boala trofoblastică gestaţională: ghidul esmo de practică ... · maligne de boală alcătuiesc...

Boala trofoblastică gestaţională:Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare,

tratament şi urmărire†

M. J. Seckl1, N. J. Sebire2, R. A. Fisher1, F. Golfier3, L. Massuger4 și C. Sessa5, din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice*

Acest ghid de practică clinică este recunoscut de către Societatea Japoneză de Oncologie Medicală

1Department of Cancer Medicine; 2Department of Histopathology, Charing Cross Gestational Trophoblastic Disease Centre, Charing Cross Hospital Campus of Imperial College London, Londra, Marea Britanie; 3Centre de Référence des Maladie Trophoblastiques, Hospices Civils de Lyon, Lyon,

Franţa; 4Department of Obstetrics and Gynaecology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Olanda; 5Oncology Institute of Southern Switzerland, Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Elveţia

Incidenţă şi epidemiologieBoala trofoblastică gestaţională (BTG) acoperă o gamă largă de afecţiuni, de la molele hidatiforme completă (MHC) şi parţială (MHP), care sunt tulburări premaligne, până la mola invazivă malignă, coriocarcinom (CC) şi forme foarte rare: tumora trofoblastică de situs placentar/ tumora trofoblastică epitelioidă (TTSP/TTE). Formele maligne de boală alcătuiesc împreună categoria tumorilor sau neoplasmelor gestaţionale trofoblastice (NGT). În Marea Britanie, toate cazurile de NGT sunt înregistrate la nivel naţional, iar aspectul lor histologic este analizat într-un laborator central. Se estimează că incidenţa MHC este de 1-3:1000 de sarcini, iar incidenţa MHP este de 3:1000 sarcini, alte ţări occidentale raportând date asemănătoare [1]. BTG pare să fie mai frecventă în Asia decât în America de Nord sau Europa. Această diferenţă poate fi provocată de discrepanţele dintre datele obţinute din mediul intraspitalicesc şi din populaţia generală, de disponibilitatea analizelor efectuate într-un laborator central sau ar putea reflecta influenţe alimentare sau genetice. La fetele foarte tinere (< 16 ani) se observă un risc crescut de sarcină molară, dar acest tip de sarcină este asociat în

principal cu vârsta maternă înaintată (> 45 ani) [1]. După o sarcină molară, riscul ulterior de MHC sau MHP creşte cu aproximativ 1%. După două sarcini molare, riscul de

*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: [email protected]†Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: iulie 2013.

© M. J. Seckl 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: [email protected] of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 00: 1-12, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt345

Caseta 1. Măsurarea hCGhCG este alcătuită dintr-o subunitate alfa comună pentru toţi hormonii glicoproteici, inclusiv pentru hormonul luteinizant (LH) şi hormonul de stimulare tiroidiană (TSH), şi o subunitate beta specifică. În consecinţă, testele de identificare a hCG utilizează anticorpi îndreptaţi împotriva subunităţii beta. În sarcină, această subunitate este de regulă intactă şi devine hiperglicozilată în special în timpul trimestrului întâi. Dimpotrivă, hCG asociată cu cancerul poate exista sub forme/fragmente diverse, inclusiv subunităţi beta libere, cu peptid C-terminal, hiperglicozilate. De aceea, este esenţial ca testul folosit pentru identificarea hCG la pacientele cu cancer să poată măsura la fel de bine toate formele de hCG beta. Există în prezent multe teste de identificare a hCG disponibile pe piaţă, care sunt foarte bune pentru evaluarea hCG din sarcină, dar capacitatea lor de fi la fel de eficiente în cancer nu a fost încă demonstrată. Mai multe rapoarte au sugerat că unele teste nu reuşesc să identifice toate izoformele/ fragmentele de hCG sau supraevaluează/subevaluează semnificativ prezenţa anumitor izoforme. Aceste fenomene pot duce la rezultate fals-negative şi, în plus, există mai multe teste în cazul cărora rezultatele fals-pozitive reprezintă o problemă importantă. Clinicienii trebuie să cunoască posibilitatea existenţei acestor probleme, iar atunci când valorile hCG nu sunt concordante cu tabloul clinic, se recomandă repetarea determinării hCG prin altă metodă. Atunci când se suspectează un rezultat fals-pozitiv, evaluarea hCG urinare poate fi utilă deoarece moleculele cu reactivitate încrucişată prezente în sânge, responsabile de rezultatele fals-pozitive, nu ajung decât foarte rar în urină. Prin urmare, un test urinar pozitiv pentru hCG exclude posibilitatea unui rezultat seric fals-pozitiv. Mai multe detalii despre testele de cuantificare a hCG şi monitorizarea în BTG sunt disponibile în ref. [1].

M. J. Seckl et al. 2

apariţia a celei de-a treia mole este de 15%-20% şi nu se reduce prin schimbarea partenerilor.

Frecvenţele CC şi TTSP sunt mult mai neclare, deoarece aceste tipuri de boală trofoblastică pot apărea după orice tip de sarcină. CC se dezvoltă după aproximativ 1:50 000 sarcini, în timp ce datele recente sugerează că TTSP ar reprezenta 0,2% dintre cazurile de BTG din Marea Britanie [2]. De asemenea, riscul de BTG se poate asocia cu factori hormonali, deoarece femeile cu menarhă după vârsta de 12 ani, cu flux menstrual redus şi care au utilizat în trecut contraceptive orale prezintă un risc crescut. În plus, riscul ulterior de apariţie a afecţiunilor maligne după o molă hidatiformă (HM, hydatidiform mole) a fost asociat în cazul unora dintre seriile de paciente cu contraceptivele orale, dacă nivelurile de gonadotropină corionică umană (human chornionic gonadotrophin, hCG) erau încă ridicate la momentul iniţierii contraceptivelor [1]. Acest hormon este esenţial pentru diagnosticarea, managementul şi monitorizarea ulterioară a BTG, iar în Caseta 1 sunt prezentate detalii despre hCG şi cuantificarea acestuia.

Diagnosticare, genetică/ biologie moleculară şi anatomo-patologie

DiagnosticareMHC şi MHP debutează de obicei cu sângerări vaginale în primul trimestru de sarcină. Caracteristicile clinice raportate în trecut, de exemplu anemia, creşterea dimensiunilor uterine, pre-eclampsia, hiperemeza, hipertiroidismul şi detresa respiratorie, sunt rare în prezent [3], datorită introducerii ecografiei de rutină la începutul sarcinii. În primul trimestru nu se observă semnele ecografice caracteristice pentru MHC în al doilea trimestru, reprezentate de existenţa unei mase neomogene („furtună de zăpadă”), fără dezvoltarea unui făt şi cu chisturi ovariene ale tecii luteinice, iar ecografia nu poate stabili diagnosticul cu precizie [4]. Într-adevăr, procentul rezultatelor fals-pozitive şi fals-negative este mare în cazul ecografiei, în special în cazul MHP, iar examinarea histologică este esenţială pentru stabilirea unui diagnostic corect [4]. Toţi produşii de concepţie proveniţi din sarcini neviabile trebuie examinaţi histologic, indiferent de rezultatele ecografice [5].

Cea mai sigură metodă de evacuare este dilatarea şi chiuretajul prin sucţiune (D+C) sub control ecografic, pentru a se asigura evacuarea adecvată a conţinutului uterin şi evitarea perforaţiilor uterine [1]. O parte dintre femeile care suferă o întrerupere de sarcină spontană sau indusă medical prezintă sarcini molare nediagnosticate anterior. Deoarece examinarea histologică nu constituie o investigaţie de rutină, diagnosticul de BTG poate fi amânat, ceea ce determină o morbiditate semnificativ mai mare [6]. Examinarea histologică după fiecare avort nu este practică şi probabil că este mai indicată o simplă măsurare a nivelurilor urinare şi serice de hCG la 3-4

săptămâni după tratament pentru a verifica revenirea la normal [6]. Toate femeile diagnosticate cu sarcină molară necesită monitorizarea atentă a hCG pentru identificarea eventualelor recidive ale bolii sau a malignizării acesteia, evidenţiate de menţinerea constantă sau de creşterea nivelurilor de hCG la 2 sau 3 determinări consecutive (vezi Caseta 1 pentru detalii despre testarea hCG) [1]. Nu este recomandată repetarea biopsiei pentru confirmarea transformării maligne din cauza riscului de hemoragii care pun în pericol viaţa.

Celelalte forme maligne ale BTG, CC şi TTSP/TTE pot fi mult mai dificil de diagnosticat, deoarece boala se poate dezvolta la mai multe luni sau chiar ani după o sarcină precedentă, iar modalităţile de prezentare sunt foarte variate. Deşi apar frecvent modificări ale menstruaţiei, acestea nu sunt prezente în toate cazurile. De aceea, măsurarea hCG este esenţială pentru orice femeie aflată la vârstă fertilă, cu boală metastatică inexplicabilă. În această afecțiune, în care există o vascularizație foarte bogată, biopsierea leziunilor este extrem de riscantă în absența capacităţii de control al hemoragiilor, iar efectuarea acesteia nu este obligatorie înainte de iniţierea chimioterapiei. Totuşi, dacă se poate practica o excizie completă, materialul prelevat poate furniza confirmarea histologică a diagnosticului şi baza analizelor genetice (vezi mai jos).

