ASTMUL NOCTURNDr. Cristian GrigoraAmbulatorul Spitalului Clinic de Pneumologie Iai

DEFINIIE

Astm nocturn Prezena intermitent a tusei nocturne, wheezing-ului sau dispneei suficient pentru a interfera cu somnul

Agravarea condiiei bolii n timpul nopii duce la scderea debitului expirator de vrf (PEF) cu mai mult de 15% n cel puin 4 din 7 nopi n care s-a msurat acest parametru!

Prevalena atacurilor nocturne - maxim ntre orele 3 5 a.m.

Nu este o entitate separat dar este o form clinic de astm!!

Forme clinice de astm dificil Astm bronic cortico-rezistent; Astm bronic cortico-dependent; Astm bronic fragil (Brittle asthma); Astmul acut grav (Near fatal asthma); Astmul bronic premenstrual; Astmul bronic nocturn.

EPIDEMIOLOGIE Importana simptomelor nocturne n astm:

Dintr-o populaie astmatic de 7729 pacieni: - 94% din pacieni au prezentat simptome cel puin o noapte/lun; - 75% au prezentat simptome nocturne 1 dat/spt. - 64% simptome cel puin 3 nopti/spt. - 39% simptome n fiecare noapte.

Turner-Warwick M. Epidemiology of nocturnal asthma. Am J Med 1988.

Studiu efectuat pe 13493 pacieniSimptome nocturne

GP pts n=10,541 Specialist pts n=2,952 O dat/de 2 ori/lun 41.3% 43.7% >2 ori/lun 30.0% 16.8% Mai multe nopi-spt 22.3% 24.5% Fiecare noapte 5.8% 14.6% Simptomele nocturne nu sunt legate de vrst i sunt mai frecvente la femei

Molimard M, Le Gros V. The noctil study: caryng for nocturnal asthma simptoms in adults.ERJ2002

Din 168 astmatici decedai 83 pacieni (53%) au decedat n timpul nopii!! - 79% din pacieni prezentau anterior simptome nocturne; - 61% din pacieni prezentau simptome n fiecare noapte!

Robertson CE, Rubinfeld AR, Bowej G. Deaths from asthma in Victoria: a 12-months study. Med J Aust. 1990.

Factorii care contribuie la astmul nocturnAlergenii din aternut;Hipereactivitatea circadian;Creterea eozinofilelor circulante;Inflamaia;Scderea cortizolului plasmatic;Creterea tonusului colinergic; Polimorfismul receptorilor beta2adrenergici;Refluxul gastroesofagian;Obezitatea;Vrsta creterea variabilitii funcionale cu vrsta.

FIZIOPATOLOGIE

Modificri funcionale n astmul nocturn;Modificri hormonale n astmul nocturn;Inflamaia n astmul nocturn;Somnul i astmul nocturn;Astmul nocturn i sindromul de apnee n somn;Astmul nocturn i refluxul gastroesofagian.

FIZIOPATOLOGIE

Modificri funcionale pulmonare n astmul nocturn

Au fost analizai: - parametrii spirometrici i reactivitatea bronic; - rezistena cilor aeriene; - volumele pulmonare; - volumul sangvin intratoracic; - tonusul vagal.

Parametrii spirometrici i reactivitatea bronic

- Fiziologic - ritmul circadian are o periodicitate de 24 ore;

- Parametrii spirometrici (VEMS i PEF) au cele mai mici valori la ora 4 a.m. i cele mai mari valori la ora 4 p.m.

- La persoanele normale diferena este sub 10%;

- La astmatici diferena crete pn la 50% n astmul nocturn !

- ngustarea cilor aeriene la astmatici este o exagerare a unui rspuns fiziologic normal!

Variabilitatea funcional circadian la normali i la astmaticiDei cele mai mici valori ale PEF sau VEMS apar la ora 4 a.m. n ambele grupe, diferenele funcionale sunt mai accentuate la astmatici

- Hiperreactivitatea bronic la metacolin n timpul nopii este de 8 ori mai mare n astmul nocturn i doar de 2 ori mai mare n astmul non-nocturn i la non-astmatici.

- Cea mai mare cretere a reactivitii a fost gsit la ora 4 a.m.

- Reactivitatea bronic se coreleaz pozitiv cu scderea VEMS la ora 4 a.m. dar nu se coreleaz cu creterea VEMS la ora 4 p.m.

