5-acid pas iodurati 2013

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică

09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - I)

RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 1 / 15

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTICĂ ŞI TOXICOLOGICĂ

Medicamente derivaţii acizilor para-aminosalicilic, 5-aminosalicilic, orto-

aminobenzoic şi derivaţii ioduraţi ai aminoacizilor aromatici şi arilalifatici

Indicaţii metodice pentru studenţii anului III

CHIŞINĂU 2013


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 2 / 15

INTRODUCERE

Această temă include medicamentele derivaţi ai acizilor para-aminosalicilic, 5-aminosalicilic, orto-aminobenzoic şi derivaţii ioduraţi ai aminoacizilor aromatici şi arilalifatici. Începând studierea temei, studenţii se familiarizează cu unele particularităţi de analiză a medicamentelor studiate (determinarea a diferitor indici fizico-chimici, analiza grupelor funcţionale specifice, metode fizico-chimice de analiză şi altele).

Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivaţi ai acizilor para-aminosalicilic, 5-aminosalicilic, orto-aminobenzoic şi derivaţii ioduraţi ai aminoacizilor aromatici şi arilalifatici în corespundere cu structura lor chimică, care le determină metodele de obţinere, prevederile de calitate şi condiţiile de conservare.

Scopuri determinate1. De a însuşi caracteristica comparativă a proprietăţilor fizice şi fizico-chimice a substanţelor

medicamentoase studiate.2. De a acumula deprinderi în efectuarea reacţiilor generale şi particulare de identificare a

substanţelor medicamentoase studiate.3. Reieşind din proprietăţile fizice şi chimice ale preparatelor medicamentoase din grupul

acidului p-aminosalicilic, a putea determina impurităţile şi argumenta prezenţa lor.4. A putea efectua dozarea preparatelor medicamentoase în corespundere cu cerinţele DAN.5. A putea stabili condiţiile de conservare a preparatelor medicamentoase în dependenţă de

structura lor chimică şi proprietăţi.

Conţinutul lucrării Pregătirea teoretică pentru îndeplinirea scopurilor determinare. Lucrul practic al studenţilor. Recapitulare.

MATERIAL INFORMATIV

În practica medicală şi-au găsit utilizarea derivaţii acizilor p-aminosalicilic, 5-aminosalicilic şi o-aminobenzenic:p-aminosalicilat de sodiu, bepasc, diclofenac-sodic (tabelul 1).

Tabelul 1Proprietăţile fizice ale substanţelor medicamentoase, derivaţii acizilor p-aminosalicilic, 5-

aminosalicilic şi o-aminobenzenic

Denumirea latină şi chimică, formula de structură Descrierea. SolubilitateaNatrii p-aminosalicylasp-aminosalicilat de sodiu

4-amino-2-hidroxibenzoat de sodiu

Pulbere microcristalină albă sau cu nuanţă gălbuie, sau roză. Uşor solubilă în apă, greu solubilă în alcool.Mr = 211,2

2


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 3 / 15

BepascumBepasc

p-benzoilaminosalicilat de calciu

Pulbere albă cu nuanţă cremă. Practic insolubilă în apă, greu solubilă în alcool. Mr = 642,6

MesalazinăMesalazinum

acid 5-aminosalicilic

Pulbere albă cu nuanţă cremă. Practic insolubilă în apă, greu solubilă în alcool.

Mefenaminat de sodiu

Sarea de sodiu a acidului N-(2,3-dimetilfenil)-antranilic

Pulbere cristalină de culoare albă-sură. Se permite nuanţa verzuie şi gălbuie. Practic insolubil în alcool 95 %, acetonă şi cloroform, solubil în apă şi dimetilformamidă.

Diclofenac-natriumDiclofenac –sodiu (Ortofen, Voltaren)

Sarea de sodiu a acidului o-2-[(2,6-diclorfenil)-amino]-fenilacetic

Pulbere cristalină albă sau cu nuanţă gălbuie, greu solubilă în apă şi alcool, solubil în metanol. Mr = 318,1

Din grupul derivaţilor ioduraţi ai aminoacizilor aromatici şi arilalifatici se referă

preparatele care excită şi inhibă funcţia glandei tiroide: triiodtironina, tireoidina etc. şi remediile roentgenocontraste: iohexol, bilignost, acidul iopanonic etc (tabelul 2).

Tabelul 2Proprietăţile fizice ale substanţelor medicamentoase, derivaţii ioduraţi ai aminoacizilor

alifatici şi aromaticiDenumirea latină şi chimică a preparatului şi formula

de structurăDescrierea şi solubilitatea

TireoidinThyreoidinum

Tiroxină Triiodtironină

Pulbere galben-sură cu miros slab, caracteristic pentru ţesuturi uscate de animale. Insolubil în apă, alcool şi alţi solvenţi.

Iohexol Pulbere albă, cristalină.

3


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 4 / 15

Iohexolum

5-[Acetil(2,3-dihidroxipropil)amino]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)- 2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid

Solubilă în apă, alcool şi alţi solvenţi.

