FIZIOLOGIA GLANDELOR ENDOCRINESistemul hormonal se ocup de controlul func iilor metabolice ale organismului, reglnd intensitatea reac iilor chimice din celule, transportul substan elor prin membranele celulare sau alte aspecte ale metabolismului celular cum sunt cre terea i secre ia.

In conceptia clasica hormonii sunt produsi ai unor glande lipsite de canale excretoare care au acces pe cale umorala (sange, limfa) asupra unor tesuturi aflate la distanta de locul de producere si induc efecte specifice asupra acestor structuri. Conform acestei teorii hormonii se diferentiaza net de mediatorii chimici, activi la nivelul sinapselor neuro-umorale, reglarea umorala fiind conceputa separat de cea nervoasa. In afara glandelor mari, bine individualizate din punct de vedere anatomofunctional se cunosc sisteme endocrine difuze, raspandite in diferite organe si tesuturi. Acesti hormoni pot actiona local asupra unor celule tinta vecine cu celula secretoare (secretie paracrina). Unii hormoni pot functiona ca neuro-mediatori sau neuromodulatori eliberati in sinapsele din SNC sau periferic, in timp ce unii medioatori pot fi secretati in mediul intern ca hormoni. Neuro-endocrinologia-stiinta experimentala si clinica dovedeste legatura stransa dintre mecanismele de reglare nervoase si umorale.

Unii dintre hormoni sunt numi i hormoni locali iar al ii generali. Exemple de hormoni locali sunt acetilcolina, secretina, colecistochinina. Pe de alt parte, hormonii sistemici sunt secreta i de c tre glande endocrine localizate n diferite regiuni din organism. C iva dintre hormonii generali exercit efecte asupra tuturor sau aproape a tuturor celulelor din organism, a a cum sunt hormonul de cre tere i hormonii tiroidieni. Al i hormoni sistemici ac ioneaz n primul rnd asupra unor esuturi specifice, de exemplu, corticotropina care stimuleaz cortexul adrenal sau hormonii ovarieni ce ac ioneaz pe endometrul uterin. esuturile afectate specific pe aceast cale se numesc esuturi int . Hormonii si receptorii lor din organele tinta pot fi identificati, izolati, dozati prin RIA; pentru sinteza se foloseste ingineria genetica.

Mecanismul de ac iune al oric rui hormon este determinat de structura lui.Hormonii principalelor glande endocrine sunt clasifica i dup structura lor n: 1. Glicoproteine- Hormonul foliculo-stimulator (FSH), Gonadotropina corionic uman (HCG), Tireostimulina (TSH), Hormonul luteinizant (LH); 2. Proteine/peptide- Hormonul adrenocorticotrop (ACTH), Angiotensina, Calcitonina,Eritropoietina, Hormonii sistemului endocrin difuz (APUD), Insulina, Glucagonul, Hormonul de cre tere (STH), Vasopresina (ADH), Hormonul paratiroidian (PTH), Prolactina, Relaxina, Somatostatina; 3. Amine- Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina, Hprmonii tiroidieni; 4. Steroizi- Adlosteron, Cortisol, Estradiol, Progesteron, Testosteron, Vitamina D.

Sediul sintezei hormonilor peptidici este reticulul plasmatic rugos.Se sintetizeaz ini ial un pre-hormon, un precursur a c rei molecul mai mare este procesat enzimatic pn la stadiul de pro-hormon; n aparatul Golgi, hormonul este mpachetat n granule, stocat n granule i vezicule secretorii pn ce va fi eliberat din celulele secretoare prin fenomene de difuziune sau exocitoz . Hormonii deriva i din aminoacizi sunt sintetiza i n citoplasm . Catecolaminele sunt stocate n vezicule, care sub influen a calciului ionic vor elibera hormonul prin exocitoz n spa iul intersti ial i apoi n snge. Hormonii tiroidieni dispun de o form special de stocare, tiroida fiind glana endocrin cu cele mai mari stocuri extracelulare de hormoni. Hormonii steroizi sunt sintetiza i n reticulul endoplasmatic neted, sinteza lor plecnd de la precursori comuni, a c ror prelucrare metabolic depinde de echipamentul enzimatic specific tipului de celul secretoare; unii precursori pot fi elibera i ca atare n calitate de hormoni cu efecte specifice, n timp ce alte celule pot prelucra metabolic mai departe precursorii respectivi, sintetiznd noi hormoni cu ac iuni proprii, diferite par ial sau total de ac iunile precursorului ini ial. n corticosuprarenal de exemplu, progesteronul (pe care corpul galben ovarian l secret ca hormon activ) este folosit ca precursor, fiind convertit enzimatic n diferite zone ale corticalei n glococorticoizi, mineralocorticoizi sau androgeni.

