tratamentul cu antidiabetice orale final - 18.03.2014
Post on 08-Feb-2016
49 Views
Preview:
TRANSCRIPT
TRATAMENTUL CU ANTIDIABETICE ORALE
Sef de Lucrari Dr. Nicolae Mircea PANDURU
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „CAROL DAVILA” DIN BUCUREŞTI Departamentul Clinic II
Disciplina Diabet, Nutritie si Boli Metabolice
1
CUPRINS
• Elemente de fiziopatologie a diabetului zaharat tip 2: ‒ Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 ‒ Cauzele diabetului zaharat tip 2 ‒ Insulinorezistenta – cauze, mecanisme ‒ Disfunctia beta-celulara – cauze, mecanisme
• Principalele clase de medicamente antidiabetice
• Controlul glicemic – Evidente
• Controlul glicemic - Tinte terapeutice
• Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice
• Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala
2
NOTIUNI INTRODUCTIVE
*IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata
ani
Hiperglicemie Obezitate IGT* Diabet Simptomatica
100 (%)
-20 -10 0 10 20 30
Glicemia plasmatica
Insulinoresistenta
Diabet
126 (mg/dL) Glicemia bazala
Glicemia postprandiala
Functia celulei -pancreatice
Adaptat dupa International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota
Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2
3
Reaven GM. Physiol Rev. 1995;75:473-486
Reaven GM. Diabetes/Metabol Rev. 1993;9(Suppl 1):5S-12S;
Polonsky KS. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107 Suppl 4:S124-S127.
Insulinorezistenta Disfunctie
-celulara
Mediu ±
IGT IGT
Gene Gene
Diabet tip 2 Gluco
Toxicitate
Mediu
Gluco
Toxicitate
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Cauzele diabetului zaharat tip 2
4
Adapted from de Luca C, Olefsky JM. Nat Med. 2006;12:41-2.
Lau DCW et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2031-41.
PRINCIPALELE CLASE DE MEDICAMENTE ANTIDIABETICE
Insulinorezistenta – principalele sedii
Macrophages
Endocrine
inflammatory signals
Paracrine and autocrine
inflammatory signals
Fat
insulin resistance
Muscle insulin
resistance Liver insulin
resistance
Overnutrition and
genetics
Systemic insulin resistance
5
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Insulinorezistenta – principalele tinte moleculare
6
Tulburarea activitatii PPARƴ
Tulburarea activitatii AMPK
FACTORI GENETICI FACTORI DE MEDIU
FACTORI GENETICI FACTORI DE MEDIU
INSULINOREZISTENTA
GLUT 4 FATP
↑ captarea și utilizarea
glucozei
aP2, acil-CoA sintetaza
↑ lipogeneza și
diferențierea adipocitelor
Lipoproteinlipaza
↑ hidroliza trigliceridelor circulante din chilomicroni și
VLDL
Acid gras Glucoza
RXR PPARγ
↑ Transcripția genelor de
răspuns
IRS-2
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Insulinorezistenta – Calea PPARγ
7
PPARα PPARβ/δ PPARγ
Distribuția
tisulară
Ficat, rinichi,
corticosuprarenale,
muschi scheletic,
adipocite, celule
endoteliale
Ubicuitari Adipocite, celule β pancreatice, mușchi
scheletic, cord, celule mezangiale, intestin,
macrofage, celule endoteliale, neuroni,
astrocite, celule tumorale
Efecte
metabolice
Efecte vasculare,
antiinflamatorii,
oxidarea AGL
Revers-transportul
colesterolului
Diferențierea adipocitelor, redistribuirea
țesutului adipos, ameliorarea metabolismului
glucidic, efecte vasculare, antiiflamatorii,
oxidarea AGL, neuroprotecție, posibil
antitumoral
Insulinorezistenta – Familia PPAR
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
modificat după Hancu N. Farmacoterapia diabetului zaharat, 2008, p139 8
• ATP-ul este scazut prin scaderea productiei sau cresterea consumului
• AMP-ul este un produs
rezultat din consumul ATP • Scaderea ATP si cresterea
AMP activeaza AMPK • Activarea AMPK
declanseaza mecanismele de refacere a raportului ATP / AMP
Hardie, DG. Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 2007, 8, 774-785.
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Insulinorezistenta – AMPK si intrerupatorul homeostaziei energetice: raportul ATP / AMP
9
AMPK
PFK2
glycolysis (heart,
monocytes,
macrophages)
ACC1
fatty acid
synthesis
IRS1
insulin
PI-3-kinase
ACC2
fatty acid oxidation
HMGR
isoprenoid
synthesis
GS
glycogen synthesis
HSL
lipolysis
CFTR
Cl- movement
secretion
eNOS
blood flow
other effects?
