Anticonvulsivante (Antiepileptice)

Farmacologie

Farmacie, Anul III, Semestrul II

Convulsiile•Definitie:

Sunt contractii violente si repetate ale muschilor scheletici (striati), localizate sau generalizate, provocate de descarcari anormale si controlate ale unui numar mare de impulsuri, din neuronii cerebrali.

•Factorii implicati sunt:

–Endogeni: reactivitatea convulsivanta corelata cu pragul convulsivant;

–Exogeni: agenti excitamti exteni (electrici, chimici, intoxicatii, anorexie, febra, inflamatii meningeale sau encefalice, tumoni intracraniene, traumatisme craniocerebrale).

•Tipuri de convulsii, functie de coordonarea intre muschii agonisti si antagonisti:

convulsii clonice: contractii musculare bruste, scurte, ritmice, cu pastrarea coordonarii intre contractia agonistilor si relaxarea antagonistilor;

Convulsii tonice sau tetanice: contractii generalizate violente, atat a agonistilor, cat si antagonistilor, lipsind coordinarea agonistilor si antagonistilor.

Epilepsia•Este un sindrom caracterizat prin:

–Descrarcari de impulsuri anormale, bruste, hiperfecvente;–Cu tulburarea starii de constienta in majoritatea cazurilor;–Insotite sau nu de accese (atacuri) convulsive;–Uneori cu hiperactivitate vegetativa;–Episoade ce apar si dispar brusc si sunt de natura variabila.

•Clasificare - in functie de etiologie:–Epilepsie primara, idiopatica (boala epileptoca)–Epilepsie secundara, simptomatica, de factori exogeni: tumori, traumatisme etc.

•Forme de epilepsie: Partiala – locala, focalizata;Generalizate: tonico-clonice, tonice, atonice, clonice, mioclonice, absente;Starea de rau epileptic (status epilepticus) – atacuri subintrante de mare rau, mai mari de 30 min. Pot fi fatale in 15% din cazuri si reprezinta o urgenta medicala.

Antiepileptice

•Definitie

Antiepilepticele sau anticonvulsivantele suprima sau diminua convulsiile din diferite stari patologice (traumatisme, tumori, edem cerebral, tetanos, etc.) si reduc numarul si intensitatea atacurilor convulsive din boala epileptica.

•Clasificare – in functie de criteriul farmacodinamic si farmacotrerapeutic, sunt antiepileptice cu eficacitate predominanta in:

Marele rau si celelate forme – cu exceptia micului rau – fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, acid valproic, lamotrigin, tiporamat;

Micul rau – etosuximida, acetazolamida, acid valproic, lamotrigin;

Starea de rau epileptic – diazepam, clonazepam, fenitoina;

Crize mioclonice: acid valproic, clonazepam, lamotrigin, topiramat;

Epilepsie partiala, focala – toate antiepilepticele clasice eficace in marele rau epileptic, iar in cazuri refractare, antiepilepticele noi: lamotrigin, gabapentin, topiramat, zonisamid, levetiracetam.

Farmacocinetica• Epurarea anticonvulsivantelor se face prin biotransformare hepatica - in proportie

majoritara- si in mica proportie – pe cale renala.

• Antiepilepticele noi sunt elimnate din organism, netransformate.

• Unele anticonvulsivante sunt metabolizate la metaboliti activi, ceea ce determina cresterea duratei de actiune – datorita atat actiunii medicamentului antiepileptic, cat si a metabolitului activ.

• Anticonvulsivantele produc atat inhibitie, cat si inductie enzimatica.

• Indicele terapeutic al anticonvulsivantelor este mic, zonele concentratiilor plasmatice si toxice sunt foarte strans apropiate. De aceea, monitorizarea terapuetica trebuie facuta pe criteriul farmacocinetic – de monitorizare a concentratiilor plasmatice.

Farmacodinamie

•Actiunea anticonvulsivanta consta in:Stabilizarea membranei neuronale;Ridicarea pragului de excitabilitate si a pragului anticonvulsivant;Diminuarea tendintei la descarcari repetate, a neuronilor modificati patologic.