Promptitudinea raspunsului secretor si durata actiunii variaza de la secunde, ore, zile, luni. MSR raspunde prin secretia de CA inca din prima secunda a excitarii SNS adrenal, dar durata de actiune a hormonului este de 1-3 minute, inactivarea fiind extrem de rapida. Hormonii tiroidieni pot fi stocati luni de zile si odata secretati produc efecte dupa ore, zile sau saptamani. Transportul catre celula-tinta se face de regula prin sangele circulant, in care hormonul se afla sub forma libera sau legat de un transportor mai mult sau mai putin specific. In general hormonii proteici, polipeptidici circula liberi, in timp ce hormonii tiroidieni sunt legati de molecule proteice. Forma libera este forma activa a hormonului. Semi-viata unui hormon depinde de proportia dintre forma legata si cea libera. T4 care circula 99% in forma legata are o semi-viata plasmatica lunga, de 6 zile, iar aldosteronul ce se gaseste legat in proportie de 60% de 15 minute Concentratia hormonului in sange este foarte mica, de ordinul microgramelor, nanogramelor sau picogramelor/ml sange

Mecanismele de ac iune a hormonilorReceptorii hormonali i activarea lor Hormonii se combin cu receptorii hormonali de pe suprafa a membranelor celulare sau din interiorul celulelor. Combina ia dintre hormon i receptor declan eaz n celul o cascad de reac ii. To i sau aproape to i receptorii hormonali sunt proteine mari i fiecare receptor este aproape totdeauna foarte specific pentru un anumit hormon. Receptorii n stare nelegat sunt inactivi. Afinitatea receptorului depinde de structura spatiala secundara si tertiara a hormonului cu care interactioneaza stereospecific. Afinitatea este dependenta si de homeostazia mediului intern Raspunsul celulei tinta: -Concc.hormonului -Nr. Receptorilor si afinitatea lor -Durata actiunii hormonului -Durata intervalului dintre contacte succesive recptor-hormon -Starea metabolica a celulei tinta

Concc. minima necesara pentru a produce un anumit efect biologic este pragul acelui efect si difera substantial pentru unul si acelasi hormon. Concentratia prag pentru Ad de a prode tahicardie este de 59 pg/ml, pentru a creste Ps este de 75pg/ml, pentru a produce hiperglicemie este de 150pg/ml iar pentru a inhiba secretia de insulina este de 400pg/ml.

Receptorii membranari de suprafaAce ti receptori se combin specific cu un anumit hormon, pe care l recunoa te dup conforma ia sa spa ial specific ; semnalul mesagerului chimic de ordinul I (hormonul) este transferat de c tre receptor n interiorul celulei cu ajutorul mesagerilor de ordinul II sau III. Num rul receptorilor de suprafa (2000-10000/celul ) este reglabil prin nsu i nivelul circulant al hormonilor. n mod obi nuit cre terea concentra iei circulante de hormon activ induce reducerea num rului receptorilor pe suprafa a celulei int ; acesta este efectul down-regulation. Efectele cre terii cronice a concentra iei hormonului n snge poat fi astfel contracarate cel pu in par ial prin acest mecanism de autoreglare la nivelul receptorului. n unele cazuri, excesul hormonal induce cre terea num rului receptorilor, urmat de amplificarea crescnd a r spunsului int , acesta fiind efectul de up-regulation.

Anumite condi ii metabolice pot determina varia ii ale num rului de receptori; de pild , obezitatea induce sc derea num rului de receptori pentru insulin (de aici toleran a sc zut la glucoz a diabeticilor obezi nedependen i de insulin ). Unele droguri pot avea efecte asem n toare, de exemplu sulfonil ureea induce o cre tere a num rului receptorilor pentru insulin . Num rul receptorilor poate fi afectat i prin mecanisme autoimune (anticorpi anti-receptor). Majoritatea hormonilor peptidici i proteici ac ioneaz asupra unor receptori membranari de suprafa ; nu pot traversa membrana pentru a ajunge in citoplasma; mesajul lor este convertit de catre receptor intr-o suita de semnale chimice declansata de eliberarea unor sisteme de mesageri secunzi, capabili sa modifice metabolismul celular.