?
GLUT1, GLUT4
expression of muscle
GLUT4, hexokinase,
oxidative enzymes ?
?
expression of liver
PEPCK, G6Pase ?
expression of
liver ACC, FAS
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Insulinorezistenta – AMPK si rolul sau in organism
11
Fazele secretiei insulinei
0
20
40
60
80
100
120
-30 0 30 60 90
120
Exista doua faze ale secretiei insulinei:
• faza I (rapida): 0-10 minute in care
se realizeaza exocitoza proinsulinei
deja sinetizate, prezente in
granulele secretorii
• faza II (lenta): 10 -180 minute, in
care se realizeaza sinteza de novo a
proinsulinei, generarea de granule
secretorii si exocitoza
12
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Secretia insulinei – stimularea de catre glucoza
• Glucokinaza ( GK ) este
enzima limitatoare a
metabolizarii glucozei de catre
celulele insulare.
• Generarea de ATP la nivelul
lantului transportor de electroni
conduce la inchiderea canalului
de K ATP dependent.
• Inchiderea canalului de K
conduce la modificarea
potentialului de membrana si
deschiderea canalelor de Ca
voltaj dependente
• Cresterea calciului intracelular
conduce la stimularea
exocitozei granulelor secretorii
ce contin insulina
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
13 Diabetes 1996; 45: 223-241
x
Pi
Secretia insulinei – stimulata de acizii grasi liberi
Acizii grasi liberi:
• Fatty acid acyl-CoA
poate stimula secretia
insulinei.
• Cresterea calciului
intracelular stimuleaza
exocitoza.
• Protein kinaza C
(PKC) stimuleaza
exocitoza.
x
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
14
C
C
R
P
R
P P P AMPc
AC Gs ATP
Glucagon
GLP-1
GIP
• In conditii de repaus PKA
dependenta de AMPc este
un tetramer inactiv
• Agonistii ca glucagonul,
GLP-1, GIP se leaga de
receptorii cuplati cu
proteina G ce vor activa AC
• Activarea AC genereaza
AMPc din ATP
• AMPc se va lega de cele
doua situsuri specifice ale
subunitatilor reglatoare
eliberand subunitatile
catalitice
Secretia insulinei – stimulata de receptorii cuplati cu proteina G
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
15
C
C
R
P R
P P
P
Fosforilarea proteinelor
Secretie
insulina
Eliberarea subunitatilor
catalitice ale PKA va
conduce la stimularea
secretiei de insulina prin
fosforilarea substratelor
proteice din avalul caii de
semnalizare
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Secretia insulinei – stimulata de receptorii cuplati cu proteina G
16
17
Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520 Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422 Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553 Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169
Stomac: Incetineste golirea gastrica
Promoveaza satietatea si diminua apetitul
Ficat: Glucagon reduce productia hepatica de glucoza Celulele Beta:
Creste secretia glucozo-dependenta de insulina Scade apoptoza Regenereaza celulele Beta
Celulele alpha: Secretia postprandiala de glucagon
GLP-1 este secretat dupa
ingestia de alimente
Activeaza celulele B la nevoie
Secretia Celulelor Beta
Hormonii incretinici
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Nivelele de GLP-1 este scazut in DZ tip 2
18
Timp, min
IR I
nsu
lin
a,
mU
/L n
mo
l/L
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
80
60
40
20
0
180 60 120 0
Persoane sanatoase Pacienti cu DZ tip 2
Timp, min
IR I
nsu
lin
a,
mU
/L n
mo
l / L
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
80
60
40
20
0
180 60 120 0
Incarcare orala cu glucoza
Infuzie Intravenoasa (IV) cu glucoza
Adaptat dupa Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
Scaderea secretiei incretinice postprandiale
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Raspunsul incretinic
postprandial este
diminuat in DZ tip 2
Efectul
incretinic
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Secretia insulinei – stimulata de sulfoniluree
20
Sulfonilureele stimuleaza secretia continua de insulina, independent de nivelul glicemiei, prin intermediul receptorului subunitatii SUR1 a
canalului de potasiu a celulei beta-pancreatice.
