sindromul sjÖgren prof. coman t ănăsescu

SINDROMSINDROMUL UL

SJÖGRENSJÖGREN

Prof. Coman Tănăsescu Şcoala de vară a tinerilor internişti

SIBIU 2014

DEFINIDEFINIŢIEŢIE

Boală Boală autoimunautoimună, sistemică, ă, sistemică, progresivăprogresivă

Afectează glandele exocrineAfectează glandele exocrine Infiltrate de limfocite, monociteInfiltrate de limfocite, monocite, ,

plasmocite plasmocite în în glandelglandelee salivare salivare si lacrimalesi lacrimale

XerostomieXerostomie XeroftalmieXeroftalmie

ArtrităArtrită

Denumire - istoricDenumire - istoric

Boala Miculicz – 1888Boala Miculicz – 1888 - -Johann von Johann von Mikulicz-RadeckiMikulicz-Radecki Hipertrofie simetrică de glande lacrimale Hipertrofie simetrică de glande lacrimale

şi parotideşi parotide

Sindrom Gougerot – 1925Sindrom Gougerot – 1925 Sjögren – 1933 – Sjögren – 1933 –

keratoconjunctivitis siccakeratoconjunctivitis sicca Sindrom siccaSindrom sicca Exocrinopatie autoimunăExocrinopatie autoimună Epiteliopatie autoimunăEpiteliopatie autoimună

PREVALENŢA = 0,1-4,8% (PREVALENŢA = 0,1-4,8% (a doua a doua între bolile autoimune reumatologiceîntre bolile autoimune reumatologice))

• femei – bărbaţi = 9/1femei – bărbaţi = 9/1• 25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la 25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la

copiicopii

PRIMARPRIMAR – fără altă boală – fără altă boală (50%) (50%) - hipertrofie parotide 30%- hipertrofie parotide 30%

- antiRo/SS-A, antiLa/SS-B- antiRo/SS-A, antiLa/SS-B SECUNDARSECUNDAR – altă boală de colagen, – altă boală de colagen,

artrita artrita reumatoidă reumatoidă !!! !!!

- - VHCVHC, , HIVHIV- serologia bolii - serologia bolii

principaleprincipale

PATOGENIAPATOGENIA

TERENUL

GENETIC

FACTORII DE

MEDIU

DISPARIŢIA AUTOTOLERANŢE

I

SINDROMULSJÖGREN

TERENUL GENETIC

GENOME WIDE GENOME WIDE ASSOCIATION STUDIESASSOCIATION STUDIES

- GWAS -- GWAS -•factorii genetici de risc pentru BA sunt de două tipuri:

• factori comuni mai multor BA• factori specifici unei anumiteBA• fenotipul autoimun clinic ce rezultă are o variabilitate extremă

• numai 10-15% din riscul moştenirii unei BA poate fi explicat în prezent• este necesar un cumul de gene pentru apariţia BA (dozaj genetic)• numărul de gene asociate necesar pentru apariţia BA (dozajul genetic) este necunoscut

• cele mai identificate politropisme se întâlnesc la grupe prea mici de pacienţi pentru a putea avea încă utilitate în practica zilnică

GWASGWASSINDROM SJÖGRENSINDROM SJÖGREN

HLA (MHC)HLA (MHC)

haplotipul haplotipul ancestralancestral

SINTEZA IFNSINTEZA IFN

creşterea creşterea sintezei de sintezei de

IFNIFN

HAPLOTIPUL ANCESTRAL HAPLOTIPUL ANCESTRAL şi SS şi SS

• HLA-A1HLA-A1, Cw7, TNFAB*a2b3, , Cw7, TNFAB*a2b3, TNFN*S, C2*C, Bf*s, C4A*Q0, TNFN*S, C2*C, Bf*s, C4A*Q0, C4B*1, C4B*1, DRB1*0301DRB1*0301, , DRB1DRB1**0404,0404, DRB1DRB1**0405,0405, DRB3*0101, DRB3*0101, DQA1*0501, DQB1*0201, DQA1*0501, DQB1*0201, DRB1DRB1**13011301

• Sindrom SjogrenSindrom Sjogren • haplotipurile haplotipurile DRB1*0301-DRB1*0301-

DQB1*0201-DQB1*0201-DQA1*0501DQA1*0501

• se asociază cu riscul SS şi prezenţa se asociază cu riscul SS şi prezenţa anti-Ro/Laanti-Ro/La

