sindromul sjÖgren prof. coman t ănăsescu
DESCRIPTION
SINDROMUL SJÖGREN Prof. Coman T ănăsescu Şcoala de vară a tinerilor internişti SIBIU 2014. DEFINI ŢIE. Boală autoimun ă, sistemică, progresivă Afectează glandele exocrine - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
SINDROMSINDROMUL UL
SJÖGRENSJÖGREN
Prof. Coman Tănăsescu Şcoala de vară a tinerilor internişti
SIBIU 2014
DEFINIDEFINIŢIEŢIE
Boală Boală autoimunautoimună, sistemică, ă, sistemică, progresivăprogresivă
Afectează glandele exocrineAfectează glandele exocrine Infiltrate de limfocite, monociteInfiltrate de limfocite, monocite, ,
plasmocite plasmocite în în glandelglandelee salivare salivare si lacrimalesi lacrimale
XerostomieXerostomie XeroftalmieXeroftalmie
ArtrităArtrită
Denumire - istoricDenumire - istoric
Boala Miculicz – 1888Boala Miculicz – 1888 - -Johann von Johann von Mikulicz-RadeckiMikulicz-Radecki Hipertrofie simetrică de glande lacrimale Hipertrofie simetrică de glande lacrimale
şi parotideşi parotide
Sindrom Gougerot – 1925Sindrom Gougerot – 1925 Sjögren – 1933 – Sjögren – 1933 –
keratoconjunctivitis siccakeratoconjunctivitis sicca Sindrom siccaSindrom sicca Exocrinopatie autoimunăExocrinopatie autoimună Epiteliopatie autoimunăEpiteliopatie autoimună
PREVALENŢA = 0,1-4,8% (PREVALENŢA = 0,1-4,8% (a doua a doua între bolile autoimune reumatologiceîntre bolile autoimune reumatologice))
• femei – bărbaţi = 9/1femei – bărbaţi = 9/1• 25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la 25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la
copiicopii
PRIMARPRIMAR – fără altă boală – fără altă boală (50%) (50%) - hipertrofie parotide 30%- hipertrofie parotide 30%
- antiRo/SS-A, antiLa/SS-B- antiRo/SS-A, antiLa/SS-B SECUNDARSECUNDAR – altă boală de colagen, – altă boală de colagen,
artrita artrita reumatoidă reumatoidă !!! !!!
- - VHCVHC, , HIVHIV- serologia bolii - serologia bolii
principaleprincipale
PATOGENIAPATOGENIA
TERENUL
GENETIC
FACTORII DE
MEDIU
DISPARIŢIA AUTOTOLERANŢE
I
SINDROMULSJÖGREN
TERENUL GENETIC
GENOME WIDE GENOME WIDE ASSOCIATION STUDIESASSOCIATION STUDIES
- GWAS -- GWAS -•factorii genetici de risc pentru BA sunt de două tipuri:
• factori comuni mai multor BA• factori specifici unei anumiteBA• fenotipul autoimun clinic ce rezultă are o variabilitate extremă
• numai 10-15% din riscul moştenirii unei BA poate fi explicat în prezent• este necesar un cumul de gene pentru apariţia BA (dozaj genetic)• numărul de gene asociate necesar pentru apariţia BA (dozajul genetic) este necunoscut
• cele mai identificate politropisme se întâlnesc la grupe prea mici de pacienţi pentru a putea avea încă utilitate în practica zilnică
GWASGWASSINDROM SJÖGRENSINDROM SJÖGREN
HLA (MHC)HLA (MHC)
haplotipul haplotipul ancestralancestral
SINTEZA IFNSINTEZA IFN
creşterea creşterea sintezei de sintezei de
IFNIFN
HAPLOTIPUL ANCESTRAL HAPLOTIPUL ANCESTRAL şi SS şi SS
• HLA-A1HLA-A1, Cw7, TNFAB*a2b3, , Cw7, TNFAB*a2b3, TNFN*S, C2*C, Bf*s, C4A*Q0, TNFN*S, C2*C, Bf*s, C4A*Q0, C4B*1, C4B*1, DRB1*0301DRB1*0301, , DRB1DRB1**0404,0404, DRB1DRB1**0405,0405, DRB3*0101, DRB3*0101, DQA1*0501, DQB1*0201, DQA1*0501, DQB1*0201, DRB1DRB1**13011301
• Sindrom SjogrenSindrom Sjogren • haplotipurile haplotipurile DRB1*0301-DRB1*0301-
DQB1*0201-DQB1*0201-DQA1*0501DQA1*0501
• se asociază cu riscul SS şi prezenţa se asociază cu riscul SS şi prezenţa anti-Ro/Laanti-Ro/La
LOCUSURILE RĂSPUNSULUI LOCUSURILE RĂSPUNSULUI IFN-IFN-αα1 şi SS1 şi SS
• IFN are rol anti-infecţios în cadrul răspunsului imun nativ
• IFN are rol esenţial în patogenia LES
• •IRF5 – interferon regulatory factor 5
• alela rs2004640 SS• alela rs10488631 SS• asocierea ambelor gene
• odds ratio de 6,78 ori mai mare decât în LES
PP
rolul factorilor rolul factorilor hormonalihormonaliF/B = 9/1F/B = 9/1
lipsa lipsa estrogenilorestrogenilor
predispune la predispune la SSSS
glandele salivare au glandele salivare au receptori estrogenicireceptori estrogenici
debut SS debut SS
perimenopauzăperimenopauză ovarectomia sau ovarectomia sau
lipsa lipsa aromatazei aromatazei (exp) (exp) sindrom siccasindrom sicca
testosterontestosteron
în glandele în glandele exocrineexocrine
dihidrorestosterondihidrorestosteron
antiapoptotic antiapoptotic pentru pentru celulele exocrinecelulele exocrine
FACTORII DE
MEDIU
• rolul infecţiilor• rolul vitaminei D
STIMULARE CRONICĂ A STIMULARE CRONICĂ A SISTEMULUI IMUNSISTEMULUI IMUN
infiltrate focale cu limfocite (T, B) şi infiltrate focale cu limfocite (T, B) şi plasmociteplasmocite
infiltratele cresc şi ocupă limitanta infiltratele cresc şi ocupă limitanta internă a glandelor exocrine – disfuncţie, internă a glandelor exocrine – disfuncţie, hipertrofie, degenerare, necroză, atrofiehipertrofie, degenerare, necroză, atrofie
AGENT ETIOLOGICINFECŢIE ??