K+
Sulfoniluree
Insuline
secretion
through
exocytosis
Insulin
Inchiderea
canalului
KATP
x
21
Sediile de actiune ale medicatiei antidiabetice
Pancreas
↓ Glicemie
Intestin
Muschi si
tesut adipos Ficat
Disfunctie
-celulara
Absorbtia
glucozei
Supraproductia de
glucoza
Insulinorezistenta Insulinorezistenta
Inhibitori de
-Glucosidaza
TZD Biguanide
Biguanide
Sulfoniluree
Meglitinide
GLP-1
DPP-4 inhibitori
TZD
Inhibitori
SGLT2
Eliminarea
glucozei
Rinichi
ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Intestin /
vezica biliara Mecanisme
complexe:
SNC Activare
SN simpatic
PRINCIPALELE CLASE DE MEDICAMENTE ANTIDIABETICE
22
Biguanide – Metformin – Buformin
Thiazolidinedione
– Rosiglitazona – Pioglitazona
Sulfoniluree
– 1 generatie: clorpropamid, tolbutamid
– 2 generatie: glibenclamid, gliclazid, glipizid, gliquidone
– 3 generatie: glimepiride
Glinide/Meglitinide
– Non-sulfoniluree: repaglinide – Amino acid derivat: nateglinide
Inhibitor de -glucosidaza ‒ Acarboza ‒ Miglitolul
Agonisti de GLP-1 ‒ Exenatid ‒ Liraglutid
Inhibitori DPP-4 ‒ Sitagliptin ‒ Saxagliptin ‒ Linagliptin ‒ Vildagliptin
Inhibitori SGLT2 ‒ Dapagliflozin ‒ Canagliflozin
Aanalogi de amilina ‒ Pramlintide
Sechestranti de acizi biliari ‒ Cholestiramina ‒ Colesevelam ‒ Colestipol
Agonisti D2-dopaminergici ‒ Bromocriptina
23
BIGUANIDE
Metformin
Metforminul activeaza AMPK in ficat si muschi si imbunatateste metabolismul glucidic si lipidic la pacientii cu diabet tip 2.
• Actioneaza activand AMPK cu efecte insulinosensibilizante la nivel muscular si hepatic
• Scade productia hepatica de glucoza si creste captarea glucozei intesuturile periferice (ficat si muschi)
• Dozaj: – 1000 mg x 2 / zi sau 500 mg x 3 / zi (doza maxima 3000 mg / zi).
• Eficienta:
– Scade glicemia cu 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L)
– Reduce HbA1C 1.0-2.0%
• Alte efecte:
– Scadere usoara a LDL colesterolului si trigliceridelor
– Fara efect asupra tensiunii arteriale
– Fara crestere in greutate, eventual usoara scadere ponderala 24
BIGUANIDE
Metformin - caracteristici
• Insuficienta Hepatica severa / sindrom de citoliza hepatica (TGO si TGO > x3 maximul valorilor normale)
• Boala renala cronica:
– Doza de injumatateste la RFG = 30-60 ml/min
– Se intrerupe la RFG < 30 ml/min
• Cetoacidoza
• Predispune la acidoza lactica: deshidratare severa care poate apare la pacientii cu boala renala cronica
• Infectii, soc, trauma, insuficienta cardiaca, insuficienta respiratorie, infarct miocardic recent, boala vasculara periferica severa
• Alcoolism
• Se va opri cu 3 zile inainte de investigatii radiologice cu substante de contrast si se va relua dupa cel putin 24 ore, daca functia renala e normala 25
BIGUANIDE
Metformin - contraindicatii
26
• Efecte adverse:
– Scaderea apetitului
– Greata, varsatura, diaree
– Acidoza lactica (foarte rar)
– Deficit de absobtie a vitaminei B12 si acidului folic
– Alergii cutanate
• Atentionari:
– Metforminul se va administra la mese si se va creste doza treptat dupa cel putin o saptamana pentru a minimiza efectele adverse G-I.
– Acidoza lactica se caracterizeaza prin: somnolenta, stare generala alterata, bradicardie si hipotensiune. !! IN CAZUL ACESTOR SIMPTOME GANDITI-VA LA ACIDOZA LACTICA – URGENTA MEDICALA!!
Metformin – efecte adverse
BIGUANIDE
27
Metformin si Buformin
BIGUANIDE
Buforminul este o biguanida cu efecte si farmacocinetica asemanatoare cu metforminul, retrasa de pe piata in multe tari datorita risucului mai mare de acidoza lactica fata de metformin.