Genetică/ biologie molecularăMHC sunt de regulă diploide şi au origine androgenică, aproximativ 80% dintre acestea fiind rezultatul duplicării genomului haploid al unui singur spermatozoid, în timp ce 20% iau naştere din fertilizarea unui ovul de către doi spermatozoizi (Figura 1A şi B). În ambele cazuri, cromozomii materni se pierd înainte de fertilizare sau la scurt timp după aceea. Totuşi, deşi în MHC ADN-ul nuclear este în întregime patern, ADN-ul mitocondrial rămâne de origine maternă [1].

Dovezi recente sugerează că unele paciente cu MHC recidivată prezintă MHC diploidă biparentală (BiMHC) în locul formei androgenice tipice de MHC (AnMHC) (Figura 1C). În aceste cazuri, fenotipul molar este cauzat de o afecţiune autozomal recesivă, mola hidatiformă familială recurentă (FRHM, familial recurrent HM) care predispune femeile la avorturi repetate, de obicei MHC. Această afecţiune se asociază cu mutaţiile a două gene: NLRP7 şi, mai rar, KHDC3L. Deşi femeile cu AnMHC recurentă pot avea naşteri normale la următoarele sarcini şi pot benefia de fertilizarea in vitro convenţională, femeile cu FRHM au şanse mici să obţină o sarcină normală, cu excepţia cazurilor în care primesc ovule de la persoane neafectate [7].

MHP sunt aproape întotdeauna triploide, de obicei ca rezultat al fertilizării unui ovul aparent normal de către doi spermatozoizi sau uneori de către un spermatozoid diploid (Figura 1D). Existenţa MHP diploide este incertă, majoritatea cazurilor raportate reprezentând mole complete

Boala trofoblastică gestaţională: Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire3

diagnosticate greşit, avorturi hidropice sau sarcini gemelare. Deşi majoritatea sarcinilor molare sunt MHC diploide

sau MHP triploide, au fost raportate anomalii numerice şi structurale atât în MHC, cât şi în MHP. În plus, MHC şi uneori MHP, se pot asocia cu o sarcină gemelară cu un făt geamăn normal [8]. Continuarea unor astfel de sarcini gemelare duce la naşterea unor copii sănătoşi în aproximativ 40% din cazuri, fără o creştere evidentă a riscului de malignizare [8].

Pentru că BTG post-molară este tratată mai mult pe baza diagnosticului clinic, nu a celui anatomo-patologic, ţesutul tumoral este rareori disponibil pentru analize genetice. Totuşi, atunci când există ţesut prelevat de la nivelul BTG, genotipul va reflecta caracteristicile sarcinii cauzatoare, având cromozomi materni şi paterni dacă tumora îşi are originea într-o sarcină la termen, avort hidropic sau MHP, dar având exclusiv cromozomi paterni dacă sarcina de origine a fost o MHC. Deoarece intervalul scurs între sarcina cauzală şi diagnosticarea BTG este important pentru stabilirea prognosticului, genotiparea poate fi utilă mai ales la pacientele cu sarcini multiple [1]. Informaţiile genetice pot fi importante şi pentru diagnosticul diferenţial dintre tumorile gestaţionale şi non-gestaţionale, de exemplu cancerele pulmonar şi gastric, care pot avea uneori un aspect de CC, dar al căror genotip este similar cu cel al pacientei [9]. Aceste CC non-gestaţionale răspund adesea iniţial la terapiile administrate în BTG, dar evoluţia lor este gravă întotdeauna, reflectând evoluţia ţesuturilor de origine [1].

Anatomie patologicăToate formele de BTG se dezvoltă din elemente ale placentei umane normale; MH plus CC şi TTSP/TTE reprezintă alternativele anormale ale trofoblastului vilozitar şi, respectiv, extravilozitar (interstiţial). Majoritatea MHC şi MHP au caracteristici morfologice specifice, dar se recomandă ca suspiciunile de BTG să fie raportate de către specialişti histopatologi cu experienţă. MHC prezintă o arhitectură vilozitară caracteristică, asociată cu hiperplazia anormală a trofoblastului, hipercelularitate stromală, resturi nucleare stromale şi vase sanguine vilozitare colabate (Figura 2A). Dimpotrivă, în MHP apare distrofia hidropică a vilozităţilor, având vili cu forme anormale diseminaţi şi pseudoincluziuni trofoblastice şi hiperplazie trofoblastică neuniformă (Figura 2B) [10]. Diferenţierea morfologică dintre avortul non-molar, în special cel asociat cu anomalii cromozomiale, şi MHP poate fi uneori dificilă, putând fi necesare teste de laborator auxiliare, inclusiv imunocolorarea cu p57KIP2 (negativă în MHC), analiza ploidiei prin hibridizare in situ sau citometrie în flux sau genotipare moleculară. În plus, genotiparea poate fi utilă pentru identificarea BiMHC asociate cu FRHM, deoarece majoritatea nu pot fi diferenţiate anatomo-patologic de AnMHC tipică [11]. Din păcate, nu există trăsături histologice sau imunohistochimice care să poată anticipa

cu precizie care paciente vor dezvolta ulterior BTG persistentă (BTGp)/NTG şi, de aceea, toate MH trebuie să fie monitorizate cu ajutorul valorilor hCG.

CC (Figura 2C) sunt tumori epiteliale maligne care sintetizează hCG, diferenţiate către un fenotip de trofoblast vilozitar, având de regulă o zonă necrotică centrală şi o arhitectură caracteristică bifazică alcătuită din celule asemănătoare citotrofoblastului şi zone multinucleare, pleiomorfe, asemănătoare sinciţiotrofoblastului. CC intraplacentare sunt rare, dar reprezintă probabil sursa CC metastatice, care aparent iau naştere după sarcini necomplicate duse până la termen. TTSP (Figura 2D) este echivalentul malign al trofoblastului interstiţial extravilozitar din zona de implantare şi formează leziuni uterine cu hemoragii şi necroze mai reduse, generând şi niveluri mai reduse de hCG decât CC. Histologic, se observă aglomerări şi straturi infiltrante de trofoblast monomorf de tip interstiţial, cu pleiomorfism şi activitate mitotică moderate, care exprimă lactogen placentar uman (hPL) şi alţi markeri specifici pentru trofoblastul extravilozitar. A fost raportată o variantă specifică a TTSP cu hialinizare specifică şi un profil imunohistochimic uşor diferit, TTE, care se consideră că are o evoluţie clinică asemănătoare cu cea a TTSP [12].

Stadializare şi evaluarea riscului

Indicaţii pentru tratamentDupă chiuretajul prin aspiraţie al unei MHP, pacientele trebuie să primească profilaxie anti-Rhesus D. După orice MH, debutul transformării maligne, denumită BTGp sau NTG post-molară, este indicat aproape întotdeauna de valori în platou sau în creştere ale hCG (Tabelul 1). În Marea Britanie, acest fenomen se observă după 15% dintre MHC şi după 0,5%-1% dintre MHP [1]. În alte ţări, aceste rate pot fi mai mari, posibil din cauza diferenţelor dintre testele de cuantificare a hCG și criteriilor hCG folosite pentru diagnosticarea NTG, a lipsei datelor demografice pentru populaţia generală sau, mai puţin probabil, din cauza unei diferenţe reale în biologia bolii. Protocolul specific de monitorizare a hCG diferă de la o ţară la alta, dar principiile sunt similare. În Marea Britanie, sunt măsurate valorile serice și urinare ale hCG o dată la două săptămâni până la normalizare, iar apoi se cuantifică lunar hCG urinar [1]. De asemenea, durata monitorizării după ce hCG atinge nivelurile normale variază de la o ţară la alta, reflectând incertitudinile legate de importanţa unui risc foarte mic de recidivă a bolii după normalizarea hCG. Femeile care finalizează schema propusă în Marea Britanie au un risc de boală neidentificată estimat la 1:2000 [13], dar riscul este deja foarte redus după obţinerea primei valori normale a hCG, chiar şi în cazul MHC. Indicaţiile folosite în Marea Britanie pentru iniţierea chimioterapiei sunt enumerate în Tabelul 1 şi sunt în mare parte similare cu cele ale Federaţiei Internaţionale de Obstetrică şi Ginecologie (FIGO) [14].


Figura 1. Originea genetică a sarcinilor molare. (A) MHC monospermatice iau naştere în urma pierderii genomului nuclear matern înainte sau după fertilizare şi a dublării genomului patern. Aceşti diploizi androgenetici sunt produşi de concepţie 46,XX, 46, YY, care se consideră că nu sunt viabili. (B) MHC dispermatice apar atunci când doi spermatozoizi fertilizează un ovul din care s-a pierdut genomul nuclear matern. Aceşti produşi de concepţie androgenetici diploizi pot fi 46, XX sau 46, XY. (C) MHC biparentale apar la femei homozigote sau heterozigote pentru mutaţiile NLRP7 sau KHDC3L. Aceşti produşi de concepţie biparentali au un fenotip de MHC şi pot fi 46, XX sau 46, XY. (D) MHP dispermatice sunt rezultatul fertilizării unui singur ovul de către doi spermatozoizi. Aceşti produşi de concepţie triploizi diandrici pot fi 69, XXX, 69, XXY sau 69, XYY.