IPOTEZA INFECTOMULUIIPOTEZA INFECTOMULUI- rolul expunerii repetate la - rolul expunerii repetate la
infectom -infectom -Agravarea boliiInfecţii – complicaţii terapie
Remisiune/recădere
Boala cronică autoimună
Mimetism molecular
Exces de autoantigen
Liza celulară
Exces de antigen
Inflamaţie
Iniţierea bolii autoimune
Virus citomegalVirus Eppstein-Barr - rol declanşator activator intrinsec
Autoimmun Rev 2012 nov
Infecţia cronică non-citopatică a epiteliului salivar
CMV, EBV, HHV, coxackie
alterarea reactivităţii epiteliului salivar
SINDROM SJÖGREN
• infecţie cronică cu VHC sau HIV
• sialadenită cronică (sicca) fără antiRo/La
I
1. VITAMINA D - efecte imunomodulatorii şi anti-inflamatorii• creşte intensitatea răspunsului imun nativ• creşte exprimarea a 913 gene antimicrobiene majore• modulează complex răspunsul imun dobândit• inhibă:- celulele dendritice, LT proinflamatorii (Th1, Th17)
2. efect antiinfecțios
Autoimmunity Reviews 2009
ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D
ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D
3. reducerea titrului vit.D prin scăderea transcripţiei receptorului nuclear al vitaminei D (VDR)
favorizează înmulţirea microbios-ului
favorizează autoimunitatea
4. severitatea LES, PR se asociază cu hipovitaminoza D, ScS??
- rol şi în SM, DZT1, BII
ROLUL IMUNOMODULATOR ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI DAL VITAMINEI D
deficitul de vitamina D se deficitul de vitamina D se asociază frecvent cu asociază frecvent cu producerea producerea polineuropatiei polineuropatiei din SSdin SS observaţia sugerează utilitatea observaţia sugerează utilitatea
administrării de vitamina D la administrării de vitamina D la pacienţii cu polineuropatiepacienţii cu polineuropatie
Stress-ul : factor de risc Stress-ul : factor de risc pt SS pt SS
Stress prelungitStress prelungit=>Hipofunc=>Hipofuncţţia ax HPA ia ax HPA şşi ax i ax SNsimpatic-MSRSNsimpatic-MSR
↓ ↓ nivel glucocorticoizi & catecolaminenivel glucocorticoizi & catecolamine => => alterare transport alterare transport celular,proliferare,secrecelular,proliferare,secreţţie ie citokine,produccitokine,producţţie Ac,ie Ac, activitate citoliticactivitate citoliticăă
InteracInteracţţiune stress-alele predispozante-iune stress-alele predispozante-factori hormonali =>factori hormonali =>activare autoimunitateactivare autoimunitate
Studii retrospectiveStudii retrospective au relevat preexisten au relevat preexistenţţa a unui unui stress negativ majorstress negativ major la pacien la pacienţţi ce nu i ce nu au putut dezvolta strategii adaptativeau putut dezvolta strategii adaptative
↑↑Risc relativ de apariRisc relativ de apariţţie SS ie SS îîn cazul absenn cazul absenţţei ei suportului socialsuportului social
CaCaractereleracterele epitelitei epitelitei autoimuneautoimune
Epiteliu normal=echilibru Epiteliu normal=echilibru îîntre lf. Th1 ntre lf. Th1 şşi i Th2Th2
Leziuni precoce/uLeziuni precoce/uşşoare →prezente oare →prezente citokine sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-citokine sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in imunitatea umoral13) cu rol in imunitatea umoralăă
Leziuni SS avansate→predominLeziuni SS avansate→predominăă lf .Th1 lf .Th1
-elaboreaz-elaboreazăă IL-2;IL-3;IFN IL-2;IL-3;IFNγγ;IL-;IL-10;TNF10;TNFαα
-se coreleaz-se coreleazăă cu IL-12 si IL-18 cu IL-12 si IL-18 Stimularea LB!!Stimularea LB!!