Acid iopanonic Acidum iopanoicum

Acid α-(3-amino-2,4,6-triiodbenzil)-uleios, sau acid α-etiş-β-(3-amino-2,4,6-triiodfenil)-propionic

Pulbere cremă cu miros slab caracteristic. Se întunecă la acţiunea luminii. Practic insolubilă în apă, solubil în alcool.

TriiodtironinăTriiodtironinum

acid L-α-amino-β-[3,5-diiod-4-(3-iod-4-oxi-fenoxi)-fenil]-propionic

Pulbere galben-sură cu miros slab. Insolubil în apă, alcool şi alţi solvenţi.

Levotiroxină sodică (Tiroxină)Natrii levothyroxinum

Sarea de sodiu al acidului L-2-amino-3-[3,5-diiod-4-(3',5'-diiod-4'-hidroxifenoxi)-fenil]-propionic

Foarte puțin solubil în apă, putin solubil în etanol, practic insolubil în eter, cloroform, acetonă. Solubil în soluții bazice.

BilignostBilignostum

Sarea de sodiu a acidului adipinic bis-(2,4,6-triiod-3-carboxianilidă

Pulbere albă, cristalină Insolubil în apă, alcool şi alţi solvenţi.

Proprietăţile chimice şi analiza calitativă

4

HO O CH2 - C - CONa

NH2 OH

I I

I I3

55

3

123

44

'

'

'


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 5 / 15

Proprietăţile chimice şi reacţiile de determinare a identităţii derivaţilor acizilor p-aminosalicilic, 5-aminosalicilic şi o-aminobenzoic sunt condiţionate de grupele funcţionale: grupa aminică aromatică primară: p-aminosalicilat de sodiu; restul de acid salicilic: bepasc, p-aminosalicilat; grupa aminică aromatică secundară şi restul de difenilamină: diclofenac sodic; ionul de sodiu: p-aminosalicilat de sodiu, diclofenac sodic; ionul de calciu:bepasc.

În legătură cu prezenţa în moleculă a hidroxizilor fenolici, p-aminosalicilatul de sodiu şi bepascul formează produşi, coloraţi în violet cu soluţia de clorură de fier (III). P-aminosalicilatul de sodiu pe baza grupelor hidroxile şi carboxile interacţionează cu sărurile metalelor grele cu formare de săruri complexe interne colorate, greu solubile.

Prezenţa grupei amine aromatice primare în molecula p-aminosalicilatului de sodiu se poate de identificat prin reacţia de formare a azocolorantului.

Reacţii de oxidareFoarte uşor se oxidează p-aminosalicilatul de sodiu, deoarece el conţine, în afară de grupa

aminică aromatică primară şi gruparea hidroxilică fenolică. Soluţiile lui apoase sunt instabile, la păstrare se oxidează şi se întunecă, de aceea una din caracteristicile calităţii p-aminosalicilatului de sodiu este analiza transparenţei şi coloraţiei soluţiilor. În rezultatul oxidării aminelor aromatice primare se poate schimba nu doar culoare, dar şi solubilitatea.

Uşor se oxidează şi diclofenacul sodic. La acţiunea deferiţilor oxidanţi: nitritul de sodiu, bicromat de sodiu, permanganat de potasiu, hexacianoferat (III) de potasiu sau iodat de potasiu în mediu de acid sulfuric concentrat se formează produşi de oxidare coloraţi.

Reacţia pentru identificarea p-salicilatului de sodiu şi bepascului cu clorura de fier (III): Reacţia mediului soluţiei apoase a p-aminosalicilatului de sodiu 2% este 6,5-8,5, de aceea

cu clorura de fier (III) se formează la acest pH o sare complexă de culoare cafeniu-roşie. Dacă soluţia se acidulează considerabil, atunci se formează o sare complexă de culoare roşu-violetă.

Doar bepascul este practic insolubil în apă, greu solubil în alcool de 95% şi solubil în alcool metilic, de aceea reacţia cu clorura de fier (III) se efectuează în alcool metilic.

Reacţia formării acidului insolubil din soluţiile sărurilor de sodiu: La adăugarea la soluţia apoasă a sărurilor de sodiu ale derivaţilor aminoacizilor

aromatici: p-aminosalicilat de sodiu şi diclofenac sodic a unui acid mineral, de exemplu acidul clorhidric, are loc formarea precipitatelor albe de acid şi para-aminosalicilic, sau o-[2,6(diclorfenil)amino]-fenilacetic. Diclofenacul sodic formează cu acidul clorhidric un compus numit indolinon.

Reacţia de formare a sărurilor diclofenacului sodic (ortofen): Diclofenacul sodic ca derivat al aminoacizilor aromatici intră în reacţia de formare a

complecşilor cu sărurile metalelor grele.Reacţia de condensare cu formaldehidaDiclofenacul sodic formează produşi coloraţi la interacţiunea cu formaldehida în prezenţa

acidului sulfuric concentrat.În p-aminosalicilatul de sodiu se determină prezenţa ionului de sodiu, iar în bepasc după

încălzirea prealabilă cu acid clorhidric diluat – ionul de calciu.