LOCUSURILE RĂSPUNSULUI LOCUSURILE RĂSPUNSULUI IFN-IFN-αα1 şi SS1 şi SS

• IFN are rol anti-infecţios în cadrul răspunsului imun nativ

• IFN are rol esenţial în patogenia LES

• •IRF5 – interferon regulatory factor 5

• alela rs2004640 SS• alela rs10488631 SS• asocierea ambelor gene

• odds ratio de 6,78 ori mai mare decât în LES

PP

rolul factorilor rolul factorilor hormonalihormonaliF/B = 9/1F/B = 9/1

lipsa lipsa estrogenilorestrogenilor

predispune la predispune la SSSS

glandele salivare au glandele salivare au receptori estrogenicireceptori estrogenici

debut SS debut SS

perimenopauzăperimenopauză ovarectomia sau ovarectomia sau

lipsa lipsa aromatazei aromatazei (exp) (exp) sindrom siccasindrom sicca

testosterontestosteron

în glandele în glandele exocrineexocrine

dihidrorestosterondihidrorestosteron

antiapoptotic antiapoptotic pentru pentru celulele exocrinecelulele exocrine

FACTORII DE

MEDIU

• rolul infecţiilor• rolul vitaminei D

STIMULARE CRONICĂ A STIMULARE CRONICĂ A SISTEMULUI IMUNSISTEMULUI IMUN

infiltrate focale cu limfocite (T, B) şi infiltrate focale cu limfocite (T, B) şi plasmociteplasmocite

infiltratele cresc şi ocupă limitanta infiltratele cresc şi ocupă limitanta internă a glandelor exocrine – disfuncţie, internă a glandelor exocrine – disfuncţie, hipertrofie, degenerare, necroză, atrofiehipertrofie, degenerare, necroză, atrofie

AGENT ETIOLOGICINFECŢIE ??

IPOTEZA INFECTOMULUIIPOTEZA INFECTOMULUI- rolul expunerii repetate la - rolul expunerii repetate la

infectom -infectom -Agravarea boliiInfecţii – complicaţii terapie

Remisiune/recădere

Boala cronică autoimună

Mimetism molecular

Exces de autoantigen

Liza celulară

Exces de antigen

Inflamaţie

Iniţierea bolii autoimune

Virus citomegalVirus Eppstein-Barr - rol declanşator activator intrinsec

Autoimmun Rev 2012 nov

Infecţia cronică non-citopatică a epiteliului salivar

CMV, EBV, HHV, coxackie

alterarea reactivităţii epiteliului salivar

SINDROM SJÖGREN

• infecţie cronică cu VHC sau HIV

• sialadenită cronică (sicca) fără antiRo/La

I

1. VITAMINA D - efecte imunomodulatorii şi anti-inflamatorii• creşte intensitatea răspunsului imun nativ• creşte exprimarea a 913 gene antimicrobiene majore• modulează complex răspunsul imun dobândit• inhibă:- celulele dendritice, LT proinflamatorii (Th1, Th17)

2. efect antiinfecțios

Autoimmunity Reviews 2009

ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D

ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D

3. reducerea titrului vit.D prin scăderea transcripţiei receptorului nuclear al vitaminei D (VDR)

favorizează înmulţirea microbios-ului

favorizează autoimunitatea

4. severitatea LES, PR se asociază cu hipovitaminoza D, ScS??

- rol şi în SM, DZT1, BII

ROLUL IMUNOMODULATOR ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI DAL VITAMINEI D

deficitul de vitamina D se deficitul de vitamina D se asociază frecvent cu asociază frecvent cu producerea producerea polineuropatiei polineuropatiei din SSdin SS observaţia sugerează utilitatea observaţia sugerează utilitatea

administrării de vitamina D la administrării de vitamina D la pacienţii cu polineuropatiepacienţii cu polineuropatie

Stress-ul : factor de risc Stress-ul : factor de risc pt SS pt SS

Stress prelungitStress prelungit=>Hipofunc=>Hipofuncţţia ax HPA ia ax HPA şşi ax i ax SNsimpatic-MSRSNsimpatic-MSR

↓ ↓ nivel glucocorticoizi & catecolaminenivel glucocorticoizi & catecolamine => => alterare transport alterare transport celular,proliferare,secrecelular,proliferare,secreţţie ie citokine,produccitokine,producţţie Ac,ie Ac, activitate citoliticactivitate citoliticăă

InteracInteracţţiune stress-alele predispozante-iune stress-alele predispozante-factori hormonali =>factori hormonali =>activare autoimunitateactivare autoimunitate

Studii retrospectiveStudii retrospective au relevat preexisten au relevat preexistenţţa a unui unui stress negativ majorstress negativ major la pacien la pacienţţi ce nu i ce nu au putut dezvolta strategii adaptativeau putut dezvolta strategii adaptative

↑↑Risc relativ de apariRisc relativ de apariţţie SS ie SS îîn cazul absenn cazul absenţţei ei suportului socialsuportului social

CaCaractereleracterele epitelitei epitelitei autoimuneautoimune

Epiteliu normal=echilibru Epiteliu normal=echilibru îîntre lf. Th1 ntre lf. Th1 şşi i Th2Th2

Leziuni precoce/uLeziuni precoce/uşşoare →prezente oare →prezente citokine sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-citokine sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in imunitatea umoral13) cu rol in imunitatea umoralăă

Leziuni SS avansate→predominLeziuni SS avansate→predominăă lf .Th1 lf .Th1

-elaboreaz-elaboreazăă IL-2;IL-3;IFN IL-2;IL-3;IFNγγ;IL-;IL-10;TNF10;TNFαα

-se coreleaz-se coreleazăă cu IL-12 si IL-18 cu IL-12 si IL-18 Stimularea LB!!Stimularea LB!!