Exist dou sisteme principale de mediatori de ordinul II asocia i hormonilor proteici: -sistemul AMPc -sistemul inozitoltrifosfat-diacilglicerol (IP3-DAG). Receptorul membranar are n structura sa trei componente: -un situs de legare a hormonului; -un situs de cuplare a complexului hormon-receptor cu efectorul; -un efector care genereaz mesagerul secund prin intermediul c ruia se realizeaz efectele intracelulare ale hormonului. Sistemul de cuplare al complexului hormon-receptor cu efectorul este rerprezentat de sistemul proteinelor G (numele provine de la capacitatea de a fixa nucleotide ciclice cu guanin ).

Proteina G are o structur trimeric , adictrei subunit i proteice-alfa, beta, gamma. Subunit ile beta i gama sunt comune pentru toate tipurile de proteine G. n func ie de structura lan ului alfa se disting mai multe tipuri de proteine G, notate Gs, Gi, Gq. Activarea proteinelor G se face prin legarea hormonului cu situsul receptor. n urma activ rii, GDP-ul fixat pe subunitatea alfa este nlocuit cu o molecul guoanozin-trifosfat (GTP). Aceast substituire determin desprinderea subunit ii alfa de pe celelalte dou subunit i, interac ionnd cu sistemul efector reprezentat de o enzim membranar cu rol n generarea mesagerului secund. Subunitatea alfa a proteinei G are activitate GTPazic , hidroliznd GTP n GDP n cteva secunde i producnd revenirea la forma sa inactiv (alfaGDP), care se reasociaz cu subunitatea beta i gamma. n consecin se restabile te proteina G n forma sa de repaus, ce se disociaz de pe efector. Exist dou enzime-efector principale, implicate n mecanismul de ac iune al hormonilor proteici: adenilatciclaza i fosfolipaza C. Adenilatciclaza este activat de receptori hormonali cupla i cu proteinele Gs (stimulatoare) i inhibat de receptorii hormonali cupla i cu proteinele Gi (inhibitoare). Ea catalizeaz transformarea ATP-ului n AMPc, care reprezint mesagerul secund. Acesta activeaz o enzim celular - proteinkinaza A, care n forma activat catalizeaz fosforilarea unor proteine celulare cu rol de enzim care realizeaz efectele intracelulare ale hormonului.

AMPc este degradat de o enzim specific numit fosfodiesteraza. Prin intermediul AMPc ac ioneaz mai mul i hormoni, cum ar fi hormonul antidiuretic, hormonii tropi hipofizari, parathormonul, glucagonul, adrenalina (prin intermediul beta-receptorilor adrenergici).

Gq

Fosfolipaza C este activat de receptori hormonali cupla i cu proteina Gq. Ac ioneaz asupra unui fosfolipid membranar-fosfatidil-inozitol-difasfat, pe care l scindeaz n inozitol-trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG). IP3 difuzeaz n reticulul sarcoplasmatic unde func ioneaz ca un eliberator de Ca2+ n citoplasm . Efectele intracelulare ale Ca2+ sunt mediate dup o cuplare cu o protein fixatoare de Ca2+ numit calmodulin , care poate fixa 4 ioni de Ca2+. Complexul Ca2+-calmodulin interac ioneaz cu diferite enzime pe care le activeaz , presupunndu-se c ar interveni n reglarea multora din func iile celulare. n mod cert intervine n diviziune celular , mecanismele secretorii, contrac ia musculaturii netede. Dintre hormonii care i exercit efectele prin eliberarea de Ca2+intracelular amintin oxitocina, adrenalina, colecistochinina. Diacilglicerolul r mne fixat pe membrana celular i activeaz proteinkinaza C. Aceasta fosforileaz anumite proteine, schimbndu-le configura ia i totodat propriet ile func ionale.

Specificitatea receptorului pentru hormon este foarte ridicata. Totusi in anumite conditii este posibil ca un receptor sa fixeze si alte substante cu o structura asemanatoare; un compus altul decat hormonul, capabil sa se fixeze pe receptor, producand aceleasi efecte la nivelul celulei tinta este denumit agonist. Daca fixarea pe receptor nu initiaza efecte la nivelul celulei tinta, ci blocheaza recptorul atunci substanta este un antagonist.

