Slide 1

Testarea genetica in cancerele colorectaleVerdeata Roxana MG V Gr. 8

Incidenta Cancerul a devenit a doua cauza de mortalitate in lume, dupa bolile cardiovasculare.

In majoritatea tarilor din Europa, incidenta cancerului colorectal este situata intre 15 si 35 la 100000 de locuitori.

Cancerele ereditare colorectale reprezinta 5% din totalul cazurilor de cancer colorectal. Formele ereditare apar la varste mai tinere decat celelalte forme nonereditare.

Preventia si diagnosticul precoce sunt obiectivele cele mai importante care trebuie atinse pentru a determina schimbarea tendintelor evolutive actuale ale cancerelor. Ereditatea Formele ereditare ale cancerului colorectal polipoase:

polipoza adenomatoasa familiala; sindromul Turcot I; sindromul Gardner; sindromul Peutz Jeghers;

au transmitere autosomal dominanta si se datoreaza prezentei, in celulele germinale, a unor mutatii ale genei APC, alaturi de care s-au mai descris si mutatii ale genelor p53, LKB1.

Gena APC (adenomatosis polyposis coli) este o gena supresoare tumorala, care previne diviziunea necontrolata a celulelor.

Proteina codificata de gena APC controleaza: numarul de diviziuni celulare; modul de adeziune intercelulara; stabilitatea cromozomiala.

Notiuni de citogenetica

Formele ereditare ale cancerului colorectal nonpolipoase:

sindromul Turcot II; sindromul Lynch I, II; sindromul Muir Torre;

sunt caracterizate de prezenta unor mutatii ale unor gene antimutatoare (de stabilitate), care supravegheaza replicarea ADN - ului (gena hMLH1; hMSH2; hPMS1; hPMS2).

Astfel, mutatiile genelor de stabilitate duc la acumularea erorilor de replicare, iar celulele respective vor avea o multiplicare necontrolata, cu posibilitatea de transformare neoplazica.

Riscul de a mosteni o mutatie la nivelul genelor enumerate anterior, pentru un individ care are unul din parinti afectat (diagnosticat cu cancer colorectal ereditar si purtator al unei mutatii) este de 50%, atat pentru sexul masculin, cat si pentru sexul feminin.

Diagnosticarea unei polipoze adenomatoase familiale sau a unei forme de cancer colorectal ereditar nonpolipozic la un parinte poate influenta modul de supraveghere si investigare a descendentilor.

Se pot investiga descendentii la varsta adolescentei pentru descoperirea de polipi colonici sau pentru alte forme incipiente de tumori neoplazii asociate cu cancerele colorectale ereditare nonpolipozice la nivel endometrial, ovarian, gastric, cerebral). Se pot lua si decizii in scop profilactic precum rezectia endoscopica a polipilor. Factori care cresc riscul de aparitie a cancerului colorectal (dupa Ahsan 1998)Un parinte cu CCR1,7 X riscul populatiei generaleDoua rude de gradul I cu CCR2,7 X riscul populatiei generaleRuda de gradul I cu polip adenomatos diagnosticat la varsta > 60 de ani1,5 X riscul populatiei generaleRuda de gradul I cu polip adenomatos diagnosticat < 60 de ani2,6 X riscul daca ar fi fost diagnosticat polipul la peste 60 de aniRuda de gradul I cu polip adenomatos diagnosticat < 50 ani4 X riscul daca ar fi fost diagnosticat polipul la peste 60 de aniRiscul de dezvoltare a cancerului colorectal poate varia in functie de istoricul familial pentru cancer colorectalIstoric familialRisc absolut*Fara istoric familial pozitiv de CCR4%O ruda de gradul I diagnosticata cu CCR9%Mai mult de o ruda de gradul I diagnosticata cu CCR16%O ruda de gradul I diagnosticata cu CCR inainte de 45 de ani15%O ruda de gradul I diagnosticata cu adenom colorectal8%* Pentru CCR in jurul varstei de 79 de ani