Interleukinele 18 Interleukinele 18 şşi 12i 12 Produse de : 1.celule prezentatoare de antigen
activate: macrofage,celule dendritice ,limfocite B
2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste 3.deşi pare dominat de LT, LB este
intens stimulat policlonal Rol semnificativ în răspunsul imun: 1.recrutare/activare de celule inflamatorii 2.switch Th2/Th1 3.secreţie de citokine-IFNγ ,TNFα ,IL-4
Interleukina 18Interleukina 18 Exprimată de macrofage CD 68+ Creşterea expresiei se corelează
cu : 1.leziuni avansate= ↑scor focus ↑nr.limfocite T şi B
↑nrCPA(MΦ,dendritice) 2.mărirea volumului
gld.salivare 3.scăderea nivelului seric al C4
Interleukina 12Interleukina 12
ExprimatExprimatăă predominant la predominant la nivelul limfocitelor B nivelul limfocitelor B infiltrativeinfiltrative
Lf.B infiltrative IL-12(+)se Lf.B infiltrative IL-12(+)se coreleazcoreleazăă negativ cu: -scor negativ cu: -scor focusfocus
-nr celule IL-18(+)-nr celule IL-18(+) Scăderea expresiei IL-12 se
asociază cu :
-m-măărirea volumuui rirea volumuui gld.salivaregld.salivare
-sc-scăăderea nivelului C4derea nivelului C4
CaCaractereleracterele epitelitei epitelitei autoimuneautoimune
Expresia interleukinelor 18 şi 12 = predictor al evoluţiei bolii :
IL-18 =factor de prognostic negativ IL-12=factor de
prognostic ,,protectiv”
Nivelul seric scăzut al C4 / crioglobuline Ig Mk reprezintă factor de prognostic pentru evoluţia severă limfom / glomerulonefrită/alte manifestări sistemice
Mediul intern citokinicMediul intern citokinic
Alte citokine participante:Alte citokine participante: Interferoni de tip I (IFNInterferoni de tip I (IFNαα))
-elabora-elaboraţţi de cel. dendritice i de cel. dendritice plasmocitoideplasmocitoide
-se coreleaz-se coreleazăă cu nr. cu nr. de de momonononucleare infiltrativenucleare infiltrative
Factorul de activare a Factorul de activare a LLBB (BAFF/BLyS)(BAFF/BLyS)
-rol -rol îîn supravien supravieţţuire /activare uire /activare LLB B implicate implicate îîn n reacreacţţia ia anti-selfanti-self
-exprimat la nivel : -exprimat la nivel : LLT, T, LLB, B, epiteliuepiteliu
Proteomica salivarProteomica salivarăă îîn SSn SS ProteomProteom=set complet de proteine =set complet de proteine
produs de un organismprodus de un organism NoradrenalinaNoradrenalina controleaz controleazăă secre secreţţia ia
proteicproteicăă salivar salivarăă , , acetilcolinaacetilcolina - apa - apa şşi i electrolielectroliţţiiii
ModificModificăări proteice salivare ri proteice salivare îîn SS n SS datoritdatorităă : :
-injuriei oxidative-injuriei oxidative -citokinelor proinflamatorii-citokinelor proinflamatorii Proteine antimicrobiene Proteine antimicrobiene
salivare=salivare=ddefensine efensine şişi catelicidine catelicidine
Proteomica salivarProteomica salivarăă îîn SS n SS
Studiul proteomicii salivare poate ajuta Studiul proteomicii salivare poate ajuta la :la :
- - identificarea de biomarkeri pentru identificarea de biomarkeri pentru diagnostic pozitivdiagnostic pozitiv
- - prevenirea complicaprevenirea complicaţţiilor buco-iilor buco-dentare/ocularedentare/oculare
-- dezvoltarea de noi terapii pt bolile dezvoltarea de noi terapii pt bolile inflamatoriiinflamatorii
MANIFESTĂRILEMANIFESTĂRILESCĂDERII SCĂDERII SECREŢIEI SECREŢIEI SALIVARESALIVARE
Glandele salivare – 1,5 l salivă/24 oreGlandele salivare – 1,5 l salivă/24 ore parotideparotide – 70% saliva stimulată – 70% saliva stimulată submandibularesubmandibulare – 80% saliva nestimulată – 80% saliva nestimulată