Pierderea cromozomilor materni

Ovul de la o persoană cu mutaţii NLRP7 sau KHDC3L MHC diploidă biparentală

MHP dispermatică

Diploidizare

Dublarea cromozomilor paterni

MHC dispermatică

MHC monospermatică

Situaţia întâlnită cel mai frecvent este cea caracterizată de niveluri constante sau în creştere ale hCG, dar poate fi vorba şi despre diagnosticarea tisulară a CC sau despre diseminarea către alte organe. Totuşi, experienţa noastră din Marea Britanie sugerează că este puţin probabil să se obţină

o remisiune spontană a bolii dacă hCG este > 20000 UI/l la 1 lună după evacuarea molei hidatiforme (care se asociază cu un risc crescut de perforaţie uterină) sau dacă există metastaze pulmonare sau vaginale > 2 cm (leziunile mai mici pot regresa spontan) [1]. În plus, în Marea Britanie, se


iniţiază chimioterapia pentru a ajuta la oprirea hemoragiilor masive care necesită transfuzii sanguine, chiar dacă nivelul hCG este în scădere. Este interesant de remarcat că date recente au contrazis recomandările FIGO şi cele folosite în Marea Britanie, conform cărora femeile care continuă să prezinte scăderi ale hCG la 6 luni de la evacuarea uterină necesită obligatoriu chimioterapie. Într-adevăr, hCG s-a normalizat spontan la toate pacientele din această categorie tratate numai prin monitorizare activă [15]. Astfel, această indicaţie de chimioterapie a fost exclusă din ghidul folosit în Marea Britanie.

Investigaţii pentru stadializare şi stratificarea tratamentului după o sarcină molarăMajoritatea pacientelor care dezvoltă o NTG după o MH sunt identificate devreme cu ajutorul monitorizării hCG şi rareori sunt necesare investigaţii ample. Informaţiile care contribuie la stabilirea terapiei pot fi obţinute din anamneza clinică, examenul clinic, determinarea nivelului seric al hCG şi o ecografie Doppler pelvină care confirmă absența unei sarcini, măsoară dimensiunea/volumul uterului, diseminarea bolii la nivelul pelvisului şi vascularizaţia acesteia (Figura 3). Aceasta din urmă, evaluată cu ajutorul indicelui Doppler de pulsatilitate, este un factor independent de prognostic pentru rezistenţa la monoterapia cu metotrexat (MTX) [16] şi este evaluată în prezent în cadrul unui studiu clinic prospectiv. Metastazele pulmonare sunt cele mai frecvente, de aceea este esenţială efectuarea unei radiografii toracice [17]. Tomografia computerizată (CT) a toracelui nu este necesară dacă radiografia toracică (RXT) este normală, deoarece identificarea micrometastazelor, care pot exista la aproximativ 40% din paciente, nu influenţează evoluţia bolii [18]. Totuşi, dacă se observă leziuni pe radiografia toracică, se recomandă examinarea prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) a creierului şi tomografia computerizată a corpului (Figura 4) pentru excluderea unei diseminări mai largi a bolii care să afecteze, de exemplu, creierul sau ficatul, ceea ce ar influenţa dramatic managementul bolii.

Figura 2. Microfotografii care ilustrează diverse forme histologice de BTG. (A) molă hidatiformă completă. (B) molă hidatiformă parţială. (C) coriocarcinom şi (D) tumoră trofoblastică de situs placentar. Toate se caracterizează prin forme anormale de proliferare trofoblastică, asociate cu vilozităţi corionice dismorfice în cazul MHC şi MHP, și cu absenţa vilozităţilor şi invazie trofoblastică anormală în cazul CC şi al TTSP. (Amplificare originală X40, X20, X200 şi, respectiv, X100).

Tabelul 1. Indicaţiile chimioterapiei după stabilirea diagnosticului de BTG utilizate în Marea BritanieIndicaţiile chimioterapieiNiveluri constante (în platou) sau în creştere ale hCG după evacuarea

Sângerări vaginale importante sau semne de hemoragie gastrointestinală sau intraperitonealăSemne histologice de coriocarcinomSemne de metastaze cerebrale, hepatice sau gastrointestinale sau opacităţi radiografice de > 2 cm pe radiografia toracicăNiveluri serice de hCG ≥ 20000 UI/l la > 4 săptămâni după evacuare, din cauza riscului de perforaţie uterinăNiveluri crescute de hCG la 6 luni după evacuare, chiar dacă sunt în continuă scădere (indicaţie omisă în prezent [15])

aNivelurile constante sau în creştere sunt definite prin cel puţin patru valori echivalente ale hCG în ultimele 3 săptămâni (zilele 1, 7, 14 şi 21) şi, respectiv, prin două creşteri consecutive ale hCG de cel puţin 10% în ultimele 2 săptămâni (zilele 1, 7 şi 14).


FIGO raportează date despre NTG cu ajutorul scorurilor de prognostic şi al sistemelor de stadializare anatomică (Tabelul 2) [19]. Începând din anul 2002, toţi medicii care tratează NTG ar trebui să folosească acest sistem pentru a permite compararea datelor. Scorul de prognostic anticipează potenţialul de apariţie a rezistenţei la chimioterapia cu agent unic cu MTX sau actinomicină D (ActD). Un scor de 0-6 indică un risc redus de rezistență, iar un scor ≥ 7 reflectă un risc crescut. NTG cu scor ≥ 7 nu are aproape nicio şansă de vindecare prin monoterapie şi necesită tratament cu agenţi multipli. Stadializarea anatomică nu contribuie la stabilirea terapiei, dar oferă informaţii suplimentare care îi vor ajuta pe clinicieni să compare rezultatele din centre diferite. Variabilele evaluate pentru obţinerea scorului de prognostic

includ: (i) volumul tumoral (nivelul hCG, dimensiunea metastazelor şi numărul metastazelor), (ii) localizările bolii, (iii) rezistenţa la chimioterapia anterioară şi (iv) durata bolii de la sarcina precedentă (Tabelul 2) [19]. Investigaţii pentru stadializarea CC şi a TTSP/TTEFemeile care prezintă un nivel crescut de hCG şi la care se suspicionează o NTG (CC sau TTSP/TTE) după o sarcină anterioară necesită investigaţii de stadializare mult mai extinse, care vor include o tomografie computerizată cu substanţă de contrast a toracelui şi abdomenului, RMN cerebral şi pelvin, o ecografie Doppler pelvină. Aceste paciente pot beneficia de o puncţie lombară pentru evaluarea raportului dintre nivelurile hCG din lichidul cefalorahidian

Figura 3. Ecografie Doppler pelvină, ilustrând o NTG după o molă hidatiformă. (A) Înainte de chimioterapie. (B) După chimioterapie. (Preluat după ref. [1], Copyright 2010, cu permisiunea Elsevier.)

Figura 4. Algoritm pentru investigaţiile imagistice la pacientele cu NTG după o molă hidatiformă monitorizată cu ajutorul hCG (stânga) sau după orice alt tip de sarcină (dreapta). ECO, ecografie; CT, tomografie computerizată; RMN, rezonanţă magnetică nucleară; PET, tomografie cu emisie de pozitroni; -v, negativ; +v, pozitiv; met, metastaze

Investigaţiile imagistice la pacientele cu NTG

ECO Doppler pelvinăECO Doppler pelvinăRMN pelvinăCT toracică/ abdominalăRMN cerebrală*/- CT-PET

Radiografie toracică

Met > 1 cm

CT toracică

Met >1 cm

RMN cerebrală

Normală

Fără teste suplimentare

? met

După o molă hidatiformă După alt tip de sarcină sau la recidivă


şi din ser. Dacă raportul este mai mare de 1:60, aceasta sugerează existenţa afectării oculte a sistemului nervos central [1]. În plus, atunci când diagnosticul clinic este incert, se recomandă prelevarea unor fragmente tisulare şi efectuarea analizei genetice pentru confirmarea originii gestaţionale a tumorii prin prezenţa genelor paterne. În cazul CC, scorul/sistemul de stadializare FIGO sunt identice cu cele descrise mai sus. Totuşi, TTSP/TTE au un comportament biologic specific, cu o sinteză mai redusă de hCG, o creştere mai lentă, metastazare tardivă şi chimiosensibilitate uşor redusă. În consecinţă, sistemul de stabilire a scorurilor nu este valabil pentru TTSP/TTE, iar în acest caz este utilizată stadializarea FIGO pentru adaptarea intensităţii tratamentului (vezi mai jos). Unii investigatori au început recent să folosească tomografia cu emisie de pozitroni (PET)/CT, dar experienţa este încă limitată. Se pare că aceste teste imagistice sunt mai utile în boala recidivată pentru identificarea regiunilor care vor fi supuse rezecţiei şi, la fel ca în cazul altor cancere, generează atât rezultate fals-pozitive, cât şi fals-negative [1].Managementul bolii cu risc redusAproximativ 95% dintre pacientele cu molă hidatiformă care dezvoltă NTG au un risc redus (0-6). La femeile cu boală în stadiul I, aparent limitată la cavitatea uterină, rămâne controversat rolul celei de-a doua intervenţii D+C în reducerea necesităţii chimioterapiei. Rezultatele din Marea Britanie sugerează că această intervenţie este importantă numai dacă nivelul hCG este < 5000 UI/l, iar boala este localizată la nivelul cavităţii, nu în miometru. Într-adevăr, eficacitatea redusă a celei de-a doua intervenţii D+C, riscurile mici de apariţie a unei infecţii, de provocare a unei hemoragii şi a perforaţiei uterine trebuie puse în balanță cu rata de vindecare de aproape 100% şi siguranţa relativă a chimioterapiei (analizată în [1]). Uneori, pacientele cu NTG în stadiul I care nu mai doresc copii solicită efectuarea unei

histerectomii, însă există și situații în care este posibil ca aceasta să nu excludă complet necesitatea chimioterapiei.