Interleukinele 18 Interleukinele 18 şşi 12i 12 Produse de : 1.celule prezentatoare de antigen

activate: macrofage,celule dendritice ,limfocite B

2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste 3.deşi pare dominat de LT, LB este

intens stimulat policlonal Rol semnificativ în răspunsul imun: 1.recrutare/activare de celule inflamatorii 2.switch Th2/Th1 3.secreţie de citokine-IFNγ ,TNFα ,IL-4

Interleukina 18Interleukina 18 Exprimată de macrofage CD 68+ Creşterea expresiei se corelează

cu : 1.leziuni avansate= ↑scor focus ↑nr.limfocite T şi B

↑nrCPA(MΦ,dendritice) 2.mărirea volumului

gld.salivare 3.scăderea nivelului seric al C4

Interleukina 12Interleukina 12

ExprimatExprimatăă predominant la predominant la nivelul limfocitelor B nivelul limfocitelor B infiltrativeinfiltrative

Lf.B infiltrative IL-12(+)se Lf.B infiltrative IL-12(+)se coreleazcoreleazăă negativ cu: -scor negativ cu: -scor focusfocus

-nr celule IL-18(+)-nr celule IL-18(+) Scăderea expresiei IL-12 se

asociază cu :

-m-măărirea volumuui rirea volumuui gld.salivaregld.salivare

-sc-scăăderea nivelului C4derea nivelului C4

CaCaractereleracterele epitelitei epitelitei autoimuneautoimune

Expresia interleukinelor 18 şi 12 = predictor al evoluţiei bolii :

IL-18 =factor de prognostic negativ IL-12=factor de

prognostic ,,protectiv”

Nivelul seric scăzut al C4 / crioglobuline Ig Mk reprezintă factor de prognostic pentru evoluţia severă limfom / glomerulonefrită/alte manifestări sistemice

Mediul intern citokinicMediul intern citokinic

Alte citokine participante:Alte citokine participante: Interferoni de tip I (IFNInterferoni de tip I (IFNαα))

-elabora-elaboraţţi de cel. dendritice i de cel. dendritice plasmocitoideplasmocitoide

-se coreleaz-se coreleazăă cu nr. cu nr. de de momonononucleare infiltrativenucleare infiltrative

Factorul de activare a Factorul de activare a LLBB (BAFF/BLyS)(BAFF/BLyS)

-rol -rol îîn supravien supravieţţuire /activare uire /activare LLB B implicate implicate îîn n reacreacţţia ia anti-selfanti-self

-exprimat la nivel : -exprimat la nivel : LLT, T, LLB, B, epiteliuepiteliu

Proteomica salivarProteomica salivarăă îîn SSn SS ProteomProteom=set complet de proteine =set complet de proteine

produs de un organismprodus de un organism NoradrenalinaNoradrenalina controleaz controleazăă secre secreţţia ia

proteicproteicăă salivar salivarăă , , acetilcolinaacetilcolina - apa - apa şşi i electrolielectroliţţiiii

ModificModificăări proteice salivare ri proteice salivare îîn SS n SS datoritdatorităă : :

-injuriei oxidative-injuriei oxidative -citokinelor proinflamatorii-citokinelor proinflamatorii Proteine antimicrobiene Proteine antimicrobiene

salivare=salivare=ddefensine efensine şişi catelicidine catelicidine

Proteomica salivarProteomica salivarăă îîn SS n SS

Studiul proteomicii salivare poate ajuta Studiul proteomicii salivare poate ajuta la :la :

- - identificarea de biomarkeri pentru identificarea de biomarkeri pentru diagnostic pozitivdiagnostic pozitiv

- - prevenirea complicaprevenirea complicaţţiilor buco-iilor buco-dentare/ocularedentare/oculare

-- dezvoltarea de noi terapii pt bolile dezvoltarea de noi terapii pt bolile inflamatoriiinflamatorii

MANIFESTĂRILEMANIFESTĂRILESCĂDERII SCĂDERII SECREŢIEI SECREŢIEI SALIVARESALIVARE

Glandele salivare – 1,5 l salivă/24 oreGlandele salivare – 1,5 l salivă/24 ore parotideparotide – 70% saliva stimulată – 70% saliva stimulată submandibularesubmandibulare – 80% saliva nestimulată – 80% saliva nestimulată

(repaus)(repaus) sublingualesublinguale – sub baza limbii – sub baza limbii glande salivare minoreglande salivare minore – buze, mucoasa – buze, mucoasa

jugală etc. – 10%jugală etc. – 10%

lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, prevenirea proliferării virale, microbiene, prevenirea proliferării virale, microbiene, fungice, control pH (carii dentare), digestiefungice, control pH (carii dentare), digestie

Uscăciunea gurii - xerostomiaUscăciunea gurii - xerostomia Deglutiţie dificilă – numai ajutată de Deglutiţie dificilă – numai ajutată de

ingestie de ingestie de lichidelichide Dificultăţi de vorbireDificultăţi de vorbire Modificări de gust, senzaţie de arsură, Modificări de gust, senzaţie de arsură,

sărut?sărut? Patologie dentarăPatologie dentară BRGE – absenţa salivei alcalineBRGE – absenţa salivei alcaline Candidoză oralăCandidoză orală Insomnie Insomnie