5


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 6 / 15

Derivaţii acidului antranilic (o-aminobenzenic): diclofenacul sodic poate fi privit ca derivat al difenilaminei. Astfel, cu soluţia de nitrat de sodiu în prezenţa acidului sulfuric concentrat va forma produşi coloraţi în albastru.

Proprietăţile chimice a derivaţilor ioduraţi cu acţiune tireotropăProprietăţile acido-bazice Triiodtironina conţine hidroxil fenolic şi grupa carboxilică, care dau compusului un

caracter acid, iar aminogrupa alifatică primară – caracter bazic. De aceea triiodtironina este solubilă şi în acizi şi în baze. Cu sărurile metalelor grele triiodtironina formează compuşi complecşi.

Reacţia de determinare a iodului legat organicPentru determinarea iodului legat covalent, prealabil el se trece în stare ionogenă. Pentru

acest scop se utilizează diferite metode de mineralizare: calcinare cu amestec de nitrat de potasiu şi carbonat de sodiu; încălzirea la foc cu acid concentrat, arderea în balonul cu oxigen:

1. Eliminarea halogenului prin încălzirea preparatului Unii compuşi organici ai iodului deja la o încălzire slabă în eprubetă se descompun,

eliminînd iod sub formă de aburi violeţi.2. Identificarea halogenului prin arderea pe sîrma de cupru (proba Beilştein)Prezenţa clorului, bromului sau a iodului în compuşii organici se poate de determinat prin

încălzirea la flacăra incoloră a becului de gaz a substanţei care conţine halogen, pusă pe sîrma de cupru. Flacăra prin urmare se colorează în verde în rezultatul formării halogenurilor volatile de cupru. Compuşii organici cu conţinut de fluor nu dau reacţia Beilştein, deoarece fluorura de cupru nu este volatilă.

Proba Beilştein nu permite determinarea naturii halogenului, ce se conţine în moleculă, de aceea la identificarea preparatelor medicamentoase, care conţin halogen, des se utilizează reacţiile, care permit determinarea halogenului corespunzător în formă curată sau ca sare (halogenură).

3. Încălzirea preparatului cu nitratul de argint Iodul legat organic poate fi determinat prin încălzirea medicamentului cu soluţia de nitrat de

argint. Se degajă halogenură de argint insolubilă, de exemplu:СНI3 + 3AgNO3 + H2O →3AgI↓ + 3HNO3 + CO

4. Fierbere cu soluţie de hidroxid de sodiuPentru determinarea halogenului legat organic, preparatul se fierbe 5-10 minute cu soluţie de

hidroxid de sodiu. Se formează bromură sau clorură de sodiu, de exemplu:

5. Metode de oxidarePentru oxidarea substanţei organice cu scopul de a determina halogenul mai des se

utilizează încălzirea cu acid sulfuric concentrat sau acid azotic, de asemenea arderea cu amestec pentru calcinare.

Fierberea cu acid sulfuric concentrat se utilizează pentru analiza compusului organic al iodului.

6


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 7 / 15

Arderea cu bază şi oxidanţi, de exemplu cu amestec de carbonat de sodiu, carbonat de potasiu şi nitrat de potasiu (amestec pentru calcinare), halogenul trece în halogenură de sodiu sau potasiu, care după dizolvare se determină prin precipitare sub formă de halogenură de argint.

Se descrie oxidarea unor derivaţi ai iodului cu soluţie de cloramină în acid clorhidric.6. Metode de reducere

Reacţia de reducere a derivaţilor halogenilor duce de obicei la acţiunea asupra preparatului cu hidrogen atomar, care se obţine prin interacţiunea sodiului metalic cu alcool anhidru, pulbere de zinc cu soluţie de bază de sodiu. În rezultatul reacţiei halogenura de sodiu sau acidul halogenhidrogenic, care apoi se determină prin metodele caracteristice pentru halogenurile metalelor:

RHal + C2H5OH + 2Na → RH + NaHal + C2H5ONaRHal + Zn + 3NaOH → RH + NaHal + Zn(ONa)2 + H2ORHal + Zn + 2CH3COOH → RH + HHal + Zn(CH3COO)2

undе Hal – halogenDAN recomandă des încălzirea preparatului cu pulberea de zinc în mediu bazic.

Reacţii particulareTriiodtironina, fiind derivat de aminoacid, interacţionează cu ninhidrina.

La interacţiunea triiodtironinei cu nitritul de sodiu în mediu acid apare coloraţie galbenă.

Analiza cantitativă

Dozarea bepascului se face prin metoda complexonometrică. P-aminosalicilatul de sodiu se determină cantitativ prin diferite metode: nitritometrică cu

utilizarea indicatorului extern, titrarea anhidră în amestec de metanol şi acetonă (comprimate), neutralizare cu amestec de metanol, acetonă şi formalină (comprimate). Ca derivat al fenolului p-aminosalicilatul de sodiu se poate de determinat prin metoda bromatometrică şi iodclorimetrică.

Diclofenacul sodic se poate doza şi prin metoda de neutralizare în mediu anhidru cu solvenţi protogeni: acid acetic glaciar. Se titrează cu acid percloric, indicator – violet cristalin.