Activarea genelor celulareO a doua cale major prin care unii hormoni ac ioneaz , n mod special hormonii secreta i de cortexul adrenal, ovare i testicule, const n determinarea sintezei de proteine n celulele int ; unele dintre aceste proteine sunt enzime, care la rndul lor activeaz alte func ii celulare. Secven a evenimentelor (pentru un hormon steroid) ar fi urm toarea: -hormonul p trunde n citoplasma celular , unde se leag cu un receptor proteic specific; -hormonul combinat cu proteina receptor difuzeaz sau este transportat n nucleu; aceast combina ie activeaz specific genele pentru a forma ARN mesager; -ARN mesager difuzeaz n citoplasm promovnd transla ia la nivelul ribozomilor i sinteza de noi proteine.

Inactivarea- mecanisme de metabolizare urmate de excretia metabolitilor sau chiar a formei libere, active a hormonilor. Inactivarea enzimatica poate avea sediul chiar la nivel de receptor sau sedii tisulare diferite (ficat, rinichi etc).

Reglarea secre iei hormonalePrincipalul mecanism de control al secre iei endocrine l constituie mecanismul de feed-back. Acesta func ioneaz pe principiul cibernetic al sistemelor cu bucl de reac ie. Dup modul n care func ioneaz , se disting mai multe tipuri de bucle de feedback: 1. Feed-back-ul hormonal- modificarea nivelului sanguin al unui hormon, modific secre ia endocrin a acelui hormon. Dup lungimea buclei reglatoare se disting: - feed-back scurt- n care modificarea nivelului sanguin al unui hormon influen eaz direct activitatea glandei care secret acel hormon. - feed-back lung- n care modificarea nivelului sanguin al unui hormon influen eaz activitatea unei alte glande endocrine, care prin secre ia ei influen eaz activitatea glandei care a secretat hormonul. n acest sens intervine activitatea axului hipotalamo-hipofizar, care prin intermediul hormonilor tropi hipofizari, controleaz activitatea majorit ii glandelor endocrine. 2. Feed-back-ul nehormonal n care modificarea unor constante biologice dependente de nivelul hormonal, controleaz secre ia glandelor endocrine respective. De exemplu, glicemia controleaz secre ia de insulin ; calcemia controleaz secre ia de parathormon.

GLANDA HIPOFIZANumit i glanda pituitar are mai pu in de 1 cm n diametru i aproximativ 1 g reutate; ocup aua turceasc de la baza creierului i este n leg tur cu hipotalamusul prin tija pituitar . Controleaza un mare numar de functii fie prin actiune directa a hormonilor pe care ii decreta, fie indirect prin hormonii glandulotropi care controleaza activitatea altor glande endocrine. Sinteza si eliberarea hormonilor hipofizari este controlata de SNC, hipotalamus si sistemul limbic.

Fiziologia hipofizei nu poate fi inteleasa in afara sistemului de traductori neuroendocrini la care este conectat prin legaturi nervoase si vasculare asigurate de tija pituitara. Acesti traductori sunt neuroni care convertesc semnalul nervos specific intr-un raspuns hormonal. Principalele structuri hipotalamice cu rol de traductori sunt neuronii magnocelulari din nucleii supraoptic si paraventricular care secreta ADH si oxitocina si nucleii paraventriculari din aria hipofiziotropa a hipotalamusului care secreta hormoni de eliberare sau inhibare reglatori ai lobului anterior hipofizar. Din punct de vedere fiziologic, glanda hipofiz este mp r it n dou por iuni distincte: hipofiza anterioar , denumit i adenohipofiz i hipofiza posterioar , denumit i neurohipofiz .

Hipofiza anterioar secret ase hormoni iar cea posterioar doi hormoni. Hormonii hipofizei anterioare sunt: Hormonul de cre tere (STH); Adrenocorticotropina (ACTH); hormonul tireo-stimulator (TSH); Prolactina; Hormonul foliculo-stimulant (FSH); Hormonul luteinizant (LH). Glanda hipofiz anterioar con ine cel pu in cinci tipuri diferite de celule secretorii. De obicei exist un tip anume de celul pentru fiecare hormon important care se sintetizeaz n aceast gland . Cei doi hormoni secreta i de hipofiza posterioar sunt: Hormonul antidiuretic Oxitocina.