Alte cauze de xerostomie

psihogenădeshidratare

diabet zaharattraumatismemedicaţie :- psihitrope

- parasimpatolitice-antihipertensive

iradierecongenital

infecţie virală

EXPLORAREA XEROSTOMIEIEXPLORAREA XEROSTOMIEI

RECOMANDATRECOMANDAT

BIOPSIA DE BIOPSIA DE GLANDĂ SALIVARĂ GLANDĂ SALIVARĂ

MINORĂMINORĂ SCORUL FOCUSSCORUL FOCUS

ALTE TESTEALTE TESTE Secreţia salivară Secreţia salivară

nestimulată nestimulată

(( 1, 5ml/15 1, 5ml/15 min)min)

Sialografie ± RMSialografie ± RM Scintigrama GSScintigrama GS Ecografia – pare cea Ecografia – pare cea

mai utilă prin mai utilă prin corelarea cu scorul corelarea cu scorul focus, ieftinăfocus, ieftină

BIOPSIA DE GLANDBIOPSIA DE GLANDĂ Ă SALIVARĂ MINORĂ (BGSM)SALIVARĂ MINORĂ (BGSM)

agregate limfocitare periductale

atrofie acini glandulari

extindere în parenchim

alterarea arhitecturii parenchimale

distrugere ducte salivare

material hialin în lumen

leziunea mioepitelială

SIALOADENITAMIOEPITELIAL

Ă

BIOPSIA DE GLANDBIOPSIA DE GLANDĂ Ă SALIVARĂ MINORĂ (BGSM)SALIVARĂ MINORĂ (BGSM)

APRECIEREA SEVERITĂŢII LEZIUNII

SCORUL FOCUS

1 focus = 1 agregat periductal cu minim 50 limfocite (majoritatea sunt

CD4+) în minim 4 mm3

Scorul FOCUS final = număr de foci în 4mm3

MANIFESTĂRILEMANIFESTĂRILEOCULAREOCULARE

Manifestările oculareManifestările oculare

Glandele lacrimale – unghiul externGlandele lacrimale – unghiul extern Secreţia se acumulează în unghiul Secreţia se acumulează în unghiul

intern şi se elimină prin canalele intern şi se elimină prin canalele lacrimalelacrimale

Apă + elemente vitale pentru Apă + elemente vitale pentru sănătatea ochiului : factori de sănătatea ochiului : factori de creştere epitelială, fibronectină, creştere epitelială, fibronectină, vitamine, agenţi antimicrobieni, vitamine, agenţi antimicrobieni, substanţe ce nutresc globul ocularsubstanţe ce nutresc globul ocular

POL ANTERIOR

STRAT LIPIDIC

STRAT APOS

STRAT MUCINA

Glandele Meibomius

Glandele lacrimale

Glandele mucinoase

STRUCTURA PELICULEI LACRIMALE

Manifestările oculareManifestările oculare- simptome - - simptome -

Uscăciune, durere oculară, tulb. Uscăciune, durere oculară, tulb. vederevedere

Fotofobie, pruritFotofobie, prurit Agravare spre searăAgravare spre seară Ulceraţii corneene, infecţii ale Ulceraţii corneene, infecţii ale

ochiuluiochiului

Alte cauze: blefarita, infecţii virale, Alte cauze: blefarita, infecţii virale, iritaţie de la lentile, medicamente iritaţie de la lentile, medicamente (antihistaminice, diuretice, (antihistaminice, diuretice, psihotrope)psihotrope)

Manifestările oculareManifestările oculare- semne obiective - - semne obiective -

• REDUCEREA SECREŢIEI LACRIMALE•testul Schirmer – sub 5mm în cinci minute• fără anestezie!!

•break-up test (BUT) – testează apariţia spoturilor de uscăciune pe cornee, prin colorare cu fluoresceină

•coloraţii pentru evidenţierea leziunilor corneene (KCS – keratoconjunctivitis sicca)

•fluoresceină, verde lisamin, roz Bengal

verde lisamin (lissamine green)

roz Bengal

MANIFESTĂRIMANIFESTĂRISISTEMICESISTEMICE

Manifestări sistemiceManifestări sistemice

prezente la 30-70% din pacienţii cu SSprezente la 30-70% din pacienţii cu SS pot apărea înainte sau după pot apărea înainte sau după

diagnosticul SSdiagnosticul SS

Patogenia manifestărilor sistemicePatogenia manifestărilor sistemice identică cu SSidentică cu SS

epitelita autoimunăepitelita autoimună diferită de SSdiferită de SS

vasculită, depunere CIC, activare CHvasculită, depunere CIC, activare CH

Manifestări sistemiceManifestări sistemice

ASTENIAASTENIA

cel mai frecvent simptom întâlnit cel mai frecvent simptom întâlnit

în SS în SS (70% dintre pacienţi)(70% dintre pacienţi) mecanism incert, somatic/fizic mai mecanism incert, somatic/fizic mai

mult mult decât mentaldecât mental cuantificare dificilăcuantificare dificilă asociere frecventă cu depresiaasociere frecventă cu depresia