Rezistena cilor aeriene crete la pacienii cu astm nocturn n timpul nopii independent de somn dar somnul nsui crete suplimentar rezistena;

Volumele pulmonare - Pacienii astmatici prezint creterea CRF n timpul zilei; - n timpul nopii CRF scade treptat, valorile cele mai mici n faza REM (cu unde rapide) a somnului; - Scderea CRF contribuie parial la creterea rezistenei cilor aeriene

Volumul sangvin intratoracic crete n astmul nocturn (nu i n astmul non-nocturn i la normali) conducnd la scderea suplimentar a complianei pulmonare i la creterea rezistenei cilor aeriene.

Tonusul vagal este crescut suplimentar la pacienii cu astm nocturn. Ex: Atropina administrat la ora 3 a.m. duce la creterea PEF la ora 4 a.m. n astmul nocturn comparativ cu placebo!

Morison JF, Pearson SB. The effect of the circadian rhytm of vagal activity on bronhomotor tone in asthma. Br J Clin Pharmacol 1989

Modificri hormonale n astmul nocturn

Cortizolul plasmatic - Fiziologic: peak plasmatic dimineaa i nivelele cele mai sczute noaptea ntre orele 22 - 24; - La astmatici aceleai variaii circadiene; - n astmul nocturn nivelele plasmatice de cortizol din timpul nopii sunt mai mici; - Suplimentar s-a constatat o reducere nocturn a legrii cortizolului de receptorii glucocorticoizi ai monocitelor circulante i o reducere a reactivitii la steroizi.

Kraft M, et al. Nocturnal asthma is associated with reduced glucocorticoid receptor binding affinity and decreased steroid responsiveness at night. J Allergy Clin Immunol 1998.

Adrenalina plasmatic

- Fiziologic: peak plasmatic la orele 4 pm i nivelele cele mai sczute la ora 4 a.m. - Nu s-au constatat diferene semnificative ntre variaiile circadiene la pacienii cu astm nocturn fa de normali. - Infuzia de doze fiziologice de epinefrin nu abolete declinul nocturn al parametrilor ventilatori.

Barnes P, Fitygerald G, Brown M. Nocturnal asthma and changes in circulating epinephrine, histamine and cortisol. N engl J Med 1980.

- Se pare c exist modificri la nivelul 2 receptorilor asupra crora acioneaz adrenalina! !! n astmul nocturn s-a constatat: - reducerea densitii 2 receptorilor (cu 33%)din celulele inflamatorii i din muchiul neted (down-regulation), alterare condiionat genetic

- alterare funcional a 2 receptorilor (rspuns alterat la isoproterenol). ! Nu s-au detectat modificri n afinitatea receptorilor.

SzeflerSJ et al. Plasma histamine, ephinephrine, cortisol and leukocyte -adrenergic receptors in nocturnal asthma. Clin Pharmacol Ther 1991.

Inflamaia n astmul nocturn

Ig E serice sunt de 5 ori mai mari n astm comparativ cu subiecii de control nonalergici; n astmul nocturn nivelele Ig E serice nocturne sunt mult mai sczute reflectnd legarea mai mare de IgE la nivel tisular ori celular.

Gaultier C, DeMontis G, Reinberg A. Circadian rhytm of serum total immunoglobulin E in asthmatic children. Biomed Pharmacother.1987

Histamina seric

- Activarea mastocitar prin IgE este crescut n timpul nopii n astmul nocturn;

- Histamina seric produs de mastocite are un peak seric la ora 4 a.m. contribuind suplimentar la bronhoconstricie.

Barnes P and co al. Nocturnal asthma and changes in circulating epinephrine, histamine and cortisol. N Engl J Med 1980.

Celule i mediatori - n astmul nocturn s-a constatat creterea numrului total de leucocite, neutrofile, eozinofile, limfocite i celule epiteliale n BAL la ora 4 a.m. spre deosebire de astmul non-nocturn.

! La ora 16.00 nu a fost gsit nici o diferen ntre astmul nocturn i astmul non-nocturn.

! Exist o corelaie bun cu scderea VEMS la ora 4 a.m.

Martin RJ et al Airways inflammation in nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1991.

- Prin biopsii bronice si transbronice (pt. esut alveolar) s-a constatat n astmul nocturn creterea cel. inflamatorii att proximal ct, mai ales, distal (alveolar) la ora 4 a.m.

! Exist o corelaie invers ntre numrul ridicat ntre numrul ridicat de celule CD4+ din esutul alveolar i valorile sczute ale VEMS din timpul nopii!

! Creterea anionilor superoxid de la nivel alveolar este ntlnit la ora 4 a.m. numai n astmul nocturn.