Vasele portale situate in lungul tijei conecteaza plexul de capilare provenit din arterele hipofizare superioare cu un al doilea plex de capilare sinusoide din lobul anterior al hipofizei (conexiunea permite accesul neurohormonilor hipotalamici la celulele tinta din hipofiza anterioara). Din capilarele sinusoide fenestrate ale adenohipofizei, sangele este drenat de venele hipofizare catre sinusurile venoase durale. Tractul nervos hipotalamohipotalamo-hipofizar este calea de transport tranxaxonal a secretiilor neuronilor cu soma in nucleii supraoptici si paraventriculari.

Controlul secre iei glandei hipofize de c tre hipotalamusSecre ia hipofizar anterioar este controlat de hipotalamus prin intermediul hormonilor de eliberare (releasing) i hormonilor inhibitori, secreta i de hipotalasmus nsu i i apoi condu i c tre hipofiza anterioar prin vase mici de snge denumite vasele hipotalamo-hipofizare (sistemul port hipotalamohipofizar). n hipofiza anterioar ace ti hormoni eliberatori i inhibitori ac ioneaz asupra celulelor glandulare i le controleaz secre ia.

Rolul hormonilor de eliberare i de inhibare este de a controla secre ia hormonilor hipofizei anterioare. Pentru fiecare tip de hormon hipofizar anterior exist de obicei un hormon de eliberare corespunz tor; pentru unii dintre hormonii hipofizei anterioare exist un hormon inhibitor hipotalamic corespunz tor. Pentru majoritatea hormonilor hipofizari anteriori, hormonii hipotalamici de eliberare joac rolul cel mai important; numai pentru prolactin se pare c hormonul inhibitor este cel care exercit controlul major. Controlul exercitat de acesti hormoni se bazeaza pe bucle de feed-back, in functie de nivelul circulant al hormonilor controlati sau in functie de modificarea unor constante ale homeostaziei.

Cei mai importan i hormoni hipotalamici de eliberare i inhibitori de sunt:

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Hormonul de eliberare a corticotropinei (CRH); Hormonul de eliberare a hormonului de cre tere (GHRH); Hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH); Hormonul inhibitor al prolactinei (PIH); Hormonul inhibitor al secre iei de STH (GIH); Hormonul de eliberare a tireotropinei (TRH);To i hormonii hipofizei anterioare, cu excep ia hormonului de cre tere i ndeplinesc rolurile lor specifice prin stimularea unor glande int , tiroida, corticosuprarenala, ovarele, testiculele, glandele mamare. Hormonul de cre tere nu ac ioneaz prin intermediul unei glande int , dar n schimb i exercit efectul aproape asupra tuturor esuturilor din organism.

Rela ii cu opioidele endogeneOpioidele endogene sunt peptide asem n toare cu ac iunea farmacologica a morfinei. Ele interac ioneaz cu receptori sensibili la morfin i devin inactive n prezen a blocan ilor specifici ai acelora i receptori (naloxonul). n SNC sinteza lor pleac de la molecule precursoare mari, ce sunt procesate diferit n diverse sedii celulare, pentru a da na tere unor peptice ce intervin n sistemul de traductori neuro-endocrini, func ionnd ca neuro-mediatori, modulatori sau hormoni. Principalele opioide endogene sunt endorfinele i enkefalinele. Endorfinele-provin dintr-un precursor glicoproteic cu GM=31000, proopiomelanocortina (POMC), a c rui sintez a fost demonstrat n hipofiza anterioar , hipotalamus, dar i in tractul digestiv sau pl mn. Din POMC deriv - ACTH, MSH, Endorfinele (a, b, g), Lipotropinele. n SNC endorfinele induc analgezie, sedare, depresie respiratorie, stimularea ariei hipofiziotrope hipotalamice, producnd cre terea secre iei de STH, PL, ACTH, ADH.

Enkefalinele- au o structur de pentapeptide, se sintetizeaz n diferite p r i ale SNC, nu provin din POMC ci dintr-un precursor numit proenkefalina A. Ac ioneaz ca neurotransmi tori sau neuromodulatori inducnd la nivel spinal analgezie i la nivelul trunchiului cerebral stimularea centrului vomei i inhibarea centrului tusei. Ac ioneaz i asupra unor structuri din sistemul limbic, nucleii amigdalieni, reglnd echilibrul psiho-afectiv; n exces pot determina o stare de euforie.