Manifestări Manifestări reumatologicereumatologice

artralgiiartralgii artritele mai rare – mai ales artritele mai rare – mai ales

nonerozivănonerozivă

mmialgiiialgii (20%) (20%) miozita – foarte rarămiozita – foarte rară Raynaud – precoce, debutRaynaud – precoce, debut

Manifestări pulmonareManifestări pulmonare

Rinosinusale, cruste, epistaxis Rinosinusale, cruste, epistaxis Pulmon – traheobronşita sicca, Pulmon – traheobronşita sicca,

FID, pneumonii interstiţialeFID, pneumonii interstiţiale Tuse seacă, dispneeTuse seacă, dispnee

ManifestăriManifestări renale renale

nnefrita efrita interstiţială interstiţială – uneori – uneori precede SSprecede SS acidoză renală distală (tipI/II)acidoză renală distală (tipI/II)

glomerulonefrita este rarăglomerulonefrita este rară scădere complement sericscădere complement seric crioglobulinemie mixtăcrioglobulinemie mixtă

cistită cronică, litiază renalăcistită cronică, litiază renală

Manifestări cutanateManifestări cutanate prezente la cca 50% dintre pacienţii cu prezente la cca 50% dintre pacienţii cu

SSSS xeroza vaginală - dispareuniexeroza vaginală - dispareunie xeroza pieliixeroza pielii cheilita angularăcheilita angulară chilblain lupus chilblain lupus

papule pruriginoase eritematoase, purpură, papule pruriginoase eritematoase, purpură, vasculită urticarianăvasculită urticariană

aspect vasculitic – vârf degete, călcâie, aspect vasculitic – vârf degete, călcâie, pavilion urechi, ulceraţiipavilion urechi, ulceraţii

agravate de frigagravate de frig

Manifestări neurologiceManifestări neurologice

2-60% dintre pacienţi2-60% dintre pacienţi mononevrită multiplexmononevrită multiplex polinevrite (senzitive sau mixte)polinevrite (senzitive sau mixte)

neuropatie autonomă (hipoTA orto !)neuropatie autonomă (hipoTA orto !) rolul deficitului de vitamina D!rolul deficitului de vitamina D!

afectare centrală mai rarăafectare centrală mai rară SM-like, encefalopatie difuză etc.SM-like, encefalopatie difuză etc.

Manifestări tiroidieneManifestări tiroidiene

tiroidita autoimună – 20% din SStiroidita autoimună – 20% din SS frecvent subclinicăfrecvent subclinică cca 50% se manifestă cu hipotiroidiecca 50% se manifestă cu hipotiroidie

identificarea prezenţei ATPO şi identificarea prezenţei ATPO şi ATG este recomandată la toţi ATG este recomandată la toţi pacienţii cu SSpacienţii cu SS rol diagnosticrol diagnostic rol prognosticrol prognostic

LIMFOMUL MALIGN NON-LIMFOMUL MALIGN NON-HODGKINHODGKIN

pprevalenrevalenţa = 2-9%ţa = 2-9% deşi foliculii limfoizi sunt alcătuiţi deşi foliculii limfoizi sunt alcătuiţi

mai ales din LT, limfomul este un mai ales din LT, limfomul este un limfom Blimfom B

limfom de zonă marginală al limfom de zonă marginală al ţesutului limfoid asociat cu ţesutului limfoid asociat cu mucoaselemucoasele MALT (MALT (mucosa associated lymphoid mucosa associated lymphoid

tissuetissue)) se dezvoltă mai ales în parotidese dezvoltă mai ales în parotide

LN cu celule B marginale LN cu celule B marginale CD20+

Factori de risc – purpura vasculitică, hipocomplementemia, crioglobulinemia monoclonală tip I

Aspecte umoraleAspecte umorale

iintensntensă activare a limfocitului Bă activare a limfocitului B VSH (90%), VSH (90%),

hipergamaglobulinemie (80%)hipergamaglobulinemie (80%) Autoanticorpi Autoanticorpi

Anti-SS-A - 60% (Ro)Anti-SS-A - 60% (Ro) Anti-SS-B - 40% (La) criterii Anti-SS-B - 40% (La) criterii

de de clasificareclasificare

Factor reumatoid - 95%Factor reumatoid - 95% Antinucleari – 90%Antinucleari – 90%

autoanticorpiiautoanticorpii

mai rarmai rar

anti-centromer anti-centromer (ACA)(ACA)