Jarjour et al . Cytokines in bronchoalveolar lavage fluid of patients with nocturnal asthma. Am J Respir Dis 1992;146: 905-911.

- n BAL la ora 4 a.m. IL1 crescut numai n astmul nocturn!

Sursa: Macrofagele alveolare;

- Tratamentul cu corticosteroizi oral administrat dup-amiaza reduce semnificativ expresia IL1 de ctre macrofagele alveolare la ora 4 a.m la subiecii cu astm!

Jarjour NN, Busse WW.Citokines in bronhoalveolar lavage fluid of patients with nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 905 911.

Expresia markerilor celulari epiteliali

Ex: CD51 (receptor pentru vitronectin i fibronectin) a fost crescut la ora 4 a.m. numai la subiecii cu astm nocturn!!

Expresia CD51 n cile aeriene distale se coreleaz cu gradul obstruciei bronice!

Kraft M, Djukanovic R. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996 154:1505 1510.

- Creterea eozinofilelor n esutul alveolar este facilitat de creterea expresiei VCAM-1.

- Expresia VCAM 1 n biopsiile bronice este crescut la ora 4 a.m i se coreleaz cu numrul eozinofilelor!

Ten Hacken, Postma DS, Bosma F. Vascular adhesion molecues in nocturnal asthma: a possible role for VCAM-1 in ongoing airway wall inflammation. Clin Exp Allergy 1998;28:1518 1525.

Leucotriene

- n astmul nocturn LTB4, Cysteinil LTs, eozinofilele i tromboxanii sunt crescui n BAL la ora 4 a.m. fa de non-astmatici! Wenzel SE, Trudeau JB, Kaminsky D. Effects of 5 lipoxygenase inhibition on bronhoconstriction and airway inflammation in nocturnal asthma. Am j Respir Crit Care Med 1995

- LTE4 urinar este crescut nocturn n AN! Corelaie semnificativ ntre scderea PEF matinal i valorile LTE4 urinare nocturne!

Bella V, Bonano A, Cibella F. Urinary leucotriene E4 as a marker of nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992.

Somnul i astmul nocturn

- Poziia de decubit din timpul somnului poate influena astmul?- Modificarea orarului somnului are vreun efect asupra astmului nocturn?

S-a constatat c: - Scderea PEF nu este legat de poziia orizontal (PEF a revenit la valorile diurne chiar dac pacienii au pstrat poziia orizontal i n timpul zilei!)

Clark J, Hetyel M. Diurnal variation of asthma. Br J Dis Chest 1977.

- Scderea PEF nu este mult influenat de somn ! ntreruperea somnului nu are nici o valoare n prevenirea scderii PEF

Hetzel M, Clark T. Does sleep cause nocturnal asthma? Thorax 1979

- ! n timpul somnului CRF scade (mai ales n faza somnului cu unde rapide) contribuind parial la creterea rezistenei cilor aeriene.Concluzie:Somnul poate altera suplimentar parametrii funcionali dar nu reprezint un factor in sine care s joace un rol important n patogeneza astmului nocturn!

Astmul nocturn i sindromul de apnee n somn(SAS)

SAS - crete stimularea rec. faringieni cauznd bronhoconstricie indirect: - hipoxie bronhospasm; - crete pres. neg. intratoracic vol sangvin intratoracic ! Astmaticii cu SAS beneficiaz de CPAP nazal Chan C, Wodcock A. Nocturnal asthma:role of snoring and obstructive sleep apnea. AmRev Respir Dis 1988

! CPAP nazal la astmaticii non-apneici nu aduce nici un beneficiu Martin Rj, Pak J.Nasal CPAP in non-apneic nocturnal asthma. Chest 1991

Astmul i refluxul gastroesofagian

Refluxul gastroesofagian se asociaz frecvent cu simptomele nocturne;Astmul bronic este de 2 ori mai frecvent la pacienii cu reflux dect la cei fr reflux;Totui scderea VEMS i reactivitatea la metacolin nu difer ntre cele dou grupuri de pacieni Gislason et al. Chest 2002.

Astmul i refluxul gastroesofagian- Nu a fost gsit nici o corelaie ntre creterea secreiei acide nocturne din esofag (prin injectarea de substane cu pH acid) i bronhospasmul obiectivat prin creterea rezistenei la pacienii cu astm nocturn! Tau W, Martin R,Pandez R. Am Rev Respir Dis 1990.

