9) ASPECTUL BIOFARMACEUTIC AL CAPSULELOR:Formularea unui produs in capsule operculate pune doua probleme distincte si anume:

a)conditionarea pulberii in capsule; b)cedarea ingredientelor in tractul gastrointestinal cind are loc dezagregarea peretelui capsule sau deschiderea corpului capsule.Desi acesti factori st corelati,in cele ce urmeaza vor fi discutati doar factorii care intervin in formularea produselor ce urmeaza sa fie introduce in capsule operculate si care afecteaza cedarea lor. Dezagregarea si dizolvarea: Prima faza la cedarea unei substante active dintr-o capsula este reprezentata de dezagregarea peretelui ei.Cind capsulele st intrduse intr-un lichid adecvat la temperature corpului,gelatin incepe sa se dizolve in curs de un minut,peretele incepe sa crape,de regula la capete,iar in cazul unui produs in mod adecvat continutul incepe sa se goleasca chiar inainte de dizolvarea gelatinei.Viteza de cedare a subst active poate varia de la rapid la prelungita cu ajutorul excepientilor care au diferite puncte de topire.Cu cit baza este mai hidrofoba,cu atit mai lenta va fi viteza de cedare. Factorii de formulare care influenteaza cedarea subst medicam din caps operculate:masa de pulbere din capsula ,in majoritate cazurilor un simplu amestec pulverulent din ingridiente active si excipienti,trebuie sa fie formulate astfel,incit sa nu interfereze cu dizolvarea peretelui de gelatina.Factorii caracteristici formularii care controleaza cedarea substantei active din capsule st reprezentanti de: a)natura subst active; b)natura adjuvantilor;

Subst activa:o formulare corespunz porneste de la cunoasterea propriet fizico-chimice ale subst active(punct de topire,solubilitatea,forma cristalina),multe din prop ingredient active nu st sub controlul celui care face formularea,cu exceptia marimii particulelor care pot fi modificate.Sa demonst ca pt numeroase subst medicam introd in capsule,viteza de absorb este dirijata de marimea particulelor.

Substante auxiliare: Diluanti-diluantii au fost denumiti ca subst inerte,acest lucru nu este permanent valabil,diluantul folosit la formulare va treb ales in raport cu solubil si proportia de subst active.Subst active insolubile se recomanda de a fi amesticate cu diluanti solubili(celuloza),pt a face amestecul mai hidrofilic,iar subst solubile sa fie amestecata cu diluanti insolubili(celuloza microcris,amidon). Agenti de glisare si lubrifianti:acesti excipienti la fel pot influenta cedarea subst active.

Umectarea:propr excipient pot infl tehnol material de umplere in capsula,dintre acestea cele mai import st unele derivate din propr masei de umplere,din propr particul: a)tendinta de agregare;b)caract de impachet;c)de curgere;d)de compresibilitate;

Porozitarea masei de pulbere:tipul de masina de umplere folosit poate infl cedarea subst active,effect tasarii pulb in caps este import pt unele subst active si fara nesimnicativ pt altele.

Fact de formul care pot influen biodispon medicam din capsule operculate st:a)marimea si supraf totala a partic subst medicam ;b)natura si cantitatea diluantului,lubrifiantului si agentul de umectare; c)tipul si conditiile procesului de umplere; d)densit de compactere a continutul caps; e)compoz si prop peretelui caps;

Caps de buna calitate se dizolva practice complet in apa,suc gastric artificial si in cond fiziologice ale tract gastrointestinal,eliberarea continut in apa sau suc gastric artificial la 37C,are loc intre 30 sec si 2 min,uneori exista o perioada de latent de circa 10-20 min.10)ASPECTUL BIOFARMACEUTIC AL SUPOZITOARELOR:

