Molekularbiologie in der klinischen Endokrinologie - Was mssen Kliniker wissen?

Diagnostic-corelatii endocrino-geneticeCorelatii intre boli endocrine si geneticeIMPLICATII CLINICE ALE GENETICII MOLECULARE

Conf Dr. Luminita BeldeanProf. Dr. Wolfgang Hppner

Universitatea Lucian Blaga din Sibiu, RoBioglobe,Laborator de Genetica Moleculara Hamburg, GermaniaBazele de date existente online includ peste 3500 Boli Genetice (OMIM)

Peste 2500 de gene responsabile de aparitia bolilor au fost caracterizate

Diagnosticul Molecular este posibil. Accesul la Diagnostic MolecularDiagnostic in boli Monogenice Diagnostic prenatalDiagnostic in boli multifactorialeAflarea predispozitiei genetice spre o anumita boala

Aplicatii clinice ale diagnosticului Molecular Exemple clinice semnificativeHiperplazia congenitala suprarenala deficit 21-hidroxilaza

Neoplasia endocrina multipla tip 2 (MEN2) ret proto-oncogene Defect in sinteza cortisolului Cortisol deficit, Aldosteron deficit Virilizare prenatala, Hiperandrogenemia an. reglarii feedback pentru secretia de ACTHFenotipuri Forma clasica:virilizare simpla (pseudohermaphroditism)sdr de pierdere de sare + virilizarevarsta osoasa acelerata, statura mica Alte forme pubarha prematura, hirsutism, oligomenoree, infertilitate Frecventa 1:10 000; 1 in 50 purtatori heterozigoti Hiperplazia congenitala suprarenala (CAH) deficit 21 Hidroxilaza (95%)5

Precocious puberty

Untreated adrenal hyperplasia

Newborn with salt wasting syndromeCongenital adrenal hyperplasia6

(Prader, 1978)Intersexual states- deficit de 21 hidroxilazaPro 30 LeuPro 105 LeuPro 453 SerVal 281 LeuExon12345678910Pierdere de sareVirilizareVirilizareForma cu debut tardivIle 172 AsnCluster: Ile 236 AsnVal 237 GluMet 239 LysGln 318 stop1 bp DelArg 356 TrpINT 2 GGly 291 Ser8 bp Del1 bp InsertCorelatii fenotip genotip in determinate de mutatii ale genei CYP21- variante ale hiperplaziei congenitale cortico-suprarenale Confirmarea diagnosticului Predictia evolutiei bolii Identificarea heterozigotilor-purtatorii genei defecte Sfat genetic bazat pe diagnostic genetic Diagnostic prenatal Tratament prenatal(dexametazona la gravida)Importanta clinica in determinare genetica a deficitului de 21-hidroxilaza9Varsta GesthCGpozitiveLa mama p.o. 20 g/kgpe zi, 2 sau 3 doze3.-4.sapt

7.-10.sapt

15.-20.sapt

TermDeficit 21 hidroxilazaCVSDexametazonaKariotipDNA-analizaSTOP dexSTOP dexDiagnostic prenatal si tratamentin familii cu risc de a avea copii cu anomalii la organelor genitale externe determinate de def 21 hidoxilaza10SyndromeGeneChromosomeFamilial RetinoblastomaRB113q14Familial adenomatosis Polyposis (FAP)APC5q21Hereditary non-polyposis Colon CancerMLH13p21-23(HNPCC, Lynch-Syndrom)MSF22p16Familial Breast-/Ovary CancerBRCA117q21Familial Breast CancerBRCA213q12Li-Fraumeni-SyndromeTP5317p13Tumori cu caracter ereditar SyndromeGeneChromosomeMultiple endokrineNeoplasia (MEN) Type 1MEN111q13Familial medullary ThyroidCarcinoma, MEN 2A u. 2B RET10q11Familial MelanomaCDKN2A (P16)9p21Neurofibromatosis Type 1NF117q11Neurofibromatosis Type 2NF222q12Gorlin-Syndrome, Basal Cell-CarcinomaPTCH9q22von Hippel-Lindau-SyndromeVHL3p26Familial Wilms-TumorWT111p13 Tumori cu caracter ereditarTumori multiple sau in asociere cunoscutaAsocierea tumorilor cu malformatii congenitaleAparitia tumorii la varsta de copil sau tanarIndicatii pentru teste genetice in caz de tumora Familie1 sau mai multe rude de grad 1 sau 2 cu tumori rareRude de grad 1 sau 2 cu acelasi tip de tumoraAparitia unei tumori la varsta micaIndicatii de testare geneticaLBDCys-RTMDTK1TK23'Gene5'Exons1234567891011121314151617181920213'mRNA5'Cys 609 XCys 611 X Cys 618 XCys 620 XCys 634 XGlu 768 AspLeu 790 PheTyr 791 PheVal 804 Leu MetAla 891SerAla 883 PheMet 918 ThrSer922TyrProteinNH25329bp Dupl.Exon 8Exon 10Exon 11Exon 13-15Exon 15/16Localizarea mutatiilor protooncogenelor- RET-ProteinAparent sporadic carcinom medular tiroidianFeocromocitomPacient:Calciu, Paratiroid hormoneCatecolamineFamilie: Testare genetica, Nu este necesar screening familienudaTestere Genetica RET-MutatiiRolul diagn genetic in managementul cazurilor de cancer medular tiroidian Cazuri de carcinom medular tiroidian necesita analizarea istoricului familiei in legatura cu patologia tiroidiana si MEN: baza pentru sfat genetic si dg geneticMutatie prezenta: examinarea rudelor de grad I sfat geneticPurtator proto-oncogena : tiroidectomie profilactica centre specializateImportant pentru clinician Presimptomatic Confirmare sau excludere a unui diagnostic Dg purtator (autosomal recesive) Diagnostic prenatal Specificitate Avantage ale Diagnosticului Molecular18SOCIETATEA ROMANA DE ENDOCRINOLOGIE PEDIATRICAObiective ORGANIZAREA DE CURSURI, WORKSHOPURI PE TEME DE ENDOCRINOLOGIE PEDIATRICA Promovarea proiectelor de colaboarare cu centre medicale din ri EU i alte ri,Organizarea de conferine naionale i internaionale de endocrinologie pediatric,

MEDICII DE FAMILIE POT DEVENI MEMBRI