(repaus)(repaus) sublingualesublinguale – sub baza limbii – sub baza limbii glande salivare minoreglande salivare minore – buze, mucoasa – buze, mucoasa
jugală etc. – 10%jugală etc. – 10%
lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, prevenirea proliferării virale, microbiene, prevenirea proliferării virale, microbiene, fungice, control pH (carii dentare), digestiefungice, control pH (carii dentare), digestie
Uscăciunea gurii - xerostomiaUscăciunea gurii - xerostomia Deglutiţie dificilă – numai ajutată de Deglutiţie dificilă – numai ajutată de
ingestie de ingestie de lichidelichide Dificultăţi de vorbireDificultăţi de vorbire Modificări de gust, senzaţie de arsură, Modificări de gust, senzaţie de arsură,
sărut?sărut? Patologie dentarăPatologie dentară BRGE – absenţa salivei alcalineBRGE – absenţa salivei alcaline Candidoză oralăCandidoză orală Insomnie Insomnie
Alte cauze de xerostomie
psihogenădeshidratare
diabet zaharattraumatismemedicaţie :- psihitrope
- parasimpatolitice-antihipertensive
iradierecongenital
infecţie virală
EXPLORAREA XEROSTOMIEIEXPLORAREA XEROSTOMIEI
RECOMANDATRECOMANDAT
BIOPSIA DE BIOPSIA DE GLANDĂ SALIVARĂ GLANDĂ SALIVARĂ
MINORĂMINORĂ SCORUL FOCUSSCORUL FOCUS
ALTE TESTEALTE TESTE Secreţia salivară Secreţia salivară
nestimulată nestimulată
(( 1, 5ml/15 1, 5ml/15 min)min)
Sialografie ± RMSialografie ± RM Scintigrama GSScintigrama GS Ecografia – pare cea Ecografia – pare cea
mai utilă prin mai utilă prin corelarea cu scorul corelarea cu scorul focus, ieftinăfocus, ieftină
BIOPSIA DE GLANDBIOPSIA DE GLANDĂ Ă SALIVARĂ MINORĂ (BGSM)SALIVARĂ MINORĂ (BGSM)
agregate limfocitare periductale
atrofie acini glandulari
extindere în parenchim
alterarea arhitecturii parenchimale
distrugere ducte salivare
material hialin în lumen
leziunea mioepitelială
SIALOADENITAMIOEPITELIAL
Ă
BIOPSIA DE GLANDBIOPSIA DE GLANDĂ Ă SALIVARĂ MINORĂ (BGSM)SALIVARĂ MINORĂ (BGSM)
APRECIEREA SEVERITĂŢII LEZIUNII
SCORUL FOCUS
1 focus = 1 agregat periductal cu minim 50 limfocite (majoritatea sunt
CD4+) în minim 4 mm3
Scorul FOCUS final = număr de foci în 4mm3
MANIFESTĂRILEMANIFESTĂRILEOCULAREOCULARE
Manifestările oculareManifestările oculare
Glandele lacrimale – unghiul externGlandele lacrimale – unghiul extern Secreţia se acumulează în unghiul Secreţia se acumulează în unghiul
intern şi se elimină prin canalele intern şi se elimină prin canalele lacrimalelacrimale
Apă + elemente vitale pentru Apă + elemente vitale pentru sănătatea ochiului : factori de sănătatea ochiului : factori de creştere epitelială, fibronectină, creştere epitelială, fibronectină, vitamine, agenţi antimicrobieni, vitamine, agenţi antimicrobieni, substanţe ce nutresc globul ocularsubstanţe ce nutresc globul ocular
POL ANTERIOR
STRAT LIPIDIC
STRAT APOS
STRAT MUCINA
Glandele Meibomius
Glandele lacrimale
Glandele mucinoase
STRUCTURA PELICULEI LACRIMALE
Manifestările oculareManifestările oculare- simptome - - simptome -
Uscăciune, durere oculară, tulb. Uscăciune, durere oculară, tulb. vederevedere
Fotofobie, pruritFotofobie, prurit Agravare spre searăAgravare spre seară Ulceraţii corneene, infecţii ale Ulceraţii corneene, infecţii ale
ochiuluiochiului
Alte cauze: blefarita, infecţii virale, Alte cauze: blefarita, infecţii virale, iritaţie de la lentile, medicamente iritaţie de la lentile, medicamente (antihistaminice, diuretice, (antihistaminice, diuretice, psihotrope)psihotrope)
Manifestările oculareManifestările oculare- semne obiective - - semne obiective -
• REDUCEREA SECREŢIEI LACRIMALE•testul Schirmer – sub 5mm în cinci minute• fără anestezie!!