Proprietăţile farmacologice ale derivaţilor acizilor p-aminosalicilic, 5-aminosalicilic şi o-aminobenzenic

În comparaţie cu derivaţii acidului p-aminobenzenic, acidul p-aminosalicilic şi derivaţii lui au activitate bacteriostatică în relaţie cu micobacteria tuberculozei; iar derivaţii acidului antranilic sunt remedii antiinflamatorii.

p-aminosalicilatul de sodiu este un agent bacteriostatic activ numai fata de Mycobacterium tuberculosis. Mecanismul de actiune consta in inhibitia formarii acidului dihidrofolic din acidul aminobenzoic si perturbarea sintezei acidului folic necesar pentru cresterea celulei bacteriene.

Indicatii: Tuberculoza provocata de micobacterii sensibile (preparat de linia a II-a).Efecte adverse: Greata, voma, dureri abdominale, diaree, anorexie. Rar ulcer peptic,

hemoragii gastrice. Reduce absorbtia cobalaminelor, ferului si lipidelor care trebuie suplimentate in terapia de durata. Leucopenie, agranulocitoza, trombocitopenie, anemie hemolitica (la pacientii cu deficit de glucoza-6-fosfat dehidrogenaza), eozinofilie Loeffler. Albuminurie, cristalurie, acidoza, gusa cu sau fara mixedem (dupa dozele mari).

Contraindicatii: Hipersensibilitatea severa la preparat (febra, rash, vasculita, discrazie sanguina, hepatita, icter, encefalopatie). Sarcina si lactatia.

Actiunea farmacologica a Bepascului este bazata pe faptul ca in organism preparatul se transforma in acidul p-aminosalicilic, care manifesta efectul farmacologic. In urma administrarii

7


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 8 / 15

Bepascului, in singe se formeaza o concentratie de acid p-aminosalicilic constanta si actiunea preparatului se prolongheaza.

Mesalazina are actiune antiinflamatoare si antibacteriana.Indicatii: Colita ulceroasa in faza activa, boala Crohn in faza acutizarii, profilaxia

recidivelor acestor boli, stomatita (boala Behcet), procto-sigmoidita, proctita.Efecte adverse: Astenie, cefalee, exanteme, bronhospasm, methemoglobinemie.

Intoleranta (dureri gastrice sau crampe, diaree hemoragica, febra, cefalee severa, eruptii cutanate), flatulenta, greata, caderea parului.

Contraindicatii: Insuficienta renala si/sau hepatica severa, ulcerul gastric si duodenal. In perioada sarcinii si lactatiei se va administra cu atentie.

Diclofenacul – sodic este un antiinflamator nesteroidian (derivat arilacetic), actionand ca inhibitor al ciclooxigenazei cu efect antiinflamator, analgezic si antipiretic. Este un antireumatic eficace.

Indicatii: Poliartrita reumatoida, spondilita anchilozanta, artroze, reumatism articular, artrita gutoasa, inflamatii dureroase postoperatorii, posttraumatice, dupa extractii dentare, inflamatii pelviene.

Efecte adverse: Gastrointestinale (greata, diaree); dermatologice (hipersensibilitate); sistem nervos central: (astenie, insomnie, iritabilitate), leucopenie, agranulocitoza, trombopenie, aplazie medulara, anemie hemolitica.

Contraindicatii: Ulcer duodenal in evolutie, hipersensibilitate la diclofenac, tratament anticoagulant, antecedente hematologice cu tulburari de coagulare, insuficienta cardiaca, hepatica sau renala, mai ales la varstnici, sarcina, alaptare; la conducatorii auto (poate aparea vertij). Nu se administreaza la copii sub 15 ani.

Proprietăţi farmacologice ale derivaţilor ioduraţi

Substanţele de contrast organo - iodate conţin ca element principal iodul. Acesta este cunoscut încă din vechime ca un element de prim ordin în practica medicală, cu numeroase utilizări în domeniul terapeuticii. Practica radiologică a găsit în iod un element ideal pentru tehnica investigării cu contrast artificial, datorită numarului atomic ridicat raspunzător de remarcabila lui capacitate de atenuare a fascicolului de radiaţii. Capacitatea de atenuare a iodului este în mod fericit completată de alte calităţi, cum sunt solubilitatea, posibilitatea combinării în molecule organice şi mai ales toxicitatea redusă, care permit introducerea lui în organism în cantităţi şi forme adecvate obţinerii contrastului artificial. Totuşi toxicitatea iodului nu trebuie minimalizată, acesta poate produce atît o intoxicatie acuta cît şi o intoxicaţie cronică.

Substanţele de contrast organo - iodate folosite în prezent în practica medicală sunt extrem de numeroase.

Principalele trăsături şi proprietăţi ale unei substanţe de contrast precum toxicitatea, excreţia selectivă, gradul de solubilitate, stabilitate chimică şi altele depind în mod direct de următorii factorii:- numărul si pozitia atomilor de iod în raport cu nucleul benzenic;- numărul atomilor de carbon în lantul lateral;- mărimea moleculei grupului lipofilic;- raportul dintre grupul lipofilic si cel carboxilic;- substituirea functiei oxidrilice prin atomi de calciu, magneziu, sodiu, etc.