anti Ki/SLanti Ki/SL anti-Kuanti-Ku anti-p80 coilinanti-p80 coilin

foarte rarfoarte rar

anti-anti-αα fodrin fodrin anti anhidrază anti anhidrază

carbonicăcarbonică anti receptori anti receptori

muscarinicimuscarinici

anticorpii anti-Roanticorpii anti-Ro

anti-complex macromolecular Roanti-complex macromolecular Ro

proteină 52 kD+proteină 60 proteină 52 kD+proteină 60 kD+ARNkD+ARN

proteina 60 kD fixată pe ARN proteina 60 kD fixată pe ARN repl ADNrepl ADN

proteina 52 kD nu are ARNproteina 52 kD nu are ARN

anticorpii anti-Roanticorpii anti-Ro

prezenţaprezenţa (test pozitiv) (test pozitiv) manifestări extraglandulare, manifestări extraglandulare,

hipergama, crioglobuline, risc limfomhipergama, crioglobuline, risc limfom foarte rar prezente la forma SS foarte rar prezente la forma SS

seronegativăseronegativă

Ro/La de la SS (nu de la sănătoşi!!)Ro/La de la SS (nu de la sănătoşi!!) activare caspaza 3 apoptoza celule activare caspaza 3 apoptoza celule

glandulareglandulare citokine proinflamatorii IL6, IL8 citokine proinflamatorii IL6, IL8

anticorpii anti-Roanticorpii anti-Ro

titrul anticorpilor sericititrul anticorpilor serici nu se corelează cu activitatea nu se corelează cu activitatea

boliibolii corelat cu numărul de limfocite B în corelat cu numărul de limfocite B în

glandeglande anti-Ro IgA corelat cel mai bineanti-Ro IgA corelat cel mai bine

testarea în laborator poate da testarea în laborator poate da rezultate discordante (pentru La rezultate discordante (pentru La este mai fidelă)este mai fidelă)

alţi autoanticorpi în SSalţi autoanticorpi în SS

anticentromer (ACA)anticentromer (ACA)

caracteristici ScScaracteristici ScS 10% în SS10% în SS bolnavii au bolnavii au

manifestări de ScS – manifestări de ScS – Raynaud, disfagie, Raynaud, disfagie, telangiectazii, edem telangiectazii, edem mâinimâini

overlap SS/ScSoverlap SS/ScS

anti Ki/SLanti Ki/SL LES + siccaLES + sicca

anti Kuanti Ku SS + miozită sau ScS SS + miozită sau ScS

sau lupus cutanatsau lupus cutanat

anti-p80 coilinanti-p80 coilin CBP la pacienţi cu CBP la pacienţi cu

SS+ScSSS+ScS

anti receptor 3 anti receptor 3 muscarinicmuscarinic

DDIAGNOSTICUL IAGNOSTICUL POZITIVPOZITIV (2002) (2002)- - Criterii Consens Americano-EuropeanCriterii Consens Americano-European

--

1.Simptome xeroftalmie > 3 luni1.Simptome xeroftalmie > 3 luni 2.Semne xeroftalmie = 2.Semne xeroftalmie = Schirmer(+); eroziuni Schirmer(+); eroziuni corneenecorneene 3.Simptome xerostomie > 3 luni3.Simptome xerostomie > 3 luni 4.Teste (+) pt sc4.Teste (+) pt scăăderea secrederea secreţţiei iei salivaresalivare 5.Scor focus > 1 (biopsie5.Scor focus > 1 (biopsie gl. gl. salivare minore)salivare minore) 6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B

DDIAGNOSTICUL IAGNOSTICUL POZITIV (2012)POZITIV (2012)SJOGREN’s International Collaborative SJOGREN’s International Collaborative

Clinical AllianceClinical Alliance(SICCA)(SICCA)

ssimptomele nu mai sunt incluseimptomele nu mai sunt incluse Necesare DOUĂ din TREINecesare DOUĂ din TREI 1.- s1.- semne oculare – emne oculare – keratoconjunctivita keratoconjunctivita

siccasicca Schirmer, coloranSchirmer, coloranţiţi

2.- semne salivare – scorul focus2.- semne salivare – scorul focus 3.- autoanticorpi: 3.- autoanticorpi:

antiRo sauantiRo sau antiLa sauantiLa sau factor reumatoid şi antinuclearfactor reumatoid şi antinuclear

PROGNOSTICPROGNOSTIC

bboaloală cronică foarte lent ă cronică foarte lent progresivăprogresivă

cea mai benignă dintre bolile cea mai benignă dintre bolile autoimuneautoimune

morbiditate maremorbiditate mare mortalitate redusămortalitate redusă risc limfom x 44risc limfom x 44

BOALA MIKULICZBOALA MIKULICZ

versusversus

SINDROM SJÖGRENSINDROM SJÖGREN

The birthday of a new The birthday of a new syndrome:syndrome:

IgG4-related diseases IgG4-related diseases constitute a clinical entityconstitute a clinical entity

Takahashi H, Yamamoto M, Takahashi H, Yamamoto M, SSuzuki K, uzuki K, Naishiro Y, Shinomura Y, Imai K et alNaishiro Y, Shinomura Y, Imai K et al

Autoimmunity Reviews 2010,9,591-594Autoimmunity Reviews 2010,9,591-594

Mod Rheumatol 2006,16,335-340Mod Rheumatol 2006,16,335-340

BOALA MIKULICZBOALA MIKULICZ

hipertrofie bilaterală, hipertrofie bilaterală, simetrică, nedureroasă, a simetrică, nedureroasă, a

glandelor lacrimale, glandelor lacrimale, parotide şi submandibulare parotide şi submandibulare ± pancreatită autoimună± pancreatită autoimună