HORMONII GLANDULOTROPI ( au ca organe tinta alte glande endocrine) 1. Hormonul adrenocorticotrop ( corticotropina sau ACTH)Este un polipeptid cu 39 de aminoacizi i o secven melamocitostimulator (MSH). peptidic comun cu hormonul

Secre ia bazal de ACTH este reglat prin mecanisme de feed-back cu bucl lung , controlate de nivelul circulant al glucocorticoizilor liberi. Cre terea concentra iei circulante de glucocorticoizi liberi inhib structurile hipotalamice secretoare de CRH i pe de alt parte chiar celulele adenohipofizare care secret hormonul corticotrop. Secre ia bazal nu este constant ; exist varia ii diurne, cu un vrf n primele ore ale dimine ii, datorate n primul rnd ritmului nictemeral, ciclic al secre iei de CRH, la rndul s u coordonat de un pace-maker al bioritmurilor, glanda epifiz . ACTH este un hormon de stress. Fa de secre ia bazal , prezent chiar n condi ii lipsite de orice solicitare, secre ia de stress realizeaz concentra ii circulante crescute ale ACTH, urmate de concentra ii corespunz tor crescute ale cortizolului.

Tulbur ri ale secre iei de ACTH Sindromul Cushing este un ansamblu de manifest ri clinice datorate unor microadenoame secretoare de ACTH; se caracterizeaz prin hiperplazia bilateral a corticosuprarenalelor, nivel circulant crescut de ACTH, hiperpigmentarea pielii. Manifest rile clinice principale constituie un model de hiperfunc ie corticosuprarenal .

2. Hormonul tireotrop (tireostimulator sau tireostimulina-TSH)Este un hormon cu structur glicoproteic , GM=28000D, alc tuit din dou subunit i, alfa i beta. Secre ia sa este controlat de trioiodotironin (T3) i tiroxin (T4), hormonii tiroidieni circulan i. Cre terea concentra iei plasmatice de T3 i T4 inhib celelele tireotrope adenohipofizare (prin reducerea sensibilit ii lor la ac iunea TRH) dar i neuronii secretori de TRH din hipotalamus, care sunt mai pu in dependen i de nivelul plasmatic al hormonilor tiroidieni. Secre ia hipotalamic de TRH este probabil n primul rnd supus rigorilor termoregl rii, pentru c neuronii hipotalamici n func ie de termodetectori i sistemul limbic, controleaz eliberarea de TRH n sistemul port. Sc derea temperaturii ambiante este semnalul pentru cre terea secre iei de TRH, urmat de cre terea corespunz toare a secre iei tiroidiene.

3. Gonadotropinele-hormonul luteinizant i foliculostimulator (LH i FSH)Sunt glicoproteine alc tuite din dou subunit i (E i F), prima fiind identic cu subunitatea omolog din TSH i din gonadotropina corionic uman . Efectele FSH n interac iunea cu celulele int ale gonadelor sunt: - la nivelul ovarului stimuleaz maturarea foliculului ovarian i secre ia de hormoni estrogeni de origine folicular ; -la nivelul testiculului stimuleaz spermatogeneza. Efectele LH asupra gonadelor sunt: - la nivelul ovarului determin ovula ia i formarea corpului galben secretor de estrogeni i progesteron; -la nivelul testiculului determin stimularea secre iei de testosteron de c tre celulele intersti iale. Secre ia gonadotrop este controlat de nivelul plasmatic al steroizilor sexuali prin bucle lungi de feed-back. Controlul hipotalamic al secre iei de FSH i LH se realizeaz printr-un hormon de eliberare comun pentru ambele gonadotropine ( LH-RH), un decapeptid, pe calea sistemului port. Mecanismele regl rii difer n func ie de sex; la femeie variaz ciclic n cadrul unui bioritm specific pe toat durata vie ii adulte.

HORMONII NON-GLANDULOTROPI 1.Hormonul de cre tereHormonul se mai nume te i somatotrop (STH), este o molecul proteic mic care con ine 191 aminoacizi ntr-un singur lan i are o GM=22005 D. Stimuleaz cre terea tuturor esuturilor din organism, care sunt capabile de cre tere. Promoveaz att cre terea m rimii celulelor ct i intensificarea mitozelor cu cre terea num rului de celule. Pe lng efectul de stimulare a cre terii n general, STH ndepline te i alte func ii metabolice specifice: cre te rata de sintez proteic n toate celulele din corp; cre te mobilizarea acizilor gra i din esutul adipos ca i utilizarea acestora pentru produc ia de energie; scade rata de utilizare a glucozei n ntreg organismul. Se poate spune c STH cre te cantitatea de proteine a organismului, utilizeaz rezervele de gr simi i conserv glucidele.