•break-up test (BUT) – testează apariţia spoturilor de uscăciune pe cornee, prin colorare cu fluoresceină
•coloraţii pentru evidenţierea leziunilor corneene (KCS – keratoconjunctivitis sicca)
•fluoresceină, verde lisamin, roz Bengal
verde lisamin (lissamine green)
roz Bengal
MANIFESTĂRIMANIFESTĂRISISTEMICESISTEMICE
Manifestări sistemiceManifestări sistemice
prezente la 30-70% din pacienţii cu SSprezente la 30-70% din pacienţii cu SS pot apărea înainte sau după pot apărea înainte sau după
diagnosticul SSdiagnosticul SS
Patogenia manifestărilor sistemicePatogenia manifestărilor sistemice identică cu SSidentică cu SS
epitelita autoimunăepitelita autoimună diferită de SSdiferită de SS
vasculită, depunere CIC, activare CHvasculită, depunere CIC, activare CH
Manifestări sistemiceManifestări sistemice
ASTENIAASTENIA
cel mai frecvent simptom întâlnit cel mai frecvent simptom întâlnit
în SS în SS (70% dintre pacienţi)(70% dintre pacienţi) mecanism incert, somatic/fizic mai mecanism incert, somatic/fizic mai
mult mult decât mentaldecât mental cuantificare dificilăcuantificare dificilă asociere frecventă cu depresiaasociere frecventă cu depresia
Manifestări Manifestări reumatologicereumatologice
artralgiiartralgii artritele mai rare – mai ales artritele mai rare – mai ales
nonerozivănonerozivă
mmialgiiialgii (20%) (20%) miozita – foarte rarămiozita – foarte rară Raynaud – precoce, debutRaynaud – precoce, debut
Manifestări pulmonareManifestări pulmonare
Rinosinusale, cruste, epistaxis Rinosinusale, cruste, epistaxis Pulmon – traheobronşita sicca, Pulmon – traheobronşita sicca,
FID, pneumonii interstiţialeFID, pneumonii interstiţiale Tuse seacă, dispneeTuse seacă, dispnee
ManifestăriManifestări renale renale
nnefrita efrita interstiţială interstiţială – uneori – uneori precede SSprecede SS acidoză renală distală (tipI/II)acidoză renală distală (tipI/II)
glomerulonefrita este rarăglomerulonefrita este rară scădere complement sericscădere complement seric crioglobulinemie mixtăcrioglobulinemie mixtă
cistită cronică, litiază renalăcistită cronică, litiază renală
Manifestări cutanateManifestări cutanate prezente la cca 50% dintre pacienţii cu prezente la cca 50% dintre pacienţii cu
SSSS xeroza vaginală - dispareuniexeroza vaginală - dispareunie xeroza pieliixeroza pielii cheilita angularăcheilita angulară chilblain lupus chilblain lupus
papule pruriginoase eritematoase, purpură, papule pruriginoase eritematoase, purpură, vasculită urticarianăvasculită urticariană
aspect vasculitic – vârf degete, călcâie, aspect vasculitic – vârf degete, călcâie, pavilion urechi, ulceraţiipavilion urechi, ulceraţii
agravate de frigagravate de frig
Manifestări neurologiceManifestări neurologice
2-60% dintre pacienţi2-60% dintre pacienţi mononevrită multiplexmononevrită multiplex polinevrite (senzitive sau mixte)polinevrite (senzitive sau mixte)
neuropatie autonomă (hipoTA orto !)neuropatie autonomă (hipoTA orto !) rolul deficitului de vitamina D!rolul deficitului de vitamina D!
afectare centrală mai rarăafectare centrală mai rară SM-like, encefalopatie difuză etc.SM-like, encefalopatie difuză etc.
Manifestări tiroidieneManifestări tiroidiene
tiroidita autoimună – 20% din SStiroidita autoimună – 20% din SS frecvent subclinicăfrecvent subclinică cca 50% se manifestă cu hipotiroidiecca 50% se manifestă cu hipotiroidie
identificarea prezenţei ATPO şi identificarea prezenţei ATPO şi ATG este recomandată la toţi ATG este recomandată la toţi pacienţii cu SSpacienţii cu SS rol diagnosticrol diagnostic rol prognosticrol prognostic
LIMFOMUL MALIGN NON-LIMFOMUL MALIGN NON-HODGKINHODGKIN
pprevalenrevalenţa = 2-9%ţa = 2-9% deşi foliculii limfoizi sunt alcătuiţi deşi foliculii limfoizi sunt alcătuiţi
mai ales din LT, limfomul este un mai ales din LT, limfomul este un limfom Blimfom B
limfom de zonă marginală al limfom de zonă marginală al ţesutului limfoid asociat cu ţesutului limfoid asociat cu mucoaselemucoasele MALT (MALT (mucosa associated lymphoid mucosa associated lymphoid
tissuetissue)) se dezvoltă mai ales în parotidese dezvoltă mai ales în parotide
LN cu celule B marginale LN cu celule B marginale CD20+
Factori de risc – purpura vasculitică, hipocomplementemia, crioglobulinemia monoclonală tip I
Aspecte umoraleAspecte umorale