ASPECTE ASPECTE DEFINITORIIDEFINITORII

ccreşterea reşterea nivelului seric al IgG4nivelului seric al IgG4 lleziuni infiltrative ce conţin eziuni infiltrative ce conţin

plasmocite IgG4 plasmocite IgG4 pozitivepozitive lleziuni pseudo-tumorale cu fibrozăeziuni pseudo-tumorale cu fibroză

oorganele ţintă – glandele salivare şi rganele ţintă – glandele salivare şi lacrimale lacrimale

- pancreasul- pancreasul rrăspuns excelent la ăspuns excelent la

corticoterapiecorticoterapie

BMBM SSSS

debutdebut 50-6050-60 40-5040-50

sexsex 1/31/3 1/9 (20)1/9 (20)hipertrofiahipertrofia persistentăpersistentă recurentărecurentă

xeroftalmiaxeroftalmia minimăminimă medie/severămedie/severă

xerostomiaxerostomia minimăminimă medie/severămedie/severă

cortico-cortico-terapieterapie

bun, rapidbun, rapid parţialparţial

IgG totalIgG total crescutecrescute crescutecrescute

IgG4IgG4 crescutecrescute normalenormale

a.antinuclearia.antinucleari

a.SS-A, SS-Ba.SS-A, SS-Babsenţiabsenţi

absenţiabsenţiprezenţiprezenţi

prezenţi prezenţi (70%,30%)(70%,30%)

A,B – pretratament

C,D - postcorticoterapie

BOALA MIKULICZ

BOALA MIKULICZ – infiltrat limfocitar/plasmocitar, formare de foliculi, ducte

neinfiltrate (HE)

BOALA MIKULICZ - PLASMOCITE IgG4+ perifolicular – raport IgG4/IgG > 50%

BOALA MIKULICZ - PLASMOCITE CD38+ perifolicular

SINDROM SJOGREN – celule IgG4 absente in infiltratul limfocitar abundent

Diagnostic diferenţial al Diagnostic diferenţial al hipertrofiei de glande hipertrofiei de glande

salivaresalivare 30% SS primar30% SS primar UnilateralăUnilaterală – neoplasm, infecţii, – neoplasm, infecţii,

obstrucţieobstrucţie Bilaterală asimetricăBilaterală asimetrică

SjogrenSjogren Boli granulomatoase – sarcoidoza, tbc, Boli granulomatoase – sarcoidoza, tbc,

lepralepra HIVHIV

Bilaterală simetricăBilaterală simetrică Diabet, ciroza, hiperlipoproteinemiaDiabet, ciroza, hiperlipoproteinemia Pancreatita cronicăPancreatita cronică Hipofuncţie gonadală, ingestie Hipofuncţie gonadală, ingestie

fenilbutazonafenilbutazona

TRATAMENTUL SSTRATAMENTUL SS

SIMPTOMATICSIMPTOMATIC ssubstitutive salivare ubstitutive salivare şi lacrimaleşi lacrimale stimulatori ai secreţiilor glandulare stimulatori ai secreţiilor glandulare

– agonişti – agonişti colinergicicolinergici

MODIFICATORI DE BOALĂMODIFICATORI DE BOALĂ manifestări glandulare manifestări glandulare manifestări sistemicemanifestări sistemice

TRATAMENTUL TRATAMENTUL XEROSTOMIEIXEROSTOMIEI

nonfarmacologicnonfarmacologic hidratare, evitare medicaţie hidratare, evitare medicaţie

antisecretorie,igienă, guma antisecretorie,igienă, guma mestecat, pilule cu maltoză etc.mestecat, pilule cu maltoză etc.

substitute salivaresubstitute salivare mucină, metilceluloză etc.mucină, metilceluloză etc.

Cochrane – 36 RCT, 1597 subiecţiCochrane – 36 RCT, 1597 subiecţi

! INEFICIENT! INEFICIENT

TRATAMENTUL TRATAMENTUL XEROFTALMIEIXEROFTALMIEI

nonfarmacologicnonfarmacologic protecţia ochiului, evitare medicaţie, protecţia ochiului, evitare medicaţie,

calculator etc.calculator etc. substituţia lacrimalăsubstituţia lacrimală

lacrimi artificiale (sol. hipotonice etc.)lacrimi artificiale (sol. hipotonice etc.) preparate ser autolog + extr plachetarepreparate ser autolog + extr plachetare

(intoleranţă lacrimi artificiale!)(intoleranţă lacrimi artificiale!)

aplicaţii topiceaplicaţii topice

TRATAMENTUL TRATAMENTUL XEROFTALMIEIXEROFTALMIEI

APLICAŢII TOPICEAPLICAŢII TOPICE keratoconjunctivita severăkeratoconjunctivita severă

AINS – reduce durerea, risc ulceraţiiAINS – reduce durerea, risc ulceraţii corticoiziicorticoizii

cure scurte, risc glaucom/cataractacure scurte, risc glaucom/cataracta ciclosporina A – efecte demonstrateciclosporina A – efecte demonstrate

aprobată FDA, dar nu şi EMA!!aprobată FDA, dar nu şi EMA!!