D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza initiala Titrare Doza
uzuala
Doza
maxima/zi
Metformin
Glucofage
500mg; 850mg; 1000mg
2 – 3 ori / zi 500 mg la 7-14 zile 2000 mg 3000 mg
Meguan
500 mg; 850 mg
2 – 3 ori / zi 500 mg la 7-14 zile 2000 mg 3000 mg
Metfogamma
500mg; 850mg; 1000mg
2 – 3 ori / zi 500 mg la 7-14 zile 2000 mg 3000 mg
Metformin
500mg; 850mg; 1000mg
2 – 3 ori / zi 500 mg la 7-14 zile 2000 mg 3000 mg
Siofor
500mg; 850 mg; 1000 mg
2 – 3 ori / zi 500 mg la 7-14 zile 2000 mg 3000 mg
Buformin Silubin retard 100 mg 2 ori / zi 100 mg la 7- 14 zile 200 mg 200 mg
28
TIAZOLIDINDIONE
Mecanism de actiune
29
• Cunoscute si sub numele de glitazone
• Reduc insulinorezistenta facand muschii si celulele adipoase mai sensibile la insulina. De asemenea, scad productia hepatica de glucoza
• Rosiglitazona (Avandia®) – RETRASA DE PE PIATA pentru cresterea riscului cardiovascular:
– 4 mg / zi in combinatie cu metformin sau sulfoniluree; maxim 8 mg/zi in combinatie cu metformin;
• Pioglitazona (Actos®) – RETRASA DE PE PIATA in unele tari:
– 15 - 45 mg / zi
– Contraindicata in sarcina si alaptare
TIAZOLIDINDIONE
Rosiglitazona si Pioglitazona
• Eficienta:
– Scad glicemia a jeun cu ~35-40 mg/dl
– Scad HbA1C ~1.0-1.5%
– Necesita 6 saptamani pentru a ajunge la efectul maxim
• Alte efecte:
– Modifica profilul lipidic
In mod diferit in functie de
compusul folosit, in special
pentru trigliceride si LDL
Colesterol
- Nu modifica semnificativ
tensiunea arteriala
30
TIAZOLIDINDIONE
Rosiglitazona si Pioglitazona
31
TIAZOLIDINDIONE
Rosiglitazona si Pioglitazona
dupa DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281-303.
D.C.I. Denumire
comerciala
Administrare Doza
initiala
Titrare Doza
uzuala
Doza
maxima/zi
Pioglitazona Actos
15 mg; 30 mg; 45 mg
1 data / zi 15, 30 mg la 7 zile 15 – 30
mg
45 mg
Rosiglitazona Avandia
4 mg
1-2 ori / zi
(2 ori mai eficienta)
4 mg la
8-12 zile
4 – 8 mg 8 mg
Contraindicatii: Insuficienta hepatica Insuficienta cardiaca
32
• Efecte adverse: – Tulburari gastro-intestinale, cefalee, anemie
– Crestere ponderala
– Edeme
– Hipoglicemie (foarte rara pentru Pioglitazone)
– Afectare hepatica (rar)
• Atentionari: – Monitorizarea enzimelor hepatice inainte de inceperea tratamentului,
la doua luni in primul an si apoi periodic, pe parcursul tratamentului
– Atentie deosebita la simptome ca: greata, varsatura, dureri abdominale, oboseala, urini hipercrome
– Oprirea tratamentului in caz de icter
– Monitorizarea atenta a edemelor, semnelor si simptomelor de insuficienta cardiaca
TIAZOLIDINDIONE
Rosiglitazona si Pioglitazona
SULFONILUREE
• Actioneaza in primul rand prin cresterea secretiei de insulina independent de nivelul glicemiei prin legarea de subunitatea SUR1 a canalului de K
• Sunt utile la persoanele care prezinta functie pancreatica reziduala
• Linia a doua de terapie dupa Meformin sau la pacientii cu intoleranta sau la care metforminul este contraindicat
• Avantaje: verificare in timp, usurinta de dozare, cost scazut
• Dezavantaje: hipoglicemia, crestere ponderala, hiperinsulinemie (rol incert), conduc in timp la epuizarea secretiei beta- pancreatice