În consecinţă, tratamentul preferat pentru aproape toate pacientele cu NTG cu risc redus este chimioterapia cu agent unic cu MTX sau ActD. Au fost dezvoltate regimuri foarte variate, care au indus remisiuni în 50-90% din cazuri în studii nerandomizate, cele mai multe cu caracter retrospectiv [20]. Această variabilitate reflectă diferenţele dintre dozele, frecvenţele şi căile de administrare folosite, precum şi dintre criteriile utilizate în selectarea pacientelor pentru terapie [17]. Unii investigatori au argumentat că terapiile mai intense, administrate zilnic timp de 5-8 zile o dată la 2 săptămâni, sunt superioare tratamentelor administrate o dată la fiecare 2 săptămâni [21]. Alţii au sugerat că ActD are o capacitate superioară de inducere a remisiunilor faţă de MTX. Cele câteva studii clinice randomizate efectuate pentru evaluarea acestor aspecte [22] nu au avut o putere statistică adecvată şi au comparat regimuri care nu sunt folosite frecvent la nivel internaţional [20]. În consecinţă, a fost iniţiat recent un studiu randomizat internaţional mai amplu, care va compara regimurile cu MTX folosite cel mai frecvent în Europa/multe alte regiuni ale globului (Tabelul 3) şi în unele centre [MTX 0,4 mg/kg (maxim 25 mg) IV z1-5 o dată la fiecare 2 săptămâni] [23] cu ActD 1,25 mg/m2 IV o dată la 2 săptămâni. Este important de precizat că pacientele la care eşuează terapia de linia întâi, de regulă din cauza rezistenţei, pot primi tratament de salvare cu chimioterapie de linia a doua şi uneori a treia, astfel încât supravieţuirea generală (SG) este de aproximativ 100% [23-25]. Deoarece supravieţuirea este atât de mare, pare normală iniţierea terapiei cu agentul cu toxicitate minimă, pentru reducerea expunerii pacientelor la tratamente mai nocive.

Regimul de salvare alcătuit din MTX şi acid folinic (MTX/AF) dezvoltat la Spitalul Charing Cross (Tabelul

Tabelul 2. Sistemul FIGO 2000 de evaluare a NTG

Factor de prognostic Scor 0 1 2 4

Vârsta (ani) < 40 ≥ 40 - -Sarcina precedentă (SP) Molă Avort La termen -Intervalul (de la finalul SP la iniţierea chimioterapiei, în luni)

< 4 4-6 7-12 >12

hCG (UI/l) < 103 103 -104 104 - 105 > 105

Numărul metastazelor 0 1-4 5-8 > 8Localizarea metastazelor Plămâni Splină şi rinichi Tractul GI Creier şi ficatDimensiunea celei mai mari tumori

3-5 cm > 5 cm

Chimioteapie anterioară - - Monoterapie ≥ 2 medicamente

Scorul total al unei paciente se obţine prin adunarea scorurilor individuale ale fiecărui factor de prognostic. Risc redus, 0-6; risc înalt ≥ 7. Pentru TTSP nu se va calcula scorul, în schimb este necesară stadializarea. Stadiul I, boală limitată la uter; stadiul II, boală diseminată în pelvis; stadiul III, boală diseminată pulmonar şi/sau vaginal; stadiul IV, orice metastaze cu alte localizări, inclusiv hepatice, renale, splenice şi cerebrale. (Reprodus [19] Copyright 2002, cu permisiunea Elsevier pentru Federaţia Internaţională de Obstetrică şi Ginecologie).


Figura 5. Grafic al tratamentului în funcţie de markerul tumoral hCG, care prezintă o pacientă cu răspuns la chimioterapie pentru boala cu risc redus. După evacuarea uterină a unei MHC, hCG a rămas la un nivel constant indicând o BGT persistentă/NTG și, din acest motiv, pacienta a început să primească tratament cu metotrexat şi acid folinic (MTX/AF). Terapia a fost menţinută timp de 6 săptămâni după normalizarea hCG (< 5 UI/l), conform indicaţiilor. (Reprodus după ref. [1], Copyright 2010, cu permisiunea Elsevier).

Niv

elur

ile se

rice

ale

hC

G (U

I/l)

Trat

amen

t

Evacuarea uterină a MHC

6 săptămâni (3 cicluri de tratament) cu hCG normal

Timp (luni)

Iul. Aug. Sept.

Oct.

3) este eficace, bine tolerat şi, spre deosebire de ActD, nu determină căderea părului; de aceea, MTX/AF a fost adoptat pe scară largă [24]. După o internare scurtă necesară pentru identificarea eventualelor complicaţii hemoragice, cele mai multe paciente pot fi tratate la domiciliu, de către medicul lor de familie, sau în spitalul cel mai apropiat, în funcţie de situaţia serviciilor medicale locale. Aproximativ 2% dintre femei prezintă ulceraţii orale, dureri oculare sau, rareori, durere pleurală sau peritoneală din cauza serozitei [24]. În timpul chimioterapiei, ar fi ideal ca nivelul hCG să fie măsurat cel puţin o dată pe săptămână, astfel încât să existe cel puţin două probe cu niveluri staţionare sau în creştere pentru a permite identificarea precoce a rezistenţei şi a necesităţii de modificare a terapiei. La pacientele care dezvoltă rezistenţă la MTX/AF, trecerea la ActD sau la chimioterapia cu combinaţii de agenţi în funcţie de nivelul hCG (< 300 sau, respectiv, >300 UI/l) va vindeca aproape toate celelalte paciente [25]. Se recomandă continuarea chimioterapiei până la normalizarea hCG şi apoi încă 6 săptămâni (Figura 5). Această perioadă suplimentară permite eliminarea tuturor celulelor tumorale reziduale

şi reducerea la minimum a riscului de recidivă [26]. Într-adevăr, date din studii nerandomizate sugerează că reducerea terapiei de consolidare cu un singur ciclu dublează riscul de recidivă [26]. Pe baza acestor date, ghidurile olandeze au început să recomande trei cicluri de consolidare în loc de două. Numai 30% dintre pacientele cu scoruri de 5-6 se pot aştepta la vindecări cu ajutorul terapiei cu risc redus [1]. În consecinţă, ar fi utilă adaptarea sistemului FIGO de stabilire a scorurilor pentru a permite identificarea iniţială a 70% dintre femeile acestui grup care dezvoltă rezistenţă la MTX/AF şi administrarea unei terapii mai intensive. În acest sens, ar putea fi util nivelul vascularizaţiei identificat prin ecografie Doppler [16]. În plus, date recente sugerează că femeile din această categorie cu un nivel al hCG > 400000 UI/l au o probabilitate redusă de vindecare cu MTX/AF şi ar trebui să primească încă de la început un tratament cu agenţi multipli [27]. Alte strategii promiţătoare de identificare a pacientelor cu rezistenţă medicamentoasă încă din stadii precoce ale terapiei iniţiale au utilizat nomograme şi analize cinetice ale hCG [28, 29]. Managementul NTG cu risc înaltPacientele cu scoruri ≥ 7 (Tabelul 2) au un risc crescut de apariţie a rezistenţei medicamentoase, iar probabilitatea de vindecare a acestora cu ajutorul chimioterapiei cu agent unic este mică. Din acest motiv, au fost folosite mai multe terapii diferite cu agenţi multipli, printre care se numără: MTX, AF şi ActD (MFA); MZX, ActD, ciclofosfamidă, doxorubicină, melfalan, hidroxiuree şi vincristină (CHAMOCA); MTX, ActD şi ciclofosfamidă (MAC); etoposid, MTX şi ActD

Tabelul 3. Regimul chimioterapic cu metotrexat şi acid folinic pentru pacientele cu risc redus

Metotrexat (MTX) 50 mg prin injecţie intramusculară repetată la fiecare 48 de ore, până la

administrarea unui număr total de 4 dozeFolinat de calciu

(acid folinic)15 mg oral la 30 de ore după fiecare

injecţie cu MTX

Ciclurile se repetă o dată la 2 săptămâni, adică în zilele 1, 15, 29 etc.