Ca forma farmaceut supozit st utilizate pe calea rectal apt actiunea sistemica sau locala.Cavitatea rectala este usor accesibila si permite absorbtia unui mare numar de subst medicament.Cond fiziolog la nivelul mucoasei rectale,create de pH,cantit de lichid intrarect,supraf mucoasei,difera considerabil de cele ale tract gastrointestinal.Sub aspect biofarm,supozit st forme farmac care,fiind administ pe calea rectala,cedeaza subst medicam pe care le contin fie prin fuziune(topire)la emper corpului,fie prin dizolvarea in lichid rectal.Factorii care influent cinetica eliberarii subst medicam din supozitoare:in special ,cinetica de eliberare cuprinde urmatoarele etape: a)dezinteg(distrugerea)supozit; b)transferal subst medicam din filmul de excipient dizolvat sau topit c)dizolv subst medicam in lichidul rectal;c)difuzia subst medicam catre membrana rectala; d)absorb subst medicam dizolvate prin membr rectala si trecerea in circ sanguine systemic;

Dezintegr supozit este un process fizic si depinde integral de excipientii care constit baza de supozit,in cazul excipient hidrofili (masa de gelatina/glicerina)supoz se dizolva in lichidul rectal,totodata marindui si volumul,excipient lipofili(unt de cacao,gliceridele semisintetice)se topesc la temp rectala +37C.Difuzia substantei medicam spre membrane rectala depinde de:a)starea de agregare fizica a subst medicam:care se paote afla in masa de supozitor dizolvata,suspendata sau emulsionanta,permanent subst suspendata este eliberata mai rapid decit cea diz in baza excipient.b)solubilit subst medicam:o subst hidrosolub si hidrofila va treb sa fie dispersata ca suspensie intro baza de supoz lipofila si invers. C)coeficient de repartitie a subst medicam intre baza lipofila de supoz si lichidul rectal care este hidrofil;d)marimea particul de subst medicam

11)Ionizarea substanelor medicamentaose. Principii de baz.Majoritatea subst medicam reprez acizi slabi sau baze slabe.Atit acizii cit si bazele pot poseda sarcina pozitiva(cationic)sarcina negative(anionic)sau fara sarcina(neionizat).Termenul neionizat poate fi substituit cu alti termini sinonimi:fara sarcina,molecular sau liber.Termenul ,,neutro nu se foloseste,deoarece prevede lipsa de character acid-baza.IONIZAREA UNUI ACID SLAB--Conform teoriei Lowry-Bronsted a acizilor si bazelor,un acid este o substanta capabila sa doneze un proton,iar baza-o substanta capabila sa accepte un proton. Echilibrul care se stabilete la ionizarea unui acid slab, conduce la formarea unei perechi conjugate acid-baz.IONIZAREA UNEI BAZE SLABE--Din aceste ecuaii observm c apa poate aciona fie ca acid, fie ca baz. Solvenii, inclusiv sucurile tractului gastrointestinal, care pot avea acest dublu rol, au fost numii solveni amfiprotici.12.Influena pH-lui asupra ionizrii substanelor medicamentoase cu caracter de acid slab sau baz slab.Exemple.Gradul de ionizare a substantelor medicamentoase este in functie de valoarea pH-ului la locul de absorbtie.La valorile scazute ale pH-ului,pentru substantele medicamentoase cu caracter acid echilibrul se deplaseaza in directia cresterii cantitatii forme neionizate,liposolubile si absorbabile(acid-H).La cresterea valorilor pH-ului,echilibrul se deplaseaza spre majorarea concentratiei forme ionizate(acid),care se absoarbe mai putin din cauza barierei lipidice membranare.La substantele medicam cu caracter basic,acest proces este invers.La valorile ridicate ale pH-ului la locul de absorb se vor afla cantitati mai mari de forme neionizate(baza)disponibile pt traversarea membrane celulare.Echlibrul reactiei de disociere a sarurilor se poate deplasa ,in functie de valoarea pH in diferite zone ale tractului gastrointestinal. BHB+H+Forma neionizata BH fiind liposolubila,va trece usor in membrane,ceea ce va duce la deplasarea echilibrului in reactive spre stinga si va duce ,deci,la formarea unei noi cantitati de compus neionizat care va intra in membrane si asa mai departe.Apoi,o parte din forma BH trece in interiorul celulelor unde disociaza in ioni.Acest proces va decurge pina la momentul in care raportul concentratiilor atinge valoarea coef de partitie intre fazele ce vin in contact. In functie de valorile pKa ale substantelor medicam cu character acid sau bazik procentul de molecule neionizate va fi diferit.Pentru acidul slab Ka mai este numita si constanta de aciditate.Logaritmul cu semn schimbat al acestei constant este constut sub denumirea prescurtata de pKa,la fel cum pH reprez logarit cu semn schimbat al concentr molare a ionilor de H(pH=-log H+).Constanta de ionizare Kb se mai numeste si constanta de bazicitate.Astfel,pKb=-log KbValorile pKa si pKb st constant character substantelor cu caracter acid sau bazic:cu cit aceste const au valori mai mici,cu atit caracterul acid sau basic este mai pronuntat.Exemple:subst medicam cu character de acid slab.(ampicilina,acid acetilsalicilic,furosemide,ibuprofen,sulfapiridina,frenobarbital)Exemple:subst medicam cu character de baza slaba(cafeina,teofilina,scopolamine,codeine,amfetamina)