• Aprobare: monoterapie; combinate cu insulina, metformin, tiazolidinedione, inhibitori de -glucosidaza
33
Caracteristici
36
Generatia a II-a D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza
maxima/zi
Glibenclamid Glibenclamid 5 mg 2 ori / zi ½ cp Dupa 7 zile 5 – 10 mg 15 mg
Maninil 1,75 mg; 3,5 mg 1 – 2 ori / zi 1,75 – 2,5 mg Dupa 7 zile 3,5 – 10,5 mg 14 mg
Gliclazid Diaprel MR 30 mg; 60 mg 1 data / zi 30 mg Dupa cel
putin 3 zile
60 – 120 mg 90 mg
Diclazid 80 mg 2-3 ori / zi 40 mg 1 cp la doua
saptamani
120 – 240 mg 240- 320
mg
Esquel 80 mg 2-3 ori / zi 40 mg 1 cp la doua
saptamani
120 – 240 mg 240- 320
mg
Glipizid Glucotrol- XL 5mg; 10 mg 1-2 ori / zi 5 mg Dupa 5 zile 10 – 20 mg 20 mg
Gliquidona Glurenorm 30 mg 2-3 ori / zi ½ cp Dupa 3-5 zile 90 – 120 mg 120 mg
Generatia a III-a Glimepirid Amaryl 1 mg; 2 mg; 3 mg 1 data / zi 1 mg 1-2 saptamani 3- 6 mg 6 mg
SULFONILUREE
Dozaj, mod de administrare, eficienta
Eficienta: ‒ Scaderea glicemiei a jeun cu 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L) ‒ Scaderea HbA1C cu 1.0-2.0%
37
• Alte efecte – Fara efect asupra lipidelor plasmatice sau tensiunii
arteriale
• Efecte adverse: – Greata, varsaturi, diaree si constipatie – Cresterea apetitului si crestere ponderala – Hipoglicemie
• Contraindicatii:
– Insuficienta hepatica severa – Boala renala cronica stadiul III - V – Sarcina si alaptare – Varstnici (glibenclamid)
SULFONILUREE
Principalele sulfoniluree - efecte
GLINIDE/MEGLITINIDE
38
Repaglinida si Nateglinida
• Mecanism de actiune: creste secretia de insulina independent de nivelul glicemiei
• Eficienta: – Reducerea HbA1C: 0.6% - 1.9% – Scaderea glicemiei cu 60-70 mg/dl
• Avantaje: tinteste hiperglicemia postprandiala, mai putina crestere in greutate si hipoglicemie decat sulfoniureele
• Dezavantaje: dozare de 3 ori / zi, hipoglicemia, crestere in greutate, absenta studiilor de lunga durata, hiperinsulinemie (rol incert)
• Aprobate: monoterapie; combinatie cu metformin
• Alte efecte: – Hipoglicemie (mai rara la pacientii cu program neregulat de mese) – Fara efect semnificativ asupra profilului lipidic – Mai sigure la nivele crescute ale creatininei serice
Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360-372.
39
D.C.I. Denumire
comerciala
Administrare Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza
maxima/zi
Repaglinida NovoNorm
0,5 mg; 1 mg; 2 mg
4 ori / zi 0,5 mg x 4
ori / zi
la 1 -2
saptamani
0,5-2 mg x 4
ori / zi
16 mg
Nateglinida Starlix
60mg, 120 mg
3 ori / zi 60 mg x 3
ori / zi
la 2
saptamani
120 mg x 3
ori / zi
540 mg
GLINIDE/MEGLITINIDE
Repaglinida si Nateglinida
• Instalare rapida a efectului si durata scurta de actiune
• Administrare intotdeauna urmata de mese la 1 – 30 minute
• Contraindicatii: ‒ Cetoacidoza ‒ Sarcina si alaptare ‒ Insuficienta hepatica (pentru repaglinida)
• Efecte adverse: ‒ Reactii dehipersensibilitate incluzand pruritul si urticaria ‒ Dureri abdominale, diaree, constipatie, greata, varsaturi (repaglinida)
40
INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZA
Mecanism de actiune
Mecanism de actiune: scaderea absorbtiei carbohidratilor la nivel intestinal, prin blocarea enzimelor care degradeaza dizaharidele.