Iohexol (Omnipaque)Indicatii: mielografie, angiocardiografie, aortografie cerebrala, angio- grafie periferică, urografie excretorie, ventriculografie.

8

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/inhibitor_1222

http://www.sfatulmedicului.ro/Spondilita-anchilozanta/spondilita-anchilozanta_1664

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/antiinflamator_2815


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 9 / 15

Reactii adverse: uneori congestia pielii, senzatie de cald, greată; durere usoară, posibile reactii anafilactice sau anafilactoide grave, cu stare de soc.Contraindicatii: hipertiroidie manifestă, alergie la compusi iodati; prudentă la bolnavii cu insuficientă renală sau hepatică gravă, insuficientă cardiacă si circulatorie, enfizem pulmonar, arterioscleroza cerebrală avansată, diabet zaharat, mielom multiplu.

Acid iopanoic (Cistobil, Telepaque)Indicatii: produs organo - iodat de contrast indicat pentru colecistografie si colangiografie;Reactii adverse: uneori greata, voma, diaree, dureri abdominale, ocazional senzatie de usturime la mictiune, rareori prurit, congestia pielii, urticarie. Creste iodul proteic sanguin (pentru cateva luni);Contraindicatii: intoleranta sau alergie la iod, boli hepato-renale grave, insuficienta renala avansata, afectiuni gastro-intestinale care impiedica absortia adecvata a produsului de contrast; prudenta in caz de colangita, hipertiroidism, boli renale (nu se repeta doza), insuficienta cardiaca, boala coronariana, astm bronsic, alergii diverse; in timpul sarcinii nu este recomandabil examenul radiologic abdominal.

Levotiroxină sodică (Tiroxină)Indicatii: Hipotiroidie de orice etiologie; toate formele de carentă de hormoni tiroidieni; gusa benignă eutiroidiană; test de supresie tiroidiană.Contraindicatii: Hipertiroidii, exceptie medicatia de sustinere în timpul administrării de antitiroidiene, infarct miocardic recent; angor pectoral sau infarct miocardic la bolnavi hipotiroidieni si în vîrstă; miocardite; disfunctii corticosuprarenale netratate. Atentie! La pacientii în vîrstă, în coronaropatii, insuficientă cardiacă, tahiaritmii.Efecte adverse: In caz de supradozare sau crestere rapidă a dozei apar manifestări de hipertiroidism: trermurături ale degetelor, tahicardie, hiperhidroza, diaree, tulburări de ritm cardiac, status anginos, insomnie, glucozurie, pierderi în greutate.

LUCRUL PRACTIC

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere” şi „Solubilitatea”.

Datele de oformat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitate după indici indicaţi mai sus.

Adnotare: Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN. Sarcina 2. De apreciat identificarea medicamentelor cu ajutorul reacţiilor comune şi

specifice de identificare. Sarcina 3. De efectuat determinarea cantitativă a preparatelor.

1. p-Aminosalicilat de sodiu1.1. Determinarea calitativăA. 0,01 g substanță medicamentoasă se dizolvă în 10 ml apă, se acidulează cu 2-3 picături de acid clorhidric diluat şi se adaugă 2-3 picături soluţie clorură de fier (III); lichidul se colorează în violet. Soluţia obţinută se lasă pentru 3 ore; nu trebuie să se formeze precipitat.B. Preparatul dă reacţie pozitivă la grupa aminică aromatică primară:La 0,01-0,05 g substanță medicamentoasă se adaugă 1 ml apă, 2-3 picături de acid clorhidric diluat, 2 picături soluţie nitrit de sodiu 2% în exces. Soluţia obţinută se adaugă la 1-2 ml de soluţie de β-naftol. Apare culoarea vişiniu-roşie. C. Relaţia densităţilor optice (absorbanţelor) soluţiei de para-aminosalicilat de sodiu 0,001% la 265 nm şi 299 nm trebuie să fie în limitele 1,50-1,56. Măsurarea se face la spectrofotometru în cuva cu grosimea stratului de lucru 1 cm.

9


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 10 / 15

D. Determinarea ionului de sodiu se efectuează după calcinare; se formează un rezidiu, care, umectat cu acid clorhidric produce efervescenţă şi colorează flacăra în galben. E. La soluţia a 0,1 g p-aminosalicilat de sodiu în 5 ml acid clorhidric diluat se adaugă 1 picătură soluţie nitrit de sodiu şi 5 picături soluţie α-naftilamină 1% în alcool 95%, apare coloraţie roşie, care trece în oranj la adăugare de hidroxid de sodiu.F. La 0,02 g substanță medicamentoasă se adaugă 8-10 picături apă şi 3-5 picături soluţie acetat de cupru 5%. Apare o coloraţie albastră-verzuie.1.2. Determinarea cantitativă a p-aminosalicilatului de sodiuCirca 0,4 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 180 ml apă. La soluţie se adaugă 20 ml acid clorhidric diluat, 3 g bromură de potasiu şi se titrează încet cu soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l la temperatura nu mai mare de 5ºC pînă cînd picătura de lichid, luată peste 3 minute după adăugarea nitritului de sodiu, nu va înălbăstri îndată hîrtia de iod-amidon.1 ml soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,02112 g de p-aminosalicilat de sodiu, care în preparat trebuie să fie nu mai puţin de 99,0%.