(EMA) şi altele [30]. La Spitalul Charing Cross, după acumularea unei experienţe de mai mulţi ani, a fost dezvoltat un regim alcătuit din EMA administrate săptămânal alternativ cu ciclofosfamidă şi vincristină (CO; vezi Tabelul 4). Acest regim a fost adoptat pe scară largă în toată lumea [30], deoarece este eficace şi determină fenomene de toxicitate pe termen scurt previzibile şi uşor de gestionat. Într-adevăr, o comparaţie retrospectivă între MFA, MAC, CHAMICA şi EMA-CO efectuată pe baza experienţei centrului coreean pentru BTG a demonstrat rate ale remisiunilor de 63,3% (31 din 49), 67,5% (27 din 40), 76,2% (32 din 45) şi, respectiv, 90,6% (87 din 96) [31]. Regimul EMA/CO presupune o noapte de spitalizare o dată la 2 săptămâni şi provoacă alopecie reversibilă. Are acţiune mielosupresoare dar suportul oferit prin factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) permite menţinerea numărului de neutrofile, a intensităţii tratamentului şi evitarea episoadelor de neutropenie febrilă [1].

S-a raportat că SG după cinci ani la pacientele tratate cu acest regim a variat între 75% şi 90% [31-33]. Pentru cele 272 de cazuri tratate la Spitalul Charing Cross între anii 1980 şi 1994, SG a fost de 86,2% [interval de încredere 95% (CI) între 81,9% şi 90,5%] [32]. Deşi aceste rezultate sunt bune, prezenţa metastazelor hepatice sau cerebrale s-a corelat cu o supravieţuire pe termen lung de numai 27% şi, respectiv, 70%, fiind de numai 10% în prezenţa metastazelor cerebrale şi hepatice la aceeaşi pacientă (prezentate în [1]). Majoritatea pacientelor cu evoluţii

nefavorabile nu prezentaseră anterior mole hidatiforme, nu fuseseră monitorizate prin nivelurile hCG şi, din acest motiv, s-au prezentat cu boală diseminată. Acest stadiu de boală la momentul prezentării s-a asociat cu decese cauzate de complicaţii hemoragice sau metabolice în primele 4 săptămâni de la internare şi/sau înainte de administrarea unei chimioterapii adecvate. Dacă aceste paciente sunt excluse, supravieţuirea pacientelor cu metastaze cerebrale este asemănătoare cu a celorlalte paciente [34]. Fenomenul poate fi similar în cazul metastazelor hepatice; pentru cele 37 de paciente cu metastaze hepatice tratate între anii 1977 şi 2005 la spitalul Charing Cross, SG la 5 ani a crescut până la aproximativ 50%, dar a fost de aproape 70% dacă s-au exclus decesele precoce [35]. În afară de extensia bolii, alţi factori asociaţi cu evoluţia nefavorabilă au inclus tipul sarcinii precedente şi intervalul de timp scurs de la această sarcină, precum şi utilizarea anterioară a chimioterapiei (prezentate în [1]).

Pentru reducerea numărului de decese precoce în rândul pacientelor cu boală în stadii foarte avansate, am observat că iniţierea progresivă a chimioterapiei, cu doze reduse de etoposid (100 mg/m2) şi cisplatină (20 mg/m2) în zilele 1 şi 2, repetate săptămânal timp de 1-3 săptămâni, a eliminat această problemă. Într-adevăr, terapia de inducţie cu doze mici de etoposid şi cisplatină, asociată cu testarea genetică pentru excluderea CC non-gestaţional, a determinat îmbunătăţirea SG pe termen lung până la peste 94% la pacientele cu boală cu risc înalt [36]. Detalii suplimentare despre managementul şi modificările tratamentului necesare în cazul acestor paciente, precum şi despre alte situaţii clinice dificile, de tipul metastazelor cerebrale sau al insuficienţei pulmonare, nu fac obiectul lucrării de faţă, dar sunt incluse în următoarele referinţe [34, 37].

Tabelul 4. Regimul chimioterapic EMA/CO pentru pacientele cu boală cu risc înaltEMAZiua 1Etoposid 100 mg/m2 prin perfuzie iv în 30 de

minuteActinomicină D 0,5 mg iv în bolusMetotrexat 300 mg/m2 prin perfuzie iv în 12 oreZiua 2Etoposid 100 mg/m2 prin perfuzie iv în 30 de

minuteActinomicină D 0,5 mg iv în bolusRegim de salvare cu acid folinic (începând de la 24 de ore după iniţierea perfuziei cu metotrexat)

15 mg iv sau oral, o dată la 12 ore până la administrarea unui număr total de patru doze

COZiua 8Vincristină 1 mg/m2 iv în bolus (maxim 2 mg)Ciclofosfamidă 600 mg/m2 prin perfuzie iv în 30 de

minute

EMA alternează cu CO în fiecare săptămână. Pentru evitarea intervalurilor prelungite dintre cicluri cauzate de mielosupresie, poate fi uneori necesară reducerea EMA prin omiterea dozelor intravenoase (iv) de etoposid şi actinomicină D din ziua 2. (Reprodus după ref. [1], Copyright 2010, cu permisiunea Elsevier).

Tabelul 5. Regimul TP/TE pentru NTG recidivatăRegim Mod de administrareZiua 1Dexametazonă 20 mg oral (cu 12 ore înainte de paclitaxel)Dexametazonă 20 mg oral (cu 6 ore înainte de paclitaxel)Cimetidină 30 mg în 100 ml de SF, iv, în 30 de minuteClorfeniramină 10 mg iv, în bolusPaclitaxel 135 mg/m2 în 250 ml de SF, iv, în 3 oreManitol 10% în 500 ml, iv, în 1 orăCisplatină 60 mg/m2 în 1 l de SF, iv, în 3 orePost-hidratare 1 l SF + 20 mmol KCl + 1 g MgSO4, iv, în 2 oreZiua 15Dexametazonă 20 mg oral (cu 12 ore înainte de paclitaxel)Dexametazonă 20 mg oral (cu 6 ore înainte de paclitaxel)Cimetidină 30 mg în 100 ml de SF, iv, în 30 de minuteClorfeniramină 10 mg iv, în bolusPaclitaxel 135 mg/m2 în 250 ml de SF, iv, în 3 oreEtoposid 150 mg/m2 în 1 l de SF, iv, în 1 oră

SF, ser fiziologic; iv, intravenos. (Reprodus după ref. [1], Copyright 2010, cu permisiunea Elsevier)


La fel ca în cazul bolii cu risc redus, terapia se continuă timp de 6 săptămâni după normalizarea valorilor hCG sau 8 săptămâni dacă există factori de prognostic negativ, de exemplu metastaze hepatice sau cerebrale [1]. Ulterior, pacientele sunt supuse din nou testelor imagistice pentru documentarea aspectului post-terapeutic în vederea unor comparaţii ulterioare. Nu este necesară extirparea maselor reziduale deoarece aceasta nu reduce riscul de recidivă, care este mai mic de 3% [1].Managementul bolii rezistente la tratamentAproximativ 20% dintre pacientele cu NTG cu risc înalt vor prezenta progresia bolii în timpul chimioterapiei primare sau după acest tratament, dar aceste femei au totuşi o evoluţie bună, aproximativ 75%-80% dintre ele fiind salvate [36]. Acest fenomen se datorează în parte identificării precoce a recidivelor cu ajutorul monitorizării hCG, în stadiul în care volumul tumorii este încă redus. În plus, monitorizarea hCG permite identificarea precoce a rezistenţei din timpul terapiei, care ar putea fi observată şi mai devreme cu ajutorul nomogramelor şi al modelelor cinetice [28, 29, 38]. La pacientele cu recidive, examinarea PET cu 18-fluorodezoxiglucoză (FDG-PET) poate identifica localizarea bolii active, facilitând rezecţia chirurgicală şi vindecarea [39]. Timpul de înjumătăţire al hCG este ≤ 48 de ore după intervenţia chirurgicală dacă s-a reuşit extirparea completă a bolii [1]. Totuşi, dacă intervenţia chirurgicală nu este posibilă sau scăderea hCG nu este adecvată, au fost create sau adaptate mai multe regimuri terapeutice de salvare folosite în tumorile cu celule germinale [40]. La spitalul Charing Cross, am dezvoltat un regim care asociază etoposid şi cisplatină (EP) în alternanţă săptămânală cu EMA, din care este omisă a doua zi de etoposid şi ActD [41]. Ratele de supravieţuire depăşesc 80%, dar fenomenele de toxicitate sunt semnificative [41], fiind necesare regimuri de salvare cu toxicităţi mai reduse. S-a raportat că mai multe cazuri de NTG rezistentă la tratament au răspuns şi/sau au fost vindecate cu terapie cu paclitaxel ca agent unic sau în combinaţii [42-45], sau cu gemcitabină şi capecitabină [46, 47]. Dintre aceste regimuri de tratament, pe baza datelor non-randomizate, se pare că un regim dublu cu paclitaxel/cisplatină şi paclitaxel/ etoposid, alternând o dată la două săptămâni (TP/ TE; Tabelul 5) este mai bine tolerat decât EP/EMA şi este eficace la pacientele cu NTG recidivată şi/sau refractară [45]. Pornind de la aceste rezultate, Societatea Internaţională de Studiu al Bolilor Trofoblastice (ISSTD, International Society of the Study of Trophoblastic Diseases) a propus recent un studiu clinic randomizat de comparare a TE/TP cu EP/EMA pentru stabilirea terapiei optime pentru pacientele cu recidive după terapii combinate care nu au inclus cisplatină/paclitaxel, de tipul EMA/CO.