D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza
maxima/zi
Acarboza Glucobay
50 mg; 100 mg
3 ori / zi 3 x 50 mg / zi la 5 - 7 zile 3 x 100 mg 600 mg
Miglitolul Glyset
25 mg; 50 mg; 100 mg
3 ori / zi 3 x 25 mg / zi la 5 – 7 zile 3 x 50 mg 300 mg
41
INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZA
Acarboza si Miglitolul
• Eficienta: – Reducerea HbA1c: 0.4%-1.3% – Scade glicemia postprandiala cu 40-50 mg/dl – Scade glicemia a jeun cu 20-30 mg/dl
• Avantaje: Ataca glicemia postprandiala, fara hipoglicemie, nu actioneaza sistemic
• Dezavantaje: administrare de trei ori/zi, efecte adverse gastrointestinale, lipsa trialurilor pe termen lung
• Aprobare: – Miglitolul: monoterapie; combinatie cu sulfoniluree – Acarboza: monoterapie; combinatie cu sulfoniluree, insulina si metformin
• Alte efecte: – Fara efecte pe profilul lipidic sau tensiune arteriala – Fara crestere in greutate (chiar usoara scadere)
• Contraindicat: – boala inflamatorie intestianala sau ciroza hepatica – Boala renala cronica – Sarcina sau alaptare
• Efecte adverse: – Flatulenta, scaune moi, diaree, distensie abdominala si durere – Afectare hepatica
• Alerte: – Tabletele trebuie luate cu prima inghititura de mancare – Absorbtia zaharului (sucrozei) este blocata de acarboza. In caz de
hipoglicemie trebuie administrata numai glucoza 42
INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZA
Acarboza si Miglitolul
AGONISTI DE GLP-1
43
GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose insulinotropic polypeptide Adapted from Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Adapted with permission from Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85. Copyright © 1979 Springer-Verlag.
Pancreas GI
semnale nutritive ● Glucoza
semnale hormonale
• GLP-1
• GIP
Glucagon (GLP-1)
Insulina (GLP-1,GIP)
semnale neuronale cel.
cel.
Hormonii incretinici enzima
DPP-4
GIP
Inactiv
GLP-1
Inactiv
44
AGONISTI DE GLP-1
Exenatidul
44 Heloderma suspectum
(Gila monster)
Un produs chimic din saliva acestei soparle, numit exendin-4 a aratat actiuni similate cu hormonul uman glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)
Cercetatorii au dezvoltat o veriune sintetica a exendin-4 ce poate fi injectata la pacienti.
Peptid de 39 amino acizi purificat din glandele salivare ale Gila Monster
45
AGONISTI DE GLP-1
Exenatidul – normalizarea raspunsului insulino-secretor postprandial
Fehse et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005
Diabet zaharat tip 2, placebo n = 12
Diabet zaharat tip 2, exenatide n = 13
Subiecti sanatosi, placebo n =12
Timp (min)
Secr
etia
de
insu
lina
(pm
ol•
kg-1
•min
-1)
46
Glu
cago
n p
lasm
atic
(p
g/m
L)
0 120 180 30 90 60 150
Timp (min)
50
100
150
200
250 Exenatide or Placebo
Standardized Breakfast
Placebo Exenatide 0.1 µg/kg
Glic
em
ie (
mm
ol/
L)
0
5
10
15
20 Exenatide or Placebo
Standardized Breakfast
0 60 120 180 240 300
Timp (min)
Placebo Exenatide 0.1 µg/kg
Exenatidul – normalizarea glicemiei si scaderea glucagonului postprandial
Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3082-3089
AGONISTI DE GLP-1
47
Peptidul precursor de liraglutid este produs prin tehnica AND-ului recombinant pe
Saccharomyces cerevisiae, fiind 97% omolog cu GLP-1 nativ uman, obtinut prin
substituirea argininei cu lizină la poziția 34. De asemenea, Liraglutid are atasat un acid gras C-16 (acid palmitic) prin intermediul unei molecule de acid glutamic pe
reziduul de lizină la poziția 26 a peptidului precursor.
AGONISTI DE GLP-1
Liraglutidul
48
• Administrarea cu 60 minute inainte de mese
• Eficienta: – Reducerea HbA1c: 1.0%-1.5% – Scade glicemia postprandiala cu 50-70 mg/dl (mai putin pentru Liraglutid) – Scade glicemia a jeun cu 20-30 mg/dl (mai mult pentru Liraglutid)
• Avantaje: Ataca glicemia postprandiala dependent de nivelul glicemiei, fara hipoglicemie, administrare o data / zi (Liraglutid) sau o data / saptamana (Bydureon – exenatid eliberare relungita)
• Dezavantaje: administrare de doua ori/zi (Exenatid), efecte adverse gastrointestinale, cancer tiroidian la animale, lipsa trialurilor pe termen lung
AGONISTI DE GLP-1
Caracteristici
D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza
maxima/zi
Exenatid Byetta
5 mcg, 10 mcg
2 ori / zi 2 x 5 mgc / zi la 1 luna 2 x 10 mcg / zi 10μg x 2 / zi
Liraglutid Victoza
0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg
1 data / zi 0,6 mg / zi la 7 zile 1,2 mg / zi 1,8 mg / zi
49
• Alte efecte: – Scad secretia de glucagon postprandiala – Scadere in greutate – Incetineste golirea gastrica
• Contraindicat: – Pancreatita in antecedente – Boala renala cronica – Sarcina sau alaptare
• Efecte adverse: – Greata, varsaturi, dicomfort abdominal – Pancreatita acuta
• Nursing alerts – Greata, varsatura si durerile abdominale ar trebui intotdeauna investigate, iar
functia pancreatica urmarita – Evaluarea periodica a functiei tiroidiene
AGONISTI DE GLP-1
Caracteristici
Masa
Eliberare
GIP si
GLP-1
intestinale
Actiunile
GIP si GLP-1
Enzima
DPP-4
GIP-(1–42)
GLP-1(7–36)
Intact
GIP-(3–42)
GLP-1(9–36)
Metaboliti
inactivi
Inactivare rapida
Timp de ½ *
GLP-1 ~ 2 minute
GIP ~ 5 minute
Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131 *Meier JJ et al. Diabetes. 2004;53:654–662.