2. Bepasc2.1. Determinarea calitativăA. 0,02 g bepasc se dizolvă în 5 ml alcool metilic şi se adaugă 0,5 ml soluţie clorură de fier (III); apare o coloraţie violetă.B. Bepascul dă reacţia caracteristică pentru ionul de calciu: la 0,05 g substanță medicamentoasă se adaugă 1 ml soluţie oxalat de amoniu; cade un precipitat alb.

3. Diclofenac sodic3.1. Determinarea calitativăA. La soluţia neutră de sare de amoniu a diclofenacului sodic se adaugă 2 picături soluţie a sării metalelor grele: soluţie nitrat de argint 2% (precipitat alb); soluţie clorură de fier (III) 3% (precipitat galben-cafeniu), soluţie sulfat de cupru (II) 10% (precipitat verde-deschis).B. 0,002 g substanță medicamentoasă se amestecă pe sticla de ceas, se adaugă 3 picături de acid sulfuric concentrat. Diclofenacul sodic se colorează în zmeuriu. C. 0,01 g substanță medicamentoasă se dizolvă la încălzire pînă la 40ºC în 3 ml soluţie hidroxid de sodiu. La 1 ml soluţie obținută, se agită şi atent se adaugă 2 ml acid sulfuric concentrat. Apare o coloraţie albastră.D. Reacţia cu reactivul Marquis 0,02 g substanță medicamentoasă se dizolvă în 1 ml acid sulfuric concentrat şi se adaugă reactivul Marquis. La graniţa dintre două straturi se observă coloraţia inelelor: verde-albă.E. Utilizarea metodelor fizico-chimiceSpectrofotometrie UV. Spectrul în ultraviolet al soluţiei metanolice analizate de diclofenac sodic 0,001%, în intervalul lungimilor de undă de la 220 nm până la 340 nm, prezintă maxime de absorbţie la 282 nm.Spectrofotometrie UV. Spectrul în ultraviolet al soluţiei analizate de diclofenac sodic 0,001% în acid clorhidric 0,1 mol/l, în intervalul lungimilor de undă de la 220 nm până la 340 nm, prezintă maxime de absorbţie la 288 nm.Spectrofotometrie UV. Spectrul în ultraviolet al soluţiei analizate de diclofenac sodic 0,001% în hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, în intervalul lungimilor de undă de la 220 nm până la 340 nm, prezintă maxime de absorbţie la 275 nm.

10


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 11 / 15

Fig.1 Spectrele solutiei standard de diclofenac sodic 0,001% in diferiti solventi

Spectofotometrie IRSpectrul în infraroşu al diclofenacului sodic în regiunea de la 4000 cm-1 până la 600cm-1 trebuie să corespundă cu spectrul în infraroşu al substanţiilor standard, obţinut prin dispersie în bromură de potasiu.

Fig. 2 Spectrul in infrarosu al solutiei standard de diclofenac sodic

3.2. Determinarea cantitativă a diclofenaculu sodic0,4 g substanţă se dizolvă în 80 ml acid acetic anhidru, şi se titrează cu acid percloic 0,1 mol/l în dioxan până la coloraţie albastru-verzuie (indicator cristal violet). 1 ml soluţie acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,03181 g dediclofenac sodic, care în preparat trebuie să fie nu mai puţin de 99,0%.

4. Acid mefenaminic4.1. Determinarea calitativăA. La soluţia neutră de sare de amoniu a acidului mefenaminic se adaugă 2 picături soluţie a sării metalelor grele: soluţie nitrat de argint 2% (precipitat alb); soluţie clorură de fier (III) 3% (precipitat galben-cafeniu), soluţie sulfat de cupru (II) 10% (precipitat verde-deschis).B. 0,002 g acid mefenaminic se amestecă pe sticla de ceas cu 3 picături de acid sulfuric concentrat. Apare o colorație galbenă. Apoi se adaugă 3 picături soluție bicromat de potasiu 5%. Culoarea devine verde.

11


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 12 / 15

C. 0,01g acid mefenaminic se dizolvă la încălzire pînă la 40ºC cu 3 ml soluţie hidroxid de sodiu. La 1 ml soluţie obținută se adaugă atent 2 ml acid sulfuric concentrat Apare o coloraţie albastră.D. 0,02 g acid mefenaminic se dizolvă în 1 ml acid sulfuric concentrat şi se adaugă reactiv Marquis. La graniţa dintre două straturi se observă coloraţia inelelor: oranj-pal.E. 0,25g acid mefenaminic se dizolvă în 15 ml cloroform. La spectru UV apare o fluorescenţă verde-galbenă.

5. Mefenaminat de sodiu

5.1. Determinarea calitativăA. La 5 picături soluţie de mefenaminat de sodiu 0,1% se adaugă 1 ml soluţie nitrat de sodiu 0,01% şi se agită, la soluţia obţinută se adaugă 2 ml acid sulfuric concentrat, se formează un inel albastru (derivat al difenilaminei).