iintensntensă activare a limfocitului Bă activare a limfocitului B VSH (90%), VSH (90%),
hipergamaglobulinemie (80%)hipergamaglobulinemie (80%) Autoanticorpi Autoanticorpi
Anti-SS-A - 60% (Ro)Anti-SS-A - 60% (Ro) Anti-SS-B - 40% (La) criterii Anti-SS-B - 40% (La) criterii
de de clasificareclasificare
Factor reumatoid - 95%Factor reumatoid - 95% Antinucleari – 90%Antinucleari – 90%
autoanticorpiiautoanticorpii
mai rarmai rar
anti-centromer anti-centromer (ACA)(ACA)
anti Ki/SLanti Ki/SL anti-Kuanti-Ku anti-p80 coilinanti-p80 coilin
foarte rarfoarte rar
anti-anti-αα fodrin fodrin anti anhidrază anti anhidrază
carbonicăcarbonică anti receptori anti receptori
muscarinicimuscarinici
anticorpii anti-Roanticorpii anti-Ro
anti-complex macromolecular Roanti-complex macromolecular Ro
proteină 52 kD+proteină 60 proteină 52 kD+proteină 60 kD+ARNkD+ARN
proteina 60 kD fixată pe ARN proteina 60 kD fixată pe ARN repl ADNrepl ADN
proteina 52 kD nu are ARNproteina 52 kD nu are ARN
anticorpii anti-Roanticorpii anti-Ro
prezenţaprezenţa (test pozitiv) (test pozitiv) manifestări extraglandulare, manifestări extraglandulare,
hipergama, crioglobuline, risc limfomhipergama, crioglobuline, risc limfom foarte rar prezente la forma SS foarte rar prezente la forma SS
seronegativăseronegativă
Ro/La de la SS (nu de la sănătoşi!!)Ro/La de la SS (nu de la sănătoşi!!) activare caspaza 3 apoptoza celule activare caspaza 3 apoptoza celule
glandulareglandulare citokine proinflamatorii IL6, IL8 citokine proinflamatorii IL6, IL8
anticorpii anti-Roanticorpii anti-Ro
titrul anticorpilor sericititrul anticorpilor serici nu se corelează cu activitatea nu se corelează cu activitatea
boliibolii corelat cu numărul de limfocite B în corelat cu numărul de limfocite B în
glandeglande anti-Ro IgA corelat cel mai bineanti-Ro IgA corelat cel mai bine
testarea în laborator poate da testarea în laborator poate da rezultate discordante (pentru La rezultate discordante (pentru La este mai fidelă)este mai fidelă)
alţi autoanticorpi în SSalţi autoanticorpi în SS
anticentromer (ACA)anticentromer (ACA)
caracteristici ScScaracteristici ScS 10% în SS10% în SS bolnavii au bolnavii au
manifestări de ScS – manifestări de ScS – Raynaud, disfagie, Raynaud, disfagie, telangiectazii, edem telangiectazii, edem mâinimâini
overlap SS/ScSoverlap SS/ScS
anti Ki/SLanti Ki/SL LES + siccaLES + sicca
anti Kuanti Ku SS + miozită sau ScS SS + miozită sau ScS
sau lupus cutanatsau lupus cutanat
anti-p80 coilinanti-p80 coilin CBP la pacienţi cu CBP la pacienţi cu
SS+ScSSS+ScS
anti receptor 3 anti receptor 3 muscarinicmuscarinic
DDIAGNOSTICUL IAGNOSTICUL POZITIVPOZITIV (2002) (2002)- - Criterii Consens Americano-EuropeanCriterii Consens Americano-European
--
1.Simptome xeroftalmie > 3 luni1.Simptome xeroftalmie > 3 luni 2.Semne xeroftalmie = 2.Semne xeroftalmie = Schirmer(+); eroziuni Schirmer(+); eroziuni corneenecorneene 3.Simptome xerostomie > 3 luni3.Simptome xerostomie > 3 luni 4.Teste (+) pt sc4.Teste (+) pt scăăderea secrederea secreţţiei iei salivaresalivare 5.Scor focus > 1 (biopsie5.Scor focus > 1 (biopsie gl. gl. salivare minore)salivare minore) 6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B
DDIAGNOSTICUL IAGNOSTICUL POZITIV (2012)POZITIV (2012)SJOGREN’s International Collaborative SJOGREN’s International Collaborative
Clinical AllianceClinical Alliance(SICCA)(SICCA)
ssimptomele nu mai sunt incluseimptomele nu mai sunt incluse Necesare DOUĂ din TREINecesare DOUĂ din TREI 1.- s1.- semne oculare – emne oculare – keratoconjunctivita keratoconjunctivita
siccasicca Schirmer, coloranSchirmer, coloranţiţi
2.- semne salivare – scorul focus2.- semne salivare – scorul focus 3.- autoanticorpi: 3.- autoanticorpi:
antiRo sauantiRo sau antiLa sauantiLa sau factor reumatoid şi antinuclearfactor reumatoid şi antinuclear
PROGNOSTICPROGNOSTIC
bboaloală cronică foarte lent ă cronică foarte lent progresivăprogresivă
cea mai benignă dintre bolile cea mai benignă dintre bolile autoimuneautoimune
morbiditate maremorbiditate mare mortalitate redusămortalitate redusă risc limfom x 44risc limfom x 44
BOALA MIKULICZBOALA MIKULICZ
versusversus
SINDROM SJÖGRENSINDROM SJÖGREN
The birthday of a new The birthday of a new syndrome:syndrome:
IgG4-related diseases IgG4-related diseases constitute a clinical entityconstitute a clinical entity