X
X
Inhibitori DPP-4
Inhibitorii DPP-4
Mecanism de actiune
51
• Eficienta: – Reducerea HbA1c: 0.5%-1.0% – Scade glicemia postprandiala cu 30 - 50 mg/dl – Scade glicemia a jeun cu 10-20 mg/dl
• Avantaje: Ataca glicemia postprandiala dependent de nivelul glicemiei, fara hipoglicemie, administrare o data / zi
• Dezavantaje: eficacitate mai redusa comparativ cu agonistii GLP-1, lipsa trialurilor pe termen lung
Inhibitoii DPP-4
Caracteristici
D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza
initiala
Titrare Doza
uzuala
Doza
maxima/zi
Sitagliptina Januvia 100 mg 1 data / zi 100 mg - 100 mg 100 mg
Vildagliptina Galvus 50 mg 1-2 ori / zi 50 mg la 7 zile 50 mg 100 mg
Saxagliptina Onglyza 2,5 mg; 5 mg 1 data / zi 2,5 mg la 7 zile 5 mg 5 mg
Linagliptina Tradjenta 5 mg 1 data / zi 5 mg - 5 mg 5 mg
52
• Alte efecte: – Scad secretia de glucagon postprandiala – Nu dau crestere in greutate
• Contraindicat: – Pancreatita in antecedente – Boala renala cronica (cu exceptia Linagliptinei) – Sarcina sau alaptare
• Efecte adverse: – Greata, varsaturi, dicomfort abdominal – Pancreatita acuta
• Alerte: – Greata, varsatura si durerile abdominale ar trebui intotdeauna
investigate, iar functia pancreatica urmarita
Inhibitorii DPP-4
Caracteristici
53
ALTE CLASE DE ANTIDIABETICE ORALE
Inhibitori SGLT2 ‒ Dapagliflozin ‒ Canagliflozin
Aanalogi de amilina
‒ Pramlintide Sechestranti de acizi biliari
‒ Cholestiramina ‒ Colesevelam ‒ Colestipol
Agonisti D2-dopaminergici
‒ Bromocriptina
–30
–25
–20
–15
–10
–5
0
Red
ucere
a d
e r
isc
rela
tiv (
%)
9%
24%
15%
13% P = 0.040
P = 0.001
P = 0.014 P = 0.007
Bailey CJ & Day C. Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8:242–247. Holman RR, et al. N Engl J Med 2008; 359:1577–1589.
10
9
8
7
6
0 5 10 15 5 10
Ani de la randomizare
UKPDS
Activ
Conventional
Intensiv
Sfarsitul
interventiei
UKPDS
Urmarire
Hb
A1c (%
)
Valori
biochimice
nu mai sunt
colectate
“Valoarea” controlului glicemic la debut - “Legacy effect” sau memoria glicemica
6.2% = limita superioara a normalului
54
CONTROLUL GLICEMIC
HbA1c <7% – scaderea riscului de complicatii
dupa Medscape Education
CONTROLUL GLICEMIEI
Controlul glicemic bun trebuie instaurat de la diagnostic
55
Dupa Del Prato S. Diabetologia 2009; 52:1219–1226.