O altă abordare a pacientelor cu boală refractară presupune administrarea chimioterapiei în doze mari şi efectuarea unui transplant cu celule stem periferice. Totuşi,

vindecările nu sunt frecvente [48] şi este posibil să fie necesară o selecţie mai bună a pacientelor pentru obţinerea unor rezultate mai bune cu această abordare.Managementul TTSP şi al TTETTSP diferă de CC, având o creştere mai lentă, dar şi o metastazare tardivă, care afectează mai frecvent ganglionii limfatici şi se asociază cu o sinteză redusă de hCG [1]. Totuşi, la fel ca și CC, poate apărea după orice tip de sarcină, inclusiv după o molă hidatiformă parţială [49], şi debutează de regulă cu sângerări vaginale anormale [2]. TTSP poate fi suspicionată dacă nivelul hCG este redus faţă de volumul bolii identificat prin examinări imagistice, iar concentraţiile formei libere beta a hCG sunt crescute, dar niciuna dintre aceste caracteristici nu este patognomonică [50, 51]. În consecinţă, este esenţială confirmarea histologică.

O amplă serie populaţională de TTSP publicată recent a reunit 62 de cazuri tratate în peste 30 de ani, reprezentând 0,2% dintre cazurile de BTG din Marea Britanie. Au fost examinaţi factorii de prognostic [2]. La efectuarea unei analize univariate, stadiul bolii, nivelul hCG, indicele mitotic şi un interval > 4 ani de la sarcina precedentă au reprezentat factori de prognostic, iar scorul FIGO nu a avut nicio semnificaţie. Numai intervalul scurs de la sarcina anterioară şi-a păstrat valoarea predictivă după analiza multivariată, cu decesul a 100% (13 din 13) dintre pacientele cu boală la ≥ 48 luni de la sarcină şi cu supraviețuirea a 98% (48 din 49) dintre cele cu boală la < 48 de luni de la sarcină. Acest efect nu a fost explicat prin diferenţele dintre stadiile de boală sau nivelurile hCG, dar poate reflecta o transformare biologică apărută la nivelul tumorii după acest interval [2].

Managementul TTSP este diferit de cel al CC. Pacientele cu boală metastatică necesită chimioterapie combinată, de exemplu cu EP/EMA continuată încă 8 săptămâni după normalizarea nivelurilor de hCG [2]. Spre deosebire de CC, masele reziduale sunt îndepărtate chirurgical, împreună cu uterul, deoarece acesta poate fi sediul bolii microscopice. Aceste necesităţi pot îngreuna managementul bolii în stadiul I [52]. Cea mai sigură variantă este histerectomia cu evaluarea intrachirurgicală a ganglionilor limfatici pelvini şi păstrarea ovarelor în lipsa unor antecedente familiale de cancer ovarian sau dacă pacienta nu a ajuns la menopauză. În lipsa unor date suficiente despre terapia adjuvantă, în prezent recomandăm 8 săptămâni de tratament cu EP/EMA sau cu TE/TP în prezenţa unor factori de risc importanţi, de exemplu apariţia bolii la mai mult de 4 ani de la sarcina precedentă. Într-adevăr, pentru acest grup, se poate susţine administrarea chimioterapiei în doze mari. Totuşi, femeile nulipare mai tinere îşi doresc adesea conservarea fertilităţii, în special în prezenţa unei anomalii uterine localizate. Deşi este posibilă intervenţia chirurgicală cu conservarea uterului [1], se poate constata ulterior existenţa unei afectări microscopice uterine multifocale [52], care ar putea compromite supravieţuirea, fiind necesară o consiliere atentă a pacientelor.


În prezent, se consideră că TTE are un comportament foarte asemănător cu TTSP dar, în realitate, există puţine date convingătoare în acest sens. TTSP şi TTE sunt atât de rare încât este puţin probabil ca tratamentul lor să poată fi vreodată optimizat. De aceea, ISSTD a lansat în prezent o bază de date internaţională de TTSP/TTE pentru cumularea cazurilor [53].Medicina personalizatăNTG constituie unul dintre exemplele rare de grup de cancere înrudite pentru care nu au fost folosiţi agenţi moleculari ţintiţi noi, deoarece chimioterapia convenţională permite obţinerea vindecării. NTG sunt extrem de sensibile la aceste medicamente, iar determinarea seriată a hCG este un marker foarte sensibil al bolii [1], permiţând identificarea precoce a recidivelor şi utilizarea terapiilor din liniile a doua şi a treia înainte de creşterea semnificativă a tumorilor. Foarte rar este posibilă apariţia bolii rezistente la medicamente multiple, care nu poate fi tratată prin rezecţie chirurgicală sau prin niciuna dintre terapiile existente, iar variantele disponibile pentru această situație sunt neclare. NTG este o tumoră foarte vascularizată şi este posibil ca agenţii cu ţintă vasculară, de tipul bevacizumab, să fie activi în această indicaţie. În plus, tumorile pot exprima în exces receptorul factorului de creştere epidermică, ceea ce poate indica ipoteza eficacităţii erlotinib sau gefitinib. Până în prezent, după utilizări izolate, nu am observat niciun beneficiu în urma administrării acestor agenţi la paciente cu rezistenţă la medicamente multiple. Nu a fost investigat potenţialul unei terapii ţintite anti-hCG , iar aceasta ar putea reprezenta o variantă pentru femeile care nu-şi mai doresc copii sau pentru care nu există alte opţiuni.Monitorizare şi implicaţii pe termemn lungRiscul de recidivă după chimioterapie este de aproximativ 3%, iar majoritatea recidivelor se produc în primul an de urmărire. De aceea, este necesară monitorizarea atentă a hCG şi este ideal ca o posibilă sarcină să fie amânată până după

această perioadă. Se poate folosi orice metodă contraceptivă, inclusiv pilula contraceptivă orală, dacă nu există alte contraindicaţii ale acesteia. În Marea Britanie, nivelul hCG este monitorizat săptămânal timp de 6 săptămâni după chimioterapie, iar apoi acesta se determină în ser şi în urină o dată la două săptămâni până la 6 luni, înainte de trecerea la evaluări exclusiv urinare, efectuate iniţial lunar şi, în cele din urmă, o dată la 6 luni (Tabelul 6). Aceste determinări bianuale vor fi continuate pe toată durata vieţii pacientei deoarece nu se cunoaşte cu precizie momentul în care monitorizarea poate fi oprită în siguranţă şi deoarece,astfel, pot fi colectate date pe termen lung despre efectele tardive ale terapiei, care pot include cancere secundare.Din fericire, în afară de efectul EMA/CO de devansare a menopauzei cu 3 ani, fertilitatea nu este afectată în alt mod, 83% dintre femei rămânând însărcinate după chimioterapia cu MTX/AF sau EMA/CO [1]. Mai mult, nu există o creştere evidentă a incidenţei malformaţiilor congenitale. Dacă o pacientă rămâne însărcinată, este important să se confirme ecografic şi prin alte mijloace adecvate caracterul normal al sarcinii. Ulterior monitorizarea poate fi întreruptă, dar nivelul hCG trebuie verificat din nou, la 6 şi la 10 săptămâni după sarcină, pentru a se evidenţia o eventuală recidivă a bolii.