•Mecanismul la nivel molecular consta in impiedicarea depolarizarii sau hiperpolarizarii membranei neuronale, prin:

–blocarea canalelor de sodiu, –blocarea canalelor de calciu de tip T, –deschiderea canalelor de clor, –cresterea nivelului de GABA din creier, –favorizarea eliberarii GABA, –inhibarea selectiva a recaptarii GABA.

Farmacoterapie si farmacografie

•Principiile de tratament ale epilepsiei:

-Individualizarea antiepilepticului si a dozelor; dozele de intretinere variaza larg, interindividual;

-La nevoie se asociaza 2-3 antiepileptice;

-Dozele mici, incipiente sunt crescute gradat;

-Intervalul dintre doze este in functie de T1/2;

-Optimizarea posologiei prin monitorizarea concentratiei plasmatice (Cp) a antiepilepticului, posibila datorita corelarii bune intre Cp si efectul terapeutic;

-Monitorizarea efectelor adverse pe parcursul tratamentului;

-Intreruperea tratamentului numai prin reducerea treptata a dozelor, intreruperea brusca declanseaza crize convulsive grave;

-Calea de administrare in status epilepticus este i.v., lent.

Interactiuni

• Asocierea medicamentelor antiepileptice cu alte medicamente sau intre ele poate generea interactiuni cu mecanism farmacocinetic si farmacologic.

• Interactiunile farmacocinetice, semnificative clinic se datoreaza frecvent, capacitatii de inductor si inhibitor enzimatic a unor antiepileptice: fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, acid valproic.

• La asocierea antiepilepticelor intre ele, acelasi antiepileptic poate sa produca inductie sau inhibitie enzimatica incrucisata, in functie de antiepilepticul asociat.

• La asocierea cu alte medicamente, unele antiepileptice: fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina, se comporta ca inductor enzimatic, crescand rata metabolizarii si implicit scaderea concentratiei plasmatice si eficacitatea medicamentelor asociate: anticoagulante cumarinice, digitoxina, lidocaina, glucocorticoizi, asociatii contraceptice estroprogestative.

• La asocierea antiepilepticelor cu alte medicamente, inhibitoare enzimatic: cloramfenicol, eritromiccina, izoniazida, paracetamol, cimetidina, poate sa se constate diminuarea biotransformarii antiepilepticului, cu cresterea concentratiei plasmatice si toxicitatii acestuia.

Fenobarbital• Fcin. Fdin.: la doze mari este un puternic inductor enzimatic, induce toleranta

dobandita incrucisata cu alte medicamente posibil asociate, cu eficacitate redusa la dozele obisnuite: anticoagulante cumarinice, digitoxina, glucocorticoizi, asociatii contraceptice estroprogestative, fenitoina, carbamazepina, lamotrigin, acid valproic.

• Ftox.: RA in tratament cronic, la doze mari antiepileptice: sedare, ataxie, anemie megaloblastica, osteomalacie.

La intreruperea brusca apare sindromul de sevraj manifestat si convulsii clonico- tonice. Tratamentul cronic nu trebuie intrerupt brusc!

Fter. si Fgraf.:

Indicatii: marele rau epileptic; de electie la copiii mici, starea de rau epileptic.

Posologie:

- In marele rau eileptic: p.o. in 1-2 prize zilnice, 100 mg (50-200 mg) la adulti si 2-4 mg/kg/zi la copil, .

- In starea de rau epileptic: i.v. lent: 150-400 mg la adult si 6 mg/kg la copil.

• Denumiri comerciale:

Fenobarbital 100 mg si 200 mg/ 2ml

Fenitoina

• Fcin.: Are T1/2 lung: 6-24 ore, in functie de doza. Corelatia intre concentratiile plasmatice si efectul terapeutic, respectiv toxicitate sunt bune, motiv pentru care se recomanda ajustarea posologiei in functie de nivelele plasmatice.