! Se pare c triggerul care accentueaz bronhospasmul este aspiraia secreiilor n cile aeriene.

! Administrarea de antagoniti H2 aduce un beneficiu simptomatic pacienilor cu astm nocturn dar nu are efect pe PEF-ul matinal;

TRATAMENTUL ASTMULUI NOCTURN

Evicia alergenilor;

Tratamentul comorbiditilor - SAS CPAP nazal numai dac anamneza i polisomnografia confirm SAS!

- Refluxul gastroesofagian i h. hiatal - Se trateaz mai ales pacienii simptomatici i cei cu aspiraie bronic (infiltrate Rx fr etiol. precizat); - Metoclopramidul i poziia ridicat a capului sunt benefice; - Medicaia clasic pt. RGE eficient pe simptomele astmatice ( inhibitorii de pomp de protoni conduc la ameliorarea simptomelor la 70% din pacienii astmatici) Harding et al .J Allergy Clin Imunol 1999

- Tratamentul afeciunilor ORL (scade iritaia nasolaringeal, scad secreiile din cile respiratorii)

- Scderea ponderal - Au fost evaluai 14 pacieni obezi nainte i dup scderea ponderal; - S-a observat: - reducerea variaiilor diurne ale PEF; - creterea fluxurilor respiratorii; - reducerea rezistenei cilor aeriene.Hakala et al .Chest 2000

Tratamentul medicamentos

2 agonitii cu durat lung de aciune

- Inhalator: Salmeterol 50 g bicotidian amelioreaz PEF-ul nocturn dar nu elimin deteriorarea funcional pulmonar;

- Oral: Terbutalina (1/3 doz dimin ora 8 am i 2/3 doz seara 8 pm) amelioreaz PEF dar nu stopeaz declinul PEF;

Postma D, Koeter G, Meurs H. Slow release terbutalin in nocturnal bronchial obstruction: relation of terbutaline dosage and blood levels with circadian changes in peak flow values.AnnuRev Chronopharmacol 1984

Teofiline

- Utile mai ales la pacienii cu secreii bronice (cresc clearence-ul ciliar!); - Inhib eliberarea IL1 (crescut n A. nocturn); - Administrarea se va face n funcie de farmacocinetica fiecrui preparat! Ideal: msurarea teofilinemiei serice; - Pot fi utile dac realizeaz un nivel al teofilinemiei nocturne de15 mcg/ml;

Ex: teofilinele retard 24 h se vor administra la ora 6 p.m.

Corticosteroizii

- Inhalatori Doza zilnic administrat la ora 3 p.m. produce aceeai eficien diurn i o mai mare eficien nocturn dect administrarea dozei n 2-4 prize! Nu produce supresie adrenal mai mare!

Pincus D, Szefler S, Ackerson L. Chronotherapy of asthma with inhaled steroids: the effect of dosage timing on drug efficacy. J Allergy Clin Immunol 1995.

- Corticosteroizii orali

Administrarea n dou prize: 8 am (2/3 doz) i 3 pm (1/3 doz) crete media PEF pentru 24 h;

Reniberg A, Guillet P, Gervais P. One month chronocorticotherapy. Control of the asthmatic without adrenal suppresion and circadian rhytm alterations. Chronobiology 1977

S-a testat administrarea ntr-o singur priz: 50 mg Prednison la ora 8 am, 3 pm sau 8 pm. Adminstrarea de la ora 3 p.m. a fost cea mai eficient!! Beam W, Weiner D, Martin R. Timing of prednisine and alterations of airways inflammation in nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992.

Alte medicaii

- Noile anticolinergice : Tiotropium - mult mai eficient n astmul nocturn fa de alte forme de astm.

- Cromolyn/Nedocromil fr eficen;

- Inhibitorii de leucotriene nc n studiu.

CONCLUZII

Astmul nocturn este un marker de severitate!

Monitorizarea clinic i funcional (Peakflowmetrie) stabilete diagnosticul i permite monitorizarea eficienei medicaiei.

Parteneriatul medic-pacient este util n educarea pacientului pt. a-i trata episoadele nocturne (2 agoniti cu durat scurt de aciune).

Administrarea medicaiei controller se va face n funcie de farmacocinetica preparatului respectiv.

- Calhoun WJ. Nocturnal asthma. Chest 2003;123:399-405.Douglas NJ. Clinicians guide to sleep medicine.2002. Arnold. LondonPathophysiology of nocturnal asthma. Silkoff P, Martin RJ. Annals of Allergy and Immunology.1998;81: 378-382.

V mulumesc!