Sechelele tardive ale chimioterapiei au fost extrem de rare. După 15279 de pacienţi-ani de urmărire, nu s-a constatat o creştere semnificativă a incidenţei tumorilor secundare [54] după terapia cu MTX. Dimpotrivă, 26 de paciente tratate cu chimioterapie combinată pentru NTG au dezvoltat un alt cancer, în timp ce rata anticipată a fost de numai 16,45 (diferenţa aceasta a fost semnificativă) [54]. Cea mai mare parte a riscului pare să se datoreze continuării chimioterapiei combinate pe o perioadă mai mare de 6 luni. Este interesant de remarcat că, în prezent, datele noi obţinute după 30000 de pacienţi-ani de urmărire, demonstrează că EMA/CO nu se asociază cu un risc general crescut de cancere secundare (o creştere uşoară dar semnificativă a leucemiilor, dar o reducere a altor cancere, inclusiv a cancerului de sân) (date prezentate). Această observaţie subliniază importanţa monitorizării pe termen lung a populaţiilor de paciente tratate.Rezumatul recomandărilorRecomandările se bazează în mare parte pe studii retrospective, nerandomizate, de cohortă, efectuate în centre unice şi/sau experienţe naţionale pentru care nivelul de evidenţă este IV. Totuşi, datorită beneficiului important cuantificabil pe care îl obţin pacientele, gradul de recomandare este în general A, adică foarte înalt. Nivelul de evidenţă şi gradul de recomandare sunt prezentate în paranteze.• Managementul NTG este optimizat prin centralizarea

îngrijirilor medicale, a examinărilor anatomo-patologice şi a monitorizării hCG [IV, A]

• În general, femeile cu sarcini molare unice trebuie să fie

Tabelul 6. Protocolul de urmărire a pacientelor cu NTG care au fost tratate cu chimioterapie, utilizat în Marea Britanie

Paciente cu boală cu risc redus/înalt, după chimioterapie, evaluarea concentraţiei hCGUrină Sânge

Anul 1Săptămânile 1-6 după chimioterapie

Săptămânal Săptămânal

Lunile 2-6 O dată la două săptămâni O dată la două săptămâniLunile 7-12 O dată la două săptămâni -

Anul 2 O dată la patru săptămâni -Anul 3 O dată la opt săptămâni -Anul 4 O dată la trei luni -Anul 5 O dată la patru luni -După Anul 5 O dată la şase luni -

Reprodus după ref. [1], Copyright 2010, cu permisiunea Elsevier.


tratate prin întreruperea sarcinii prin aspiraţie D+C [IV, A]. A doua intervenţie D+C practicată pentru recidive nu înlătură necesitatea ulterioară a chimioterapiei şi, de aceea, trebuie efectuată numai după consultarea unui centru de referinţă în NTG [IV, A].

• După aspiraţia D+C a unei mole hidatiforme parţiale se recomandă profilaxia anti-D [IV, A]

• Se recomandă utilizarea scorurilor FIGO pentru stabilirea riscului de apariţie a rezistenţei NTG la un agent unic, dar acest scor nu are nicio valoare în cazul TTSP/TTE [IV, A]

• Pacientele cu scor FIGO între 0 şi 6 pot fi tratate cu MTX în monoterapie însoţit sau nu de AF, sau cu ActD [II-IV, A]. În cele mai multe centre europene, se preferă MTX/AF (Tabelul 3) datorită toxicităţii reduse în comparație cu monoterapia cu MTX sau monoterapia cu ActD, iar toate pacientele pot obţine vindecări chiar şi după eşecul terapiei de linia întâi [II-IV, A]. În prezent, este în curs de desfășurare un studiu randomizat care compară regimurile cu MTX/AF şi ActD utilizate cel mai frecvent.

• În boala cu risc redus, se recomandă continuarea chimioterapiei timp de 6 săptămâni după normalizarea hCG [IV, A]

• Pacientele cu scor FIGO ≥ 7 trebuie să primească chimioterapie cu agenţi multipli, iar majoritatea centrelor folosesc în prezent EMA/CO (Tabelul 4), deoarece acesta este extrem de eficace, simplu de administrat şi relativ netoxic [IV, A]

• Terapia de menţinere de 6 săptămâni trebuie prelungită la 8 săptămâni în cazul pacientelor cu boală cu risc înalt cu factori de prognostic negativ, de tipul metastazelor hepatice însoţite sau nu de metastaze cerebrale [IV, A]

• Decesele precoce apărute în NTG cu risc extrem de înalt pot fi reduse prin administrarea unui tratament de inducţie cu doze mici de etoposid şi cisplatină [IV, A]. Astfel de paciente pot beneficia de înlocuirea EMA/CO cu EP/EMA [IV, A].

• Masele pulmonare sau uterine reziduale după chimioterapia pentru boala cu risc redus sau înalt nu reprezintă factori de predicţie a recidivelor şi nu necesită excizia chirurgicală [IV, A].

• Pacientele cu risc înalt şi cu eşecuri terapeutice pot fi salvate prin continuarea chimioterapiei, iar majoritatea centrelor utilizează în acest scop EP/EMA sau TE/TP (Tabelul 5) [IV, A]. În prezent, se conturează un studiu clinic randomizat care să compare aceste regimuri.

• Intervenţia chirurgicală neînsoţită de alt tratament poate salva anumite paciente cu localizări izolate ale bolii rezistente la chimioterapie [IV, A].

• TTSP/TTE sunt gestionate în funcţie de stadiul bolii şi de factorii de risc pentru o evoluţie negativă, dintre care cel mai important este intervalul de timp scurs de la ultima sarcină cunoscută. Histerectomia cu prelevarea

ganglionilor limfatici pelvini se recomandă pentru boala în stadiul I apărută în primii 4 ani de la ultima sarcină cunoscută [IV, A]. Chimioterapia cu agenţi multipli, de exemplu EP/EMA, este recomandată la pacientele cu boală metastazată [IV, A]. Pacientele care sunt diagnosticate la mai mult de 4 ani de la ultima sarcină pot beneficia de chimioterapia cu agenţi multipli şi, ulterior, de chimioterapie cu doze înalte [IV, B].

Strategia de căutare şi criterii de selecţieToţi autorii au efectuat o analiză detaliată a lucrărilor publicate şi au contribuit la redactarea, verificarea şi editarea manuscrisului. MJS a avut acces la toate datele folosite pentru redactarea raportului şi poartă responsabilitatea finală pentru publicare. Toţi autorii au văzut şi au aprobat versiunea finală. Strategia noastră de căutare a fost construită pentru identificarea tuturor meta-analizelor şi analizelor sistematice anterioare care au urmărit orice aspect al BTG, pe lângă toate studiile de cohortă publicate (şi, unde a fost cazul, grupurile de comparaţie) şi studiile de tip caz-control. Am efectuat căutări în Cochrane Library, Medline (via PubMed, Internet Grateful Med, OVID şi Knowledgefinder), cu ajutorul unor combinaţii de cuvinte cheie, care au inclus: „boală trofoblastică”, „BTG”, „NTG”, „coriocarcinom”, „sarcină molară”, „molă hidatiformă”, „tumoră trofoblastică de situs placentar”, „genetică”, „epidemiologie”, „anatomo-patologie”, „tratament”, „chimioterapie”, „metotrexat”, „actinomicină D”, „dactinomicină”, „cisplatină”, „paclitaxel”, „doze înalte”, „management”, „factori de risc”, „hCG”, „teste imagistice”, „ecografie”, „PET”, „CT”, „RMN”, „prognostic” şi „stadializare”. Au fost parcurse listele de referinţe şi bibliografiile tuturor publicaţiilor anterioare pentru identificarea oricăror publicaţii care nu fuseseră deja identificate prin strategia noastră de căutare electronică.

NotăNivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost folosite în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 7. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate abordări standard justificate folosite în practica clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO.

MulţumiriMJS, NS şi RAF doresc să mulţumească Department of Health, National Comissioning Group şi Cancer Treatment and Research Trust pentru sprijinul lor continuu. De asemenea, MJS mulţumeşte pentru bursele din partea Imperial College Experimental Cancer Medicine Center şi Biomedical Research Centre.

Conflicte de interesAutorii au declarat absența unor conflicte potenţiale de interes.


Bibliografie1. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic

disease. Lancet 2010; 376: 717–729.2. Schmid P, Nagai Y, Agarwal R et al. Prognostic markers and long-

term outcome of placental-site trophoblastic tumours: a retrospective observational study. Lancet 2009; 374: 48–55.

3. Hou JL, Wan XR, Xiang Y et al. Changes of clinical features in hydatidiform mole: analysis of 113 cases. J Reprod Med 2008; 53: 629–633.

4. Fowler DJ, Lindsay I, Seckl MJ, Sebire NJ. Histomorphometric features of hydatidiform moles in early pregnancy: relationship to detectability by ultrasound examination. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 29: 76–80.

5. Hinshaw K, Fayyad A, Munjuluri P. The management of early pregnancy loss. In Green-top Guideline. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2006.

6. Seckl MJ, Gillmore R, Foskett M et al. Routine terminations of pregnancy-should we screen for gestational trophoblastic neoplasia. Lancet 2004; 364: 705–707.

7. Fisher RA, Lavery SA, Carby A et al. What a difference an egg makes. Lancet 2011; 378: 1974.

8. Sebire NJ, Foskett M, Paradinas FJ et al. Outcome of twin pregnancies with complete hydatidiform mole and healthy co-twin. Lancet 2002; 359: 2165–2166.

9. Fisher RA, Savage PM, MacDermott C et al. The impact of molecular genetic diagnosis on the management of women with hCG-producing malignancies. Gynecol Oncol 2007; 107: 413–419.

10. Sebire NJ, Seckl MJ. Immunohistochemical staining for diagnosis and prognostic assessment of hydatidiform moles: current evidence and future directions. J Reprod Med 2010; 55: 236–246.

11. Sebire NJ, Savage PM, Seckl MJ, Fisher RA. Histopathological features of biparental complete hydatidiform moles in women with NLRP7 mutations. Placenta 2013; 34: 50–56.