B. Determinarea ionului de sodiu se efectuează după calcinare; se formează un rezidiu, care, umectat cu acid clorhidric produce efervescenţă şi coloreată flacăra în galben.

6. Mesalazina6.1. Determinarea calitativă prin metode fizico-chimiceSpectrofotometrie UV. Spectrul în ultraviolet al soluţiei analizate de mesalazina 0,001 % în acid clorhidric 0,1mol/l, în intervalul lungimilor de undă de la 220 nm până la 340 nm, prezintă maxime de absorbţie la 231 nm si 302 nm.Spectrofotometrie UV. Spectrul în ultraviolet al soluţiei analizate de mesalazina 0,001 % în hidroxid de sodiu 0,1mol/l, în intervalul lungimilor de undă de la 220 nm până la 340 nm, prezintă maxime de absorbţie la 331 nm.

Fig. 3 Spectrele solutiei standard de mesalazina 0,001% in diferiti solventi

Spectofotometrie IRSpectrul în infraroşu al mesalazinei în regiunea de la 4000 cm-1 până la 600cm-1 trebuie să corespundă cu spectrul în infraroşu al substanţiilor standard, obţinut prin dispersie în bromură de potasiu.

12


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 13 / 15

Fig. 4 Spectrul in infrarosu al solutiei standard de mesalazina

7. Determinarea iodului în tireoidină şi triiodtironină7.1 1 comprimat se triturează în mojar. Pulberea se introduce în eprubetă şi se închide cu dop. La încălzirea pulberii la foc se degajă vapori de iod.7.2 0,1 g preparat sau pulbere, obţinută dintr-un comprimat, se introduce într-o eprubetă uscată, se adaugă 1 ml acid sulfuric concentrat, se închide cu dopul şi se încălzeşte. Se degajă vapori violeţi de iod. 7.3 0,07 g preparat se arde în balonul cu oxigen (FS ХI, ed.1, p.181) pentru absorbţie se foloseşte soluţia de amidon, care conţine acid sulfaminic 0,2 %. După arderea probei, conţinutul balonului se răceşte. Soluţia absorbantă se colorează în albastru.Prepararea soluţiei absorbante: 0,2 g acid sulfaminic se dizolvă în 100 ml amidon.7.4 Reacţia сu ninhidrina pentru grupa aminică alifatică0,1 g comprimate triturate se agită cu 5 ml apă şi se filtrează. La filtrat se adaugă 0,5 ml soluţie proaspăt pregătită de ninhidrină. Se fierbe timp de 2-3 minute. La răcire apare o coloraţie albastru-violetă.7.5 Reacţia cu nitritul de sodiuSe dizolvă 0,005 g preparat în 2 ml alcool 50 %, care conţine 0,5 ml acid clorhidric diluat. Se adaugă 1 picătură soluţie nitrat de sodiu 10 %. Apare o coloraţie galbenă. După răcire se adaugă 5 ml soluţie amoniac. Soluţia se colorează în roşu.7.6 Reacţiile de oxidareA. 0,05-0,1 g preparat se încălzeşte în eprubetă sau în ceaşca de porţelan cu 1 ml de acid sulfuric concentrat, molecula organică se distruge, iar iodul se degajă sub formă de vapori de culoare violetă. Această reacţie dă acidul iopanonic, triombrast şi alte preparate cu conţinut de iod.B. 0,1 g preparat se amestecă în creuzet de porţelan cu 0,3-0,5 g amestec pentru calcinare şi se calcinează. După răcire conţinutul creuzetei se dizolvă în 5 ml apă fierbinte şi se filtrează. Filtratul se acidulează cu acid azotic şi se adaugă 0,5 ml soluţie nitrat de argint: se formează precipitat alb, solubil în soluţie de amoniac.C. 0,01 g preparat se dizolvă în 1 ml acid clorhidric diluat, se adaugă 3-5 picături soluţie de cloramină 5 % şi se încălzeşte până la fierbere; soluţia se colorează în verde-gălbui. Coloraţia este legată formarea iodomonoclorurii (aceasta se confirmă prin aceea că la înlocuirea acidului clorhidric cu acidul sulfuric, azotic, sau acetic coloraţia nu apare).7.7 Reacţii de reducereLa 0,1-0,2 g preparat se adaugă 3-5 ml hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu, 0,5-1,0 g pulbere de zinc şi se fierbe cîteva minute.

13


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 14 / 15

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1,2,3 şi 4 de prezentat în tabel:

Denumirea substanţelor medicamentoase în limba latină,română; denumirea raţională; formula de structură; descriere (pentru substanţe analizate)

Identificarea substanţelor medicamentoase- tehnica de lucru (condiţii, efectul analitic); chimismul reacţiilor (pentru substanţe analizate)

Determinarea cantitativă: medoda de lucru, chimismul reacţiilor pentru metode chimice de analiză sau postulate principele pentru metode fizico-chimice; formula de calcul pentru determinarea conţinutului substanţei active; concluzia despre calitatea substanţei analizate în baza rezultatelor obţinute.