Takahashi H, Yamamoto M, Takahashi H, Yamamoto M, SSuzuki K, uzuki K, Naishiro Y, Shinomura Y, Imai K et alNaishiro Y, Shinomura Y, Imai K et al
Autoimmunity Reviews 2010,9,591-594Autoimmunity Reviews 2010,9,591-594
Mod Rheumatol 2006,16,335-340Mod Rheumatol 2006,16,335-340
BOALA MIKULICZBOALA MIKULICZ
hipertrofie bilaterală, hipertrofie bilaterală, simetrică, nedureroasă, a simetrică, nedureroasă, a
glandelor lacrimale, glandelor lacrimale, parotide şi submandibulare parotide şi submandibulare ± pancreatită autoimună± pancreatită autoimună
ASPECTE ASPECTE DEFINITORIIDEFINITORII
ccreşterea reşterea nivelului seric al IgG4nivelului seric al IgG4 lleziuni infiltrative ce conţin eziuni infiltrative ce conţin
plasmocite IgG4 plasmocite IgG4 pozitivepozitive lleziuni pseudo-tumorale cu fibrozăeziuni pseudo-tumorale cu fibroză
oorganele ţintă – glandele salivare şi rganele ţintă – glandele salivare şi lacrimale lacrimale
- pancreasul- pancreasul rrăspuns excelent la ăspuns excelent la
corticoterapiecorticoterapie
BMBM SSSS
debutdebut 50-6050-60 40-5040-50
sexsex 1/31/3 1/9 (20)1/9 (20)hipertrofiahipertrofia persistentăpersistentă recurentărecurentă
xeroftalmiaxeroftalmia minimăminimă medie/severămedie/severă
xerostomiaxerostomia minimăminimă medie/severămedie/severă
cortico-cortico-terapieterapie
bun, rapidbun, rapid parţialparţial
IgG totalIgG total crescutecrescute crescutecrescute
IgG4IgG4 crescutecrescute normalenormale
a.antinuclearia.antinucleari
a.SS-A, SS-Ba.SS-A, SS-Babsenţiabsenţi
absenţiabsenţiprezenţiprezenţi
prezenţi prezenţi (70%,30%)(70%,30%)
A,B – pretratament
C,D - postcorticoterapie
BOALA MIKULICZ
BOALA MIKULICZ – infiltrat limfocitar/plasmocitar, formare de foliculi, ducte
neinfiltrate (HE)
BOALA MIKULICZ - PLASMOCITE IgG4+ perifolicular – raport IgG4/IgG > 50%
BOALA MIKULICZ - PLASMOCITE CD38+ perifolicular
SINDROM SJOGREN – celule IgG4 absente in infiltratul limfocitar abundent
Diagnostic diferenţial al Diagnostic diferenţial al hipertrofiei de glande hipertrofiei de glande
salivaresalivare 30% SS primar30% SS primar UnilateralăUnilaterală – neoplasm, infecţii, – neoplasm, infecţii,
obstrucţieobstrucţie Bilaterală asimetricăBilaterală asimetrică
SjogrenSjogren Boli granulomatoase – sarcoidoza, tbc, Boli granulomatoase – sarcoidoza, tbc,
lepralepra HIVHIV
Bilaterală simetricăBilaterală simetrică Diabet, ciroza, hiperlipoproteinemiaDiabet, ciroza, hiperlipoproteinemia Pancreatita cronicăPancreatita cronică Hipofuncţie gonadală, ingestie Hipofuncţie gonadală, ingestie
fenilbutazonafenilbutazona
TRATAMENTUL SSTRATAMENTUL SS
SIMPTOMATICSIMPTOMATIC ssubstitutive salivare ubstitutive salivare şi lacrimaleşi lacrimale stimulatori ai secreţiilor glandulare stimulatori ai secreţiilor glandulare
– agonişti – agonişti colinergicicolinergici
MODIFICATORI DE BOALĂMODIFICATORI DE BOALĂ manifestări glandulare manifestări glandulare manifestări sistemicemanifestări sistemice
TRATAMENTUL TRATAMENTUL XEROSTOMIEIXEROSTOMIEI
nonfarmacologicnonfarmacologic hidratare, evitare medicaţie hidratare, evitare medicaţie
antisecretorie,igienă, guma antisecretorie,igienă, guma mestecat, pilule cu maltoză etc.mestecat, pilule cu maltoză etc.
substitute salivaresubstitute salivare mucină, metilceluloză etc.mucină, metilceluloză etc.
Cochrane – 36 RCT, 1597 subiecţiCochrane – 36 RCT, 1597 subiecţi
! INEFICIENT! INEFICIENT
TRATAMENTUL TRATAMENTUL XEROFTALMIEIXEROFTALMIEI
nonfarmacologicnonfarmacologic protecţia ochiului, evitare medicaţie, protecţia ochiului, evitare medicaţie,
calculator etc.calculator etc. substituţia lacrimalăsubstituţia lacrimală
lacrimi artificiale (sol. hipotonice etc.)lacrimi artificiale (sol. hipotonice etc.) preparate ser autolog + extr plachetarepreparate ser autolog + extr plachetare
(intoleranţă lacrimi artificiale!)(intoleranţă lacrimi artificiale!)
aplicaţii topiceaplicaţii topice
TRATAMENTUL TRATAMENTUL XEROFTALMIEIXEROFTALMIEI
APLICAŢII TOPICEAPLICAŢII TOPICE keratoconjunctivita severăkeratoconjunctivita severă
AINS – reduce durerea, risc ulceraţiiAINS – reduce durerea, risc ulceraţii corticoiziicorticoizii
cure scurte, risc glaucom/cataractacure scurte, risc glaucom/cataracta ciclosporina A – efecte demonstrateciclosporina A – efecte demonstrate
aprobată FDA, dar nu şi EMA!!aprobată FDA, dar nu şi EMA!!