13.Absorbia medicamentelor n traiectul gastrointestional. Absorbia la nivelul mucoasei bucofaringiene.ABSORBIA LA NIVELUL MUCOASEI BUCOFARINGIENE:

Dup permeabilitate, epiteliul mucoasei cavitii bucale se regsete ntre epiderm i mucoasa intestinal. Pe mucoas pot fi aplicate comprimate sublinguale, comprimate mucoadezive, comprimate de mestecat, precum i comprimate orodispersabile cu absorbie rapid pentru uz systemic, pHul salivei variaz n funcie de viteza de secreie i se afl n limitele de la 5,5 la 7,0. Secreia cotidian a salivei de glandele salivare constituie de la 0,5 la 2,0 L. Aceast cantitate de lichid poate influena absobia bucal. Transportul substanelor medicamentoase prin mucoasa bucal are loc preponderent datorit difuziei pasive prin cile extracelulare i transcelulare. Calea de transport n mare msur depinde de: solubilitatea n ap a SM, mrimea moleculelor, pKa, concentraia moleculelor neionizate (liposolubile) etc.

Un interes deosebit pt absorbtia la nivelul mucoasei bucofaringiene il prezinta comprimatele orodispersabile,in ultimii ani aceste comprimate cu dezagregare si dizolvare rapida in cav bucala de la (cteva secunde pn la 2-3 minute), fr a folosi apa ,fiind aplicate pe limb, comprimatul se desface instantaneu i cedeaz imediat substana medicamentoas. Aceste compr au fost pe larg apreciate de catre pacienti si marii producatori de medicam.Comprimate orodispersabile- Au fost elaborate i implimentate n practica medical circa 150 de denumiri de comprimate orodispersabile destinate aciunii sistemice. Din acest numr, circa 40 % l constituie medicamentele pentru tratamentul maladiilor sistemului nervos central (depresii, migrene, insomnii, boala Alzheimer i a.), 34 % - pentru tratamentul dereglrilor tractului gastro-intestinal, circa 10% pentru tratamentul n oncologie i 7% - tratamentul diabetului zaharat,ZispinSolTab 15 mg, 30 mg, 45 mg, antidepresant (Mirtazapin),RISPESRIDON Mylan, 0,5; 1,0; 2,0 mg tratamentul schizofreniei.Absorbia medicamentelor n traiectul gastrointestional-un rol import in absorb medicam pe cale oral il are prezenta lor in starea dizolvata la nivelul mucoasei tract gastrointestinal.Pt dizolvarea subst medicam este necesara o cantit suficienta de lichide biologice(sucuri gastrice,duodenale,intestinale)

Trebuie de reinut c: Majoritatea proceselor tind de a se menine n echilibru; pH-ul soluiilor substanelor medicamentoase depind de valoarea pKa; Datorit sistemelor tampon pH-ul lichidelor biologice se menine stabil la anumite valori; Cantitatea de molecule neionizate din sistem va depinde de valoarea pH-ului n locul de absorbie i pKa al substanei medicamentoase.