• Ftox.: potential farmacotoxicologic ridic. Efecte adverse: tulburari nervoase, tulburari de vedere, cataracta, anemie

megaloblastica, hiperplazia gingiilor, distensie abdominala, gastralgii, hematemeza, icter, hiperglicemie si hiperglicozurie, efecte toxice cutanate, hirsutism.Efecte teratogene: manifestate prin sindrom hidantoinic fetal: fisuri palatine, anomalii cardice, crestere retardizata, deficit mental.

• Fter. si Fgraf.: Indicatii: epilepsie (marele rau epileptic, epilepsie psihomotorie); aritmii cardiace.Posologie: - In epilepsie: p.o. in 1-2 prize zilnice, 200-400 mg/zi la adulti si 50-200

mg/zi la copil. Monitorizarea farmacografiei se impune la pacientii cu riscuri!

• Denumiri comerciale: Fenitoina 100 mg; Phenhydan 250 mg/5 ml; Phenytoin hykma 50mg/m

Carbamazepina• Fcin: interactiuni la asocierea cu alte antiepiletice, datorate inductiei sau inhibitiei

enzimatice.• Ftox.:

hepatotoxicitate cu afectare hepatica grava ce impune monitorizarea functiei hepatice;Depresie respiratorie si coma la administrarea cronica;Efecte teratogene: spina bifida si cardiace.

• Fter. si Fgraf.: Indicatii: marele rau epileptic, epilepsie psihomotorie; nevralgie de trigemen, diabet insipid hipofizar.Posologie: - In epilepsie: p.o. in 2-3 prize zilnice, 0,8-1,2 g/zi la adulti si 0,1-1 g/zi la

copil de 1-15 ani. - In nevralgia de trigemen: initial 100 mg x2/zi, se creste cu 100 mg la 12

ore pana la 1.6 g.• Denumiri comerciale:

Carbamazepin, Carbamazepina 200 mg, 400mg; Carbavim, Carbepsil 200 mg, 400 mg; Finlepsin, Retard 200 mg, 400 mg; Neurotop 200 mg, retard 300 mg, retard 600 mg; Tegretol 200 mg, 400 mg; Timonil retard 150 mg, retard 300 mg, retard 600 mg.

Acid valproic

•Fcin: nu exista o corelatie buna intre concentratiile plasmatice si eficacitate, respectiv toxicitate. Atentie! Supravegherea pe criteriul clinic este obligatorie.

•Ftox.:

hepatotoxicitate cu afectare hepatica rara, dar grava; se impune monitorizarea functiei hepatice;

Efecte teratogene: spina bifida, malformatii la nivelul degetelor, cardio-vasculare si orofaringiene.

•Fter. si Fgraf.:

Indicatii: micul rau epileptic, marele rau epileptic, crizele mioclonice;

Posologie: p.o. in 2-3 prize zilnice, la mese, 1000 (500-3000) mg/zi la adulti si 30-40 mg/kg la copil, 30 mg/kg la sugar.

Denumiri comerciale:

Convulex – cpr. 150 mg, 300 mg, 500 mg, sirop 50 mg/ml.

Depakine- cpr. 200 mg, Chrono 500 mg, Chrono 300 mg, sirop 57,64 mg/ml, sol. inj.

Orfiril – cpr. 150 mg, 300 mg, 600 mg, sirop 50 mg/ml.

Clonazepam

•Este o benzodiazepina•Fcin: nu exista o corelatie buna intre concentratiile plasmatice si eficacitate, respectiv toxicitate.•Ftox.: efectul secundar major consta in deprimarea SNC: sedare, somnolenta, hipotonie, ataxie.•Fter. si Fgraf.:

Indicatii:- Micul rau epileptic, crizele mioclonice;- Status epilepticus, i.v. lent.Posologie:-p.o. in 1-2 prize zilnice, 3-8 mg/zi la adulti si 2-6 mg/zi la copil, 1-3 mg/zi la sugar. -i.v lent, in status epilepticus, 1 mg la adult si 0,5 mg la copil.

•Denumire comerciala: Rivotril 0,5 mg si 2 mg.