Efecte de crestere pe cartilaj si os STH nu are efect direct asupra cre terii elementelor cartilaginoase i osoase ale scheletului, ci prin intermediul unor factori de crestere- somatomedine. STH ac ioneaz n mod indirect asupra cartilajului i osului, adic determin ficatul s sintetizeze numeroase proteine mici numite somatomedine, cu GM variind ntre 4500-7500D. Func ia lde baz a somatomedinelor este s determine producerea de c tre condrocite a condroitin sulfatului i colagenului, ambele fiind necesare pentru cre terea cartilajului i osului. Somatomedina-C, ac ioneaz asupra osului i cartilajului promavnd cre terea lor. Somatomedina C are structur asem n toare proinsulinei, a fost denumit i factor de cre tere insulinic (IGF-1, Insulin-like Growth Factor). Stimularea cre terii are loc prin intermediul unor receptori membranari cu sensibilitate par ial la insulin , de unde i efectele hipoglicemiante ale insulinei i dezvoltarea exagerat a esuturilor moi n unele cazuri de insulinoame pancreatice. Prin intermediul somatomeninei, hormonul de cre tere stimuleaz metabolismul cartilajului epifizar i dezvoltarea liniar a oaselor.

Rolul STH n cre terea depozitelor proteice *STH m re te direct transportul majorit ii aminoacizilor prin membranele celulare c tre interiorul acestora. Aceasta determin cre terea concentra iei aminoacizilor n celule i se presupune c cel pu in n parte r spunde de cre terea sintezei proteice. Chiar dac aminoacizii intracelulari nu sunt crescu i, STH produce stimularea sintezei proteice n rate nalte. Se pare c acest efect apare n urma ac iunii directe a hormonului asupra mecanismului ribozomal care este pus s produc un num r mare de molecule proteice. *STH stimuleaz procesul de transcrip ie n nucleu, producnd o cre tere a sintezei de ARN. Acesta la rndul s u promoveaz sinteza proteic . n plus, apare i o sc dere a descompunerii proteinelor intracelulare i a utiliz rii proteinelor i aminoacizilor n vederea producerii de energie. Se poate concluziona c STH m re te aproape toate etapele aportului de aminoacizi n celule i ale sintezei proteice; n acela i timp reduce catabolismul proteic.

Efectul STH n cre terea utiliz rii lipidelor n vederea produc iei de energie STH determin eliberarea de c tre esutul adipos a acizilor gra i, ceea ce produce o cre tere a concentra iei acestora n mediul intern; intensific la nivelul esuturilor conversia acizilor gra i n aceti-CoA, cu utilizarea ulterioar a acesteia pentru produc ia de energie. n prezen a STH, lipidele sunt utilizate preferen ial n scop energogenetic, naintea glucidelor i proteinelor.

Efectul STH asupra metabolismului glucidic STH are urm toarele efecte asupra metabolismului celular al glucozei: sc derea utiliz rii glucozei n scop energetic; cre terea depozitelor celulare de glicogen; diminuarea p trunderii glucozei n celule. De i mecanismul sc derii utiliz rii glucozei n scop energetic nu se cunoa te precis, totu i se accept c acest efect apare n urma cre terii mobiliz rii i utiliz rii acizilor gra i n vederea produc iei de energie; acizii gra i ar forma astfel cantit i mari de acetil-CoA, care la rndul s u declan eaz mecanisme de feed-back ce blocheaz degradarea glicolitic a glucozei i glicogenului. Deoarece glucoza i glicogenul nu pot fi utilizate n scop energetic, glucoza intr n celule, este rapid polimerizat n glicogen i depozitat . Celulele sunt astfel rapid saturate cu glicogen i nu mai pot face noi depozite. Pe m sur ce celulele se satureaz cu glicogen i utilizarea glucozei n scop energetic scade, va sc dea i p trunderea intracelular a glucozei. n aceste condi ii de sc dere a p trunderii intracelulare a glucozei, concentra ia sanguin a glucozei cre te, uneori cu 50-100% peste valorile normale. STH are efect diabetogen- excesul de hormon epuizeaz poten ialul secretor al insulelor Langerhans, producnd diabetul zaharat metahipofizar

