competiie pentru aceleai ci secretorii.

/robenecidul un agent uricozuric utilizat !n tratamentul gutei, intr !n competiie

pentru proteinele oat ca parte a mecanismului su terapeutic. "n timp ce doze mici din

medicament reduc de fapt excreia acidului uric interfer-nd cu secreia tubular dar

nu cu reabsorbia, dozele mari reduc reabsorbia acidului uric i conduc la creterea

excreiei i scderea nivelurilor serice. "n mod similar doze mici de probenecid scad

excreia renal a penicilinei cu care intr !n competiie pentru aceleai proteine oat,

necesit-nd ajustarea regimului de dozare a antibioticelor atunci c-nd sunt administate

simultan.

3..2. Eliminarea "rin fecale

2u excepia colestiraminei, un medicament ce se leag de colesterol i

ierbicidul paraXuat, prezena xenobioticelor non#absorbabile, non#transformate !n

materiile fecale este rar. 1ceasta se !nt-mpl deoarece muli metabolii ai

compuilor, formai !n ficat, sunt excretai !n tractul intestinal prin intermediul bilei.

3ai mult, anionii organici i cationii sunt biotransformai i transportai activ !n bil

pe calea mecanismelor transportoare similare celor din tubii renali.

Substanele cimice ingerate pe cale oral intr !n sistemul epatic port i

sinusoidele epatice doar pentru a fi transformate !n special de ctre ficat. 1cest

fenomen toxicocinetic este cunoscut ca prima faz a eliminrii epatice. 2onform

principiilor eliminrii compuii pot fi clasificai !n funcie de proporia prezenei lor!n bil vs plasm (40/). Tabelul

7/24/2019 cap 3 final

22/23

aur, crom)

Substanele cu o rat 40/ crescut sunt eliminate pe calea bilei. 1genii precum

fenobarbitalul sunt eliminai intens pe cale epatic, ceea ce explic de ce

biodisponibilitatea oral a acestor ageni este sczut contrar absorbiei complete. 1li

compui ca lidocaina, un anestezic local, sunt eliminai la primul pasaj i prin urmare

administrarea oral este !nlturat. 2ompuii cu valori sczute ale 40/ nu se supun

acestui fenomen i !i menin concentraii at-t plasmatice c-t i la nivelul altor

compartimente, relativ ridicate.

3..3. Eliminarea "ulmonar)

3ajoritatea gazelor, moleculelor aerosolizate i licidelor volatile sunt

eliminate prin simpla difuziune pe calea exalrii. *ata eliminrii pulmonare este

invers proporional cu solubilitatea sanguin a unui compus. eci, compuii cu o

solubilitate sanguin sczut, cum este cazul dioxidului de etilen, au valori mari ale

presiunii vaporilor i sunt deja volatilizai i eliminai ca eflueni pulmonari. "n

scimb, compuii cu valori mari ale solubilitii sanguine, precum etanolul,tetraclorida de carbon i cloroformul au valori joase ale presiunii vaporilor.

7liminarea acestora la nivelul plm-nilor ine mai mult de concentraie dec-t de

solubilitate. Similar agenii liposolubili utilizai !n anestezia general au timpi mari

de !njumtire !n plasm datorit presiunii sczute a vaporilor i !naltei lor

solubiliti plasmatice.

3..(. Eliminarea "e calea $ecreiilor mamare

=landele mamare sunt glande sudoripare modificate care produc o secreie

bogat !n lipide (secreie lactat) care este excretat !n timpul lactaiei. >obulii

glandelor constau !n alveole !nconjurate de unul sau dou straturi de celule epiteliale

i mioepiteliale ancorate la membrane bazale subiacente bine dezvoltate. Spre

deosebire de 444 i placent, aceste celule nu reprezint o barier semnificativ !n

calea transportului moleculelor. /e l-ng acestea secreia lactat este o secreie

&&

7/24/2019 cap 3 final

23/23

apoas cu o component lipidic semnificativ. 2onsecutiv, at-t substanele idro c-t

i cele liposolubile sunt transferate !n laptele matern. "n mod particular substanele

cimice bazice se acumuleaz !n mediul slab acid sau alcalin al laptelui matern (pC

:, la K,). 1stfel, copii alptai sunt expui la aproape orice substan prezent !n

circulaia matern.

3... Alte $ecreii

7liminarea substanelor cimice prin intermediul salivei, lacrimilor, foliculilor

piloi i a glandelor sudoripare (secreie apoas) sau sebacee (secreie uleioas)

reprezint ci de extensie a concentraiei plasmatice. 7liminarea este de asemenea

influenat de metabolismul epatic, pasajul pe calea tractului intestinal, a sistemului

pulmonar i de accesul la secreiile glandelor locale. eci, secreia compuilor pe

calea glandelor mucoase, oftalmice i dermice nu este reprezentativ. Totui !n

toxicologia legal anumite substane cimice pot fi detectate !n concentraii minime

!n foliculii piloi i ungii ciar i la concentraii plasmatice nonexistente.

Mntoxicaiile cronice cu arsenic i plumb sunt detectate prin msurarea cantitii de

metal la nivelul foliculului pilos i ungiilor.