TRATAMENT TRATAMENT XEROSTOMIE/XEROFTALMIEXEROSTOMIE/XEROFTALMIE

AGONIŞTII DE RECEPTORI AGONIŞTII DE RECEPTORI MUSCARINICI AI MUSCARINICI AI ACETILCOLINEIACETILCOLINEI

pilocarpina, cevimelinapilocarpina, cevimelina pot avea beneficiu!pot avea beneficiu! efecte secundare uneori severeefecte secundare uneori severe

transpiraţii, valuri de căldură, transpiraţii, valuri de căldură, polakiurie etc.polakiurie etc.

TERAPII MODIFICATOARE DE TERAPII MODIFICATOARE DE BOALĂBOALĂ

CORTICOTERAPIECORTICOTERAPIE indicată – manif. extraglandulare, hipertrofie indicată – manif. extraglandulare, hipertrofie

de de parotideparotide dozele mari au efect antiinflamatordozele mari au efect antiinflamator evitarea curelor lungi!!evitarea curelor lungi!!

ALTE IMUNOSUPRESOAREALTE IMUNOSUPRESOARE ciclosporina A, azatioprina, ciclosporina A, azatioprina,

leflunomid, micofenolat mofetil – leflunomid, micofenolat mofetil – NEDEMONSTRATNEDEMONSTRAT

manifestări extraglandularemanifestări extraglandulare

TERAPII TERAPII MODIFICATOARE DE MODIFICATOARE DE

BOALĂBOALĂ HIDROXICLOROCHINAHIDROXICLOROCHINA

ameliorarea asteniei, artritelor, ameliorarea asteniei, artritelor, mioziteimiozitei

creşte secreţia salivară prin inhibarea creşte secreţia salivară prin inhibarea colinesterazei glandularecolinesterazei glandulare

scade inflamaţia (VSH, PCR), titrul Acscade inflamaţia (VSH, PCR), titrul Ac scade BAFF în secreţia lacrimalăscade BAFF în secreţia lacrimală

efecte antineoplaziceefecte antineoplazice stabilizare mitocondrială, scade rata mitozelorstabilizare mitocondrială, scade rata mitozelor

ALTE ALTE TENTATIVE TENTATIVE TERAPEUTICETERAPEUTICE

IFNIFNαα uman (cp. perlingual): ac uman (cp. perlingual): acţţiune iune antiviralantiviralăă ( (îîn sarcom Kaposi HIV+ , n sarcom Kaposi HIV+ , hepatite VHB / VHC)hepatite VHB / VHC)

! INEFICIENT! INEFICIENT Anti TNFAnti TNFαα justifica justificaţţi din cauza : i din cauza : -excesului intralezional de TNF-excesului intralezional de TNFαα -distruc-distrucţţiei prin iei prin up-regulationup-regulation a Fas a Fas -stimul-stimulăării secretiei epiteliale de MMPrii secretiei epiteliale de MMP --up-regulationup-regulation a MIP-1 a MIP-1 şşi CCR4i CCR4 ! INEFICIEN! INEFICIENŢŢII

Limfocitul B - Limfocitul B - ţţintintăă a terapiei a terapiei biologicebiologice

Rolurile Rolurile LLB :B : -produce Ac => complexe imune-produce Ac => complexe imune -etaleaza Ag ,promoveaza -etaleaza Ag ,promoveaza

costimularea=>lf.T activ costimularea=>lf.T activ -elibereaz-elibereazăă citokine=>↑ inflama citokine=>↑ inflamaţţiiaa -formeaz-formeazăă structuri limfoide organizate structuri limfoide organizate Studiile mici cu Studiile mici cu RituximabRituximab(375 mg/m²/sapt (375 mg/m²/sapt

x 4), x 4), EpratuzumabEpratuzumab(360mg/m²/2 sapt x 4) si (360mg/m²/2 sapt x 4) si titrul titrul BAFF au fost pozitive,dar nu BAFF au fost pozitive,dar nu suficiente pt confirmarea eficacitsuficiente pt confirmarea eficacităţăţiiii

EfalizumabEfalizumab = date contradictorii = date contradictorii

Noi abordNoi abordăări terapeutice ri terapeutice îîn SSn SS

Studii clinice randomizate negative pentru: -comprimate perlinguale cu IFNα -inhibitori de TNFα (infliximab, etanercept) Biologice aflate in studiu: -Rituximab (anti CD 20) -Epratuzumab (anti CD 22) -Efalizumab (anti CD 11) Biologice de avut în vedere (dpdv al

mecanismului de acţiune):- anti Interferon α - CTLA 4-Ig (Abatacept)

„JANDARMUL” din MUNTII RETEZATfoto 1976

LACURI GLACIARE IN MASIVUL RETEZAT

foto 1976

VĂ MULŢUMESC!