Timpul de la diagnostic (ani)
Hb
A1
c (%
)
1 2 3 8 9 12 13 6 4 5 10 11 14 15 7 16 17
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
9.5 Risc de
complicatii si
mortalitate ‘Memorie
glicemica rea’
CONTROLUL GLICEMIEI
Cu cat controlul glicemic este mai precoce cu atat efectul sau benefic este mai mare datorita “memoriei glicemice”
56
“Memoria glicemica”
CONTROLUL GLICEMIEI
• HbA1c < 7.0% (glicemie medie 150-160 mg/dl)
Pre-prandial PG <130 mg/dl Post-prandial PG <180 mg/dl
• Tinte individualizate:
Control glicemic strans (6.0 - 6.5%) - tineri, sanatosi
Control glicemic mai relaxat (7.5 - 8.0%) - batrani, comorbiditati, risc crescut de hipoglicemie, etc.
!! Evitarea hipoglicemiei
Tinta terapeutica – pacienti fara afectare renala
Diabetes Care 2012;35:1364–1379
Diabetologia 2012;55:1577–1596 57
Diabetes Care 2003, 26:881-885
0
20
40
60
80
100
PPG
FPG Co
ntr
ibu
tio
n %
Contributia relativa a glicemiei “a jeun” si postprandiala la hiperglicemia diurna evaluata prin quintile ale HbA1c – actiune cu medicamente menite sa
actioneze asupra lor in functie de HbA1c
A1c 9% A1c 8% A1c >10%
30
70 A1c ~8,5%
FPP/PPG = 50%/50%
Actiune preponderenta
asupra glicemiei “a jeun”
FARA HIPOGLICEMIE
30
70
A1c <7%
Actiune preponderenta asupra glicemiei
postprandiale in special, fara risc de hipoglicemie
CONTROLUL GLICEMIEI
Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice
59
Clasa de Medicament Medicament
Reducerea HbA1C
CONTROLUL GLICEMIEI
Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice - eficacitatea
Diabetes Care 2012;35:1364–1379; Diabetologia 2012;55:1577–1596
(Adaptat dupa: Ismail-Beigi et al. Ann Intern Med 2011;154:554)
CONTROLUL GLICEMIEI
Tinta terapeutica – alte elemente de care trebuie sa tinem cont
60
Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice
CONTROLUL GLICEMIEI
Tinta terapeutica - la pacientii cu afectare renala
Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-886
HbA1c < 7.0% (glicemie medie 150-160 mg/dl): - Preventia intarzierea progresiei complicatiilor microvasculare inclusiv BRD. (1A)
Nu se recomanda HbA1c < 7.0% in urmatoarele cazuri:
- Pacientii la risc de hipoglicemie (1B)
Se sugereaza extinderea tintei HbA1c > 7.0% in urmatoarele cazuri: - Pacientii cu comorbiditati , speranta de viata limitata, pacienti la risc de hipoglicemie (2C)*
* Dovezile de pana in prezent nu pot sustine o limita superioara pentru HbA1c (~7.3 – 7.6)
61
• Majoritatea medicamentelor antidiabetice sunt partial sau primar eliminate prin rinichi
• Scaderea functiei renale scade clearence-ul medicamentelor, prelungeste durata lor de viata si nivelele lor circulante, asadar sansa unor efecte secundare.
• In plus, riscul de hipoglicemie mai este crescut de:
• Scaderea gloconeogenezei renale
• Afectarea productiei de glucagon
• Prezenta concomitenta a neuropatiei diabetice
• Varsta avansata
• Anumite antidiabetice trebuie complet evitate la pacientii cu afectare renala si scaderea RFG, iar altele necesita scaderea dozelor.
• Unele sunt contraindicate chiar la scaderi mici-moderate ale RFG
CONTROLUL GLICEMIEI
62
Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala
CONTROLUL GLICEMIEI
60–30 < 30 Haemodialza > 60
Liraglutide
Metformin
Pioglitazone
Acarbose
Repaglinide
Exenatide
Insulin
Gliclazide
Gliburid
Scaderea RFG
Linagliptin
An
tid
iab
etic
e o
rale
An
tid
iab
etic
e
inje
ctab
ile
Saxagliptin
Sitagliptin
Vildagliptin
= Reducerea dozei
Glipizid
Glimepiride
NDT 2011, 26: 454–457 63
Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala (RFG<60ml/min)
CONTINUTUL CURSULUI
• Elemente de fiziopatologie a diabetului zaharat tip 2: ‒ Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 ‒ Cauzele diabetului zaharat tip 2 ‒ Insulinorezistenta – cauze, mecanisme ‒ Disfunctia beta-celulara – cauze, mecanisme
• Principalele clase de medicamente antidiabetice
• Controlul glicemic – Evidente
• Controlul glicemic - Tinte terapeutice
• Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice
• Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala
64
VA MULTUMESC !
65
top related