TRATAMENT TRATAMENT XEROSTOMIE/XEROFTALMIEXEROSTOMIE/XEROFTALMIE
AGONIŞTII DE RECEPTORI AGONIŞTII DE RECEPTORI MUSCARINICI AI MUSCARINICI AI ACETILCOLINEIACETILCOLINEI
pilocarpina, cevimelinapilocarpina, cevimelina pot avea beneficiu!pot avea beneficiu! efecte secundare uneori severeefecte secundare uneori severe
transpiraţii, valuri de căldură, transpiraţii, valuri de căldură, polakiurie etc.polakiurie etc.
TERAPII MODIFICATOARE DE TERAPII MODIFICATOARE DE BOALĂBOALĂ
CORTICOTERAPIECORTICOTERAPIE indicată – manif. extraglandulare, hipertrofie indicată – manif. extraglandulare, hipertrofie
de de parotideparotide dozele mari au efect antiinflamatordozele mari au efect antiinflamator evitarea curelor lungi!!evitarea curelor lungi!!
ALTE IMUNOSUPRESOAREALTE IMUNOSUPRESOARE ciclosporina A, azatioprina, ciclosporina A, azatioprina,
leflunomid, micofenolat mofetil – leflunomid, micofenolat mofetil – NEDEMONSTRATNEDEMONSTRAT
manifestări extraglandularemanifestări extraglandulare
TERAPII TERAPII MODIFICATOARE DE MODIFICATOARE DE
BOALĂBOALĂ HIDROXICLOROCHINAHIDROXICLOROCHINA
ameliorarea asteniei, artritelor, ameliorarea asteniei, artritelor, mioziteimiozitei
creşte secreţia salivară prin inhibarea creşte secreţia salivară prin inhibarea colinesterazei glandularecolinesterazei glandulare
scade inflamaţia (VSH, PCR), titrul Acscade inflamaţia (VSH, PCR), titrul Ac scade BAFF în secreţia lacrimalăscade BAFF în secreţia lacrimală
efecte antineoplaziceefecte antineoplazice stabilizare mitocondrială, scade rata mitozelorstabilizare mitocondrială, scade rata mitozelor
ALTE ALTE TENTATIVE TENTATIVE TERAPEUTICETERAPEUTICE
IFNIFNαα uman (cp. perlingual): ac uman (cp. perlingual): acţţiune iune antiviralantiviralăă ( (îîn sarcom Kaposi HIV+ , n sarcom Kaposi HIV+ , hepatite VHB / VHC)hepatite VHB / VHC)
! INEFICIENT! INEFICIENT Anti TNFAnti TNFαα justifica justificaţţi din cauza : i din cauza : -excesului intralezional de TNF-excesului intralezional de TNFαα -distruc-distrucţţiei prin iei prin up-regulationup-regulation a Fas a Fas -stimul-stimulăării secretiei epiteliale de MMPrii secretiei epiteliale de MMP --up-regulationup-regulation a MIP-1 a MIP-1 şşi CCR4i CCR4 ! INEFICIEN! INEFICIENŢŢII
Limfocitul B - Limfocitul B - ţţintintăă a terapiei a terapiei biologicebiologice
Rolurile Rolurile LLB :B : -produce Ac => complexe imune-produce Ac => complexe imune -etaleaza Ag ,promoveaza -etaleaza Ag ,promoveaza
costimularea=>lf.T activ costimularea=>lf.T activ -elibereaz-elibereazăă citokine=>↑ inflama citokine=>↑ inflamaţţiiaa -formeaz-formeazăă structuri limfoide organizate structuri limfoide organizate Studiile mici cu Studiile mici cu RituximabRituximab(375 mg/m²/sapt (375 mg/m²/sapt
x 4), x 4), EpratuzumabEpratuzumab(360mg/m²/2 sapt x 4) si (360mg/m²/2 sapt x 4) si titrul titrul BAFF au fost pozitive,dar nu BAFF au fost pozitive,dar nu suficiente pt confirmarea eficacitsuficiente pt confirmarea eficacităţăţiiii
EfalizumabEfalizumab = date contradictorii = date contradictorii
Noi abordNoi abordăări terapeutice ri terapeutice îîn SSn SS
Studii clinice randomizate negative pentru: -comprimate perlinguale cu IFNα -inhibitori de TNFα (infliximab, etanercept) Biologice aflate in studiu: -Rituximab (anti CD 20) -Epratuzumab (anti CD 22) -Efalizumab (anti CD 11) Biologice de avut în vedere (dpdv al
mecanismului de acţiune):- anti Interferon α - CTLA 4-Ig (Abatacept)
„JANDARMUL” din MUNTII RETEZATfoto 1976
LACURI GLACIARE IN MASIVUL RETEZAT
foto 1976
VĂ MULŢUMESC!