12. Shih IM, Kurman RJ. Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. Am J Surg Pathol 1998; 22: 1393–1403.

13. Sebire NJ, Foskett M, Short D et al. Shortened duration of human chorionic gonadotrophin surveillance following complete or partial hydatidiform mole: evidence for revised protocol of a UK regional trophoblastic disease unit. BJOG 2007; 114: 760–762.

14. Kohorn EI. Negotiating a staging and risk factor scoring system for gestational trophoblastic neoplasia. A progress report. J Reprod Med

2002; 47: 445–450.15. Agarwal R, Teoh S, Short D et al. Chemotherapy and human chorionic

gonadotropin concentrations 6 months after uterine evacuation of molar pregnancy: a retrospective cohort study. Lancet 2012; 379: 130–135.

16. Agarwal R, Harding V, Short D et al. Uterine artery pulsatility index: a predictor of methotrexate resistance in gestational trophoblastic neoplasia. Br J Cancer 2012; 106: 1089–1094.

17. Berkowitz RS, Goldstein DP. Current management of gestational trophoblastic diseases. Gynecol Oncol 2009; 112: 654–662.

18. Darby S, Jolley I, Pennington S, Hancock BW. Does chest CT matter in the staging of GTN? Gynecol Oncol 2009; 112: 155–160.

19. FIGO Oncology Committee, FIGO staging for gestational trophoblastic neoplasia 2000. International Journal of Gynecology & Obstetrics 77: 285–287.

20. Alazzam M, Tidy J, Hancock BW et al. First line chemotherapy in low risk gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21; (1): CD007102.

21. Kohorn EI. Is lack of response to single-agent chemotherapy in gestational trophoblastic disease associated with dose scheduling or chemotherapy resistance? Gynecol Oncol 2002; 85: 36–39.

22. Osborne RJ, Filiaci V, Schink JC et al. Phase III trial of weekly methotrexate or pulsed dactinomycin for low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2011; 29: 825–831.

23. Lurain JR, Chapman-Davis E, Hoekstra AV, Schink JC. Actinomycin D for methotrexate-failed low-risk gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 2012; 57: 283–287.

24. McNeish IA, Strickland S, Holden L et al. Low risk persistent gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment with low-dose methotrexate and folinic acid, 1992 to 2000. J Clin Oncol 2002; 20: 1838–1844.

25. Sita-Lumsden A, Short D, Lindsay I et al. Treatment outcomes for 618 women with gestational trophoblastic tumours following a molar pregnancy at the Charing Cross Hospital, 2000–2009. Br J Cancer 2012; 107: 1810–1814.

26. Lybol C, Sweep FC, Harvey R et al. Relapse rates after two versus three consolidation courses of methotrexate in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2012; 125: 576–579.

27. McGrath S, Short D, Harvey R et al. The management and outcome of women with post-hydatidiform mole ‘low-risk’ gestational trophoblastic neoplasia, but hCG levels in excess of 100 000 IU l(-1).

Tabelul 7. Niveluri de evidenţă şi grade de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-United States Public Health Servicea)Niveluri de evidenţăI Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de

erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitateII Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate

metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstratăIII Studii prospective de cohortăIV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-controlV Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilorGrade de recomandareA Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic substanţial, recomandare fermăB Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandatC Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse,

costuri etc.), opţionalD Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandatE Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat

aDykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America.


Br J Cancer 2010; 102: 810–814.28. van Trommel NE, Massuger LF, Schijf CP et al. Early identification

of resistance to first-line single-agent methotrexate in patients with persistent trophoblastic disease. J Clin Oncol 2006; 24: 52–58.

29. You B, Harvey R, Henin H et al. Early prediction of treatment resistance in low-risk gestational trophoblastic neoplasia using population kinetic modelling of hCG measurements. Br J Cancer 2013; 108: 1810–1816.

30. Deng L, Yan X, Zhang J et al. Combination chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic tumour. Cochrane Database Syst Rev 2009 April 15; (2): CD005196.

31. Kim SJ, Bae SN, Kim JH et al. Effects of multiagent chemotherapy and independent risk factors in the treatment of high-risk GTT—25 years experiences of KRI-TRD. Int J Gynaecol Obstet 1998; 60 (Suppl 1): S85–S96.

32. Bower M, Newlands ES, Holden L et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumours: results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 1997; 15: 2636–2643.

33. Turan T, Karacay O, Tulunay G et al. Results with EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine) chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 1432–1438.

34. Newlands ES, Holden L, Seckl MJ et al. Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med 2002; 47: 465–471.

35. Ahamed E, Short D, North B et al. Survival of women with gestational trophoblastic neoplasia and liver metastases: is it improving? J Reprod Med 2012; 57: 262–269.

36. Alifrangis C, Agarwal R, Short D et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic neoplasia: good outcomes with induction low-dose etoposidecisplatin and genetic analysis. J Clin Oncol 2013; 31: 280–286.

37. Seckl MJ, Newlands ES. Investigation and treatment of patients with persistent gestational trophoblastic disease and gestational trophoblastic tumours/neoplasia in the United Kingdom. In: Hancock BW, Seckl MJ, Berkowitz RS, Cole LA (eds) Gestational Trophoblastic Disease, 3rd Edition, 2009; 335–365; ISSTD.org. ISSTD, London.

38. Lybol C, Westerdijk K, Sweep FC et al. Human chorionic gonadotropin (hCG) regression normograms for patients with high-risk gestational trophoblastic neoplasia treated with EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide and vincristine) chemotherapy. Ann Oncol 2012; 23: 2903–2906.

39. Dhillon T, Palmieri C, Sebire NJ et al. Value of whole body 18FDG-PET to identify the active site of gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 2006; 51: 879–887.

40. Lurain JR, Nejad B. Secondary chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2005; 97: 618–623.

41. Newlands ES, Mulholland PJ, Holden L et al. Etoposide and cisplatin/

etoposide, methotrexate, and actinomycin D (EMA) chemotherapy for patients with high-risk gestational trophoblastic tumors refractory to EMA/cyclophosphamide and vincristine chemotherapy and patients presenting with metastatic placental site trophoblastic tumors. J Clin Oncol 2000; 18: 854–859.

42. Jones WB, Schneider J, Shapiro F, Lewis JL, Jr. Treatment of resistant gestational choriocarcinoma with taxol: a report of two cases. Gynecol Oncol 1996; 61: 126–130.

43. Osborne R, Covens A, Mirchandani D, Gerulath A. Successful salvage of relapsed high-risk gestational trophoblastic neoplasia patients using a novel paclitaxelcontaining doublet. J Reprod Med 2004; 49: 655–661.

44. Termrungruanglert W, Kudelka AP, Piamsomboon S et al. Remission of refractory gestational trophoblastic disease with high-dose paclitaxel. Anticancer Drugs 1996; 7: 503–506.

45. Wang J, Short D, Sebire NJ et al. Salvage chemotherapy of relapsed or high-risk gestational trophoblastic neoplasia (GTN) with paclitaxel/cisplatin alternating with paclitaxel/etoposide (TP/TE). Ann Oncol 2008; 19: 1578–1583.

46. Pandian Z, Seckl MJ, Smith R, Lees DA. Gestational choriocarcinoma: an unusual presentation with response to gemcitabine and surgery. BJOG 2004; 111: 382–384.

47. Bianconi M, Jankilevich G, Otero S et al. Successful salvage of a relapsed high risk gestational trophoblastic neoplasia patient using capecitabine. Gynecol Oncol 2007; 106: 268–271.

48. El-Helw LM, Seckl MJ, Haynes R et al. High-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell support in refractory gestational trophoblastic neoplasia. Br J Cancer 2005; 93: 620–621.

49. Palmieri C, Fisher RA, Sebire NJ et al. Placental site trophoblastic tumour arising from a partial hydatidiform mole. Lancet 2005; 366: 688.

50. Cole LA, Khanlian SA, Muller CY et al. Gestational trophoblastic diseases: 3. Human chorionic gonadotropin-free beta-subunit, a reliable marker of placental site trophoblastic tumors. Gynecol Oncol 2006; 102: 160–164.

51. Harvey RA, Pursglove HD, Schmid P et al. Human chorionic gonadotropin free beta-subunit measurement as a marker of placental site trophoblastic tumors. J Reprod Med 2008; 53: 643–648.

52. Pfeffer PE, Sebire N, Lindsay I et al. Fertility-sparing partial hysterectomy for placental-site trophoblastic tumour. Lancet Oncol 2007; 8: 744–746.

53. The ISSTD global Placental Site Trophoblastic Tumour database. International Society of the Study of Trophoblastic Diseases. https://pstt.shef.ac.uk.

54. Rustin GJ, Newlands ES, Lutz JM et al. Combination but not single agent methotrexate chemotherapy for gestational trophoblastic tumours increases the incidence of second tumours. J Clin Oncol 1996; 14: 2769–2773.

boala trofoblastică gestaţională: ghidul esmo de practică ... · maligne de boală alcătuiesc...

Documents