Indicatiile pentru efectuarea de teste genetice care sa evidentieze anumite mutatii genice, asociate cancerului colorectal, sunt urmatoarele:

la pacienti cu istoric familial de CCR ereditar;

la pacienti care au mai mult de un membru din familie (ruda de gradul I sau II) diagnosticat cu CCR ereditar;

la pacienti care au in familie o ruda de gradul I sau II diagnosticata cu CCR la varsta tanara;

la pacienti care au in familie o ruda de gradul I sau II diagnosticata cu polipoza adenomatoasa familiala sau cu CCR ereditar nonpolipozic;

Indicatiile pentru testarea genetica pentru diagnosticarea unor forme de cancer colorectal ereditar nonpolipozic, sunt urmatoarele:

la pacienti care au 3 sau 4 membri din familie diagnosticati cu CCR sau cu alte cancere asociate cu CCR ereditar nonpolipozic (in special cancer endometrial);

la pacienti cu 2 sau mai multi membri din familie diagnosticati cu CCR sau cu alte cancere asociate cu CCR ereditar nonpolipozic inaintea varstei de 50 de ani;

la pacienti care au un membru din familie diagnosticat cu CCR multiplu si cancer endometrial, indiferent de varsta.

Intr-o familie, prima persoana care va beneficia de testari genetice va fi cea care are afectiunea ( de ex. numerosi polipi colonici cu sau fara CCR). Daca testele genetice identifica o mutatie, atunci si ceilalti membri din familie trebuie testati pentru aceeasi mutatie; Persoanele care nu prezinta mutatia inseamna ca nu vor mosteni predispozitia pentru forma de cancer colorectal ereditara.

Membrii din familie care vor fi descoperiti cu mutatia respectiva vor trebui sa inceapa screening ul pentru cancerul colorectal si pentru alte cancere daca este cazul. Sfat genetic

Testele genetice se efectueaza din sange periferic sau din celule descuamate de pe mucoasa colorectala, prezente in scaun.

Aceste teste detecteaza mutatii la nivelul genelor cunoscute a fi implicate in ereditatea cancerelor colorectale:

determinarea mutatiilor in gena APC este pozitiva la 80 - 85 % dintre familiile cu polipoza adenomatoasa familiala; determinarea mutatiilor in genele hMLH1 si hMSH2 este pozitiva la 60 70% dintre familiile cu cancer colorectal ereditar nonpolipos.

Informatiile cu privire la riscul aparitiei cancerului colorectal, furnizate de testele genetice, sunt utile si pentru a planifica interventiile chirurgicale in scop profilactic, dar si pentru a determina un plan de investigatii ulterioare (colonoscopii periodice cu rezectia polipilor adenomatosi si colorectali).

Se remarca importanta consilierii pre- si post testare genetica, deoarece aparitia unui test genetic pozitiv (decelarea unei mutatii) la o persoana considerata sanatoasa poate determina anxietate, stres familial, pierderea increderii, renuntarea la anumite oportunitati ale vietii.

Testele genetice pot fi luate si in calculul planningului familial si pot fi efectuate si in unele laboratoare de genetica din unele centre universitare din Romania: laboratorul GeneticLab din Bucuresti sau laboratorul Genetica din Craiova.Algoritm pentru evaluarea istoricului familial in cancerul colorectalEtapa I: Proband o ruda de gradul I cu CCR, sau proband cu doua sau mai multe rude de gradul II cu CCR.NU: Se va aplica screening de rutina dupa varsta de 50 ani.DA: Se va explora in amanunt istoricul familial.Etapa II: Exista caracteristici care sugereaza un risc inalt de aparitie a CCR?(doua sau mai multe rude cu CCR, una dintre ele fiind afectata inainte de 50 de ani).DA: Se va lua in consideratie diagnosticul de rutina de polipoza adenomatoasa familiala sau de cancer colorectal ereditar nonpolipos;NU: Se incepe screening la varsta de 40 sau cu 10 ani mai devreme de varsta celui mai tanar membru din familie diagnosticat cu CCR.

Bibliografie1. Harrison's, Principiile medicinei interne, Ed. a XIV-a, vol. I, Editura Teora, 2003.2. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and metaanalysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol 2001;96:2992-3003.3. Kumar PJ, Clark ML. Gastroenterology - Clinical Medicine, Ed. Bailliere Tindall, 1992.