Probleme de recapitulare1. FR prevede determinarea impurităţilor de m-aminiofenol în preparatul „p-aminosalicilat

de sodiu”. Daţi metode argumentate de determinare a acestei impurităţi şi scrieţi ecuaţiile acestor reacţii.

2. Demonstraţi fragmentele de structură în molecula p-aminosalicilatului de sodiu ce condiţionează efectuarea reacţiei de formare a azocolorantului. Screiţi chimismul reacţiei.

3. Screiţi identificarea ionului de clor în molecula diclofenacului.4. Demonstraţi fragmentele de structură în molecula bepascului ce condiţionează

interacţiunea ei cu clorura fierică (III). Screiţi chimismul reacţiei.5. Scrieti reactiile de identificare ale calciului în preparatul bepasc.6. Prin ce reacţii se poate de deosebit acidul mefenaminic de p-aminosalicilatul de sodiu.7. De ce este condiţionat instabilitatea soluţiei de p-aminosalicilat de sodiu.8. Metodele de determinare a cantităţii a remediilor medicamentoase derivaţi ai acizilor p-

aminosalicilic şi o-aminobenzenic.9. Scrieţi ecuaţiile reacţiilor de determinare cantitativă a bepascului. Daţi argumente

teoretice a metodei. Determinaţi echivalentul dacă Mr bepasc 642,6.10. Determinaţi ce cantitate de soluţie de nitrat de sodiu 0,1 mol/l (К=1,001) trebuie să se

consume la titrarea 0,3839 g p-aminosalicilat de sodiu, dacă preparatul după calitate corespunde cerinţelor FS X.

11. Postulatele principale ale spectrofotometriei în UV utilizata ca metoda de dozare a substantelor medicamentoase.Calculaţi concentraţia soluţiei diclofenac sodic în acid clorhidirc 0,1 mol/l, care prezinta

un maxim de absorbtie la lungimea de undă 288 nm, absorbţia specifică 425 şi absorbanţa– 0,45.12. Numiţi preparatele medicamentoase care posedă acţiune antituberculoasă.13. Numiţi metodele care se utilizează la trecerea iodului legat covalent în ionogen şi scrieţi

reacţiile prin care el se determină.14. Scrieţi chimismul reacţiei, care stă la baza determinării impurităţilor de ioduri în

tireoidină. 15. Argumentaţi posibilitatea deosebirii acidului iopanoic de bilignost cu ajutorul reacţiei de

formare a azocolorantului. Scrieţi chimismul reacţiilor.16. Scrieţi reacţia de identificare a tireoidinei cu ninhidrina. Indicaţi pentru care grupă

funcţională este caracteristică.17. Scrieţi reacţiile de identificare ale tireoidinei pentru gruparea carboxilică.18. La cercetarea bunii calităţi a tireoidinei se determină pierderea în masă la uscare. Cu

acest scop circa 1 g preparat (masă exactă) se usucă la 100-105ºC pînă la o masă

14


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 15 / 15

constantă. Pierderea în masă nu trebuie să fie mai mult de 6%. Explicati cum se efectuează această cercetare.

19. Numiţi preparatele roentgenocontraste şi hormonale, care conţin în molecula lor iod.

Bibliografie:1. Conspectul lecţiei.2. Вabilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.-p 675p3. Farmacopea română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315p.4. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: F.E.-P. «Tipografia centrală», 2006. – 1424 p. 5. Haţieganu E., Stecoza C. Chimie terapeutică. Vol. II. – Bucureşti: Editura Medicală, 2006-

2008. – 253 p.6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с. 7. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред.

Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

Aparataj şi reactivi folosiţi la tema “Substanţele medicamentoase, derivaţii acidului para-aminosalicilic, 5-aminosalicilic

şi orto-aminobenzenic”Substanţele medicamentoase:

1. p-aminosalicilat de sodiu2. Bepasc3. Diclofenac sodic4. Mesalizină5. Mefenaminat de sodiu6. Iohexol

7. Acid iopanoic8. Triiodtironin9. Levotiroxină sodică10. Bilignost11. Tireoidin

Reactivii:1. Soluţie acid clorhidric diluat2. Soluţie clorură de fier (III) 3%3. Soluţie nitrit de sodiu 2%4. Soluţie bazică de β-naftol5. Soluţie α-naftilamină 1% în alcool

95%6. Soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l7. Alcool metilic8. Soluţie oxalat de amoniu9. Soluţie nitrat de argint 2%

10. Soluţie sulfat de cupru (II) 10%11. Soluţie acid sulfuric concentrat12. Reactiv Marquis13. Bromură de potasiu14. Soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l15. Acid acetic anhidru16. Soluţie acid percloic 0,1 mol/l în

dioxan 17. Hîrtia de iod-amidon18. Cristalinul violet

Veselă, aparatura:1. Capsule de porţelan2. Baie de apă3. Lamele de sticlă4. Eprubete 5. Hîrtie de filtru6. Balanţă analitică7. Baghete de sticlă8. Etuvă de uscare9. Pâlnii de filtrare

10. Exicator11. Spectroftometru

15

5-acid pas iodurati 2013

Documents