Reglarea secre iei hormonului de cre tere Rata secre iei STH se poate intensifica n interval de cteva minute n rela ie cu starea de nutri ie, n urma unui stress ca foamea, hipoglicemia, exerci iul fizic, excita ie sau traumatisme. Concentra ia normal a STH n plasm este de 3 ng/ml la adult i de 5 ng/ml la copil. Aceste valori adesea cresc pn la 50 ng/ml dup sc derea rezervelor de proteine i glucide din corp. n condi ii de hipoglicemie, se stimuleaz secre ia de STH. n condi ii cronice, deple ia de proteine celulare pare s fie corelat cu secre ia STH. Se poate spune c secre ia de STH este controlat moment cu moment de starea nutri ional i de stress a organismului i se pare c factorul cel mai important n controlul secre iei STH este nivelul proteinelor celulare, de i modific rile glicemiei, pot de asemenea s determine alterarea rapid a secre iei acestuia. STH opereaz ntr-un sistem de control de feed-back: cnd esuturile ncep s sufere de malnutri ie, n special n urma sc derii aportului proteic sunt secretate cantit i mari de STH. La rndul lui, STH stimuleaz sinteza de proteine noi, dar n acela i timp conserv proteinele deja prezente n celule.

REGLAREA prin feed-back negativ cu bucla scurta- cresterea secretiei de STH inhiba celulele somatotrope adenohipofizare si structurile hipotalamice secretoare de hormoni reglatori- STH-RH si stimuleaza celulele secretoare de STH-IH (somatostatina) Nivelul circulant al STH este variabil. Varful fiziologic al ritmului nictemeral se situeaza noaptea. In primele ore de somn profund (unde delta). Pe variatii dictate de nictemer se suprapun varfuri oscilante, ce dau secretiei de STh un caracter pulsatil. Hipoglicemia, cresterea concc. aminoacizilor circulanti, NA, dopamina- factori stimulatori. Cresterea concc.AGL, cortizolul- inhiba secretia de STH

Tulbur ri ale secre iei hormonului de cre tereNanismul-apare ca rezultat al deficien ei STH. n general caracterele morfologice ale corpului se dezvolt propor ional, dar rata dezvolt rii este mai sc zut . Un copil care atinge vrsta de 10 ani, poate avea o dezvoltare corespunz toare vrstei de 4-5 ani. Dou treimi din cei cu nanism hipofizar nu trec prin pubertate i nu secret cantit i suficiente de hormoni gonadotropi pentru a- i dezvolta func iile sexuale de adult. La o treime, deficien a este numai de STH, a a c ei se maturizeaz sexual. Intelectul nu are de suferit la bolnavii cu nanism hipofizar.

Gigantismul- este consecin a faptului c celulele produc toare de STH devin extrem de active i adesea apar tumori cu celule secretoare de hormon de cre tere. Toate esuturile organismului vor cre te rapid, inclusiv oasele i dac epifizele oaselor lungi nu au fuzionat cu diafizele, mai ales dac acest lucru se ntmpl n adolescen , individul cre te n n l ime i poate ajunge gigant, de peste 2,5 m. Majoritatea gigan ilor pot prezenta i un hipopituitarism dac tulburarea ini ial nu este corectat , deoarece tumora hipofizar continu s creasc pn cnd glanda este distrus . Aceast insuficien hormonal hipofizar global poate conduce la moarte n perioada de vrst a adultului tn r. Boala poate fi oprit n evolu ie dac se face ndep rtarea chirurgical a tumorii sau iradierea glandei.

Acromegalia-(determinat de o tumor a celulelor secretoare de STH ce apare dup adolescen , adic dup ce epifizele oaselor lungi au fuzionat cu diafizele) Persoana nu mai poate cre te n n l ime dar esuturile moi pot continua s creasc i oasele cresc n grosime. Cre terea este mai marcat la nivelul oaselor mici ale minilor, picioarelor i la oasele craniului, mandibul , por iuni din vertebre, a c ror cre tere nu nceteaz n adolescen . Mandibula protuzioneaz nainte, regiunea frontal a craniului proemin din cauza dezvolt rii excesive a crestelor osoase supraorbitale, nasul cre te de dou ori fa de dimensiunile normale. Picioarele se dezvolt la dimensiuni mai mari iar degetele de la mini devin att de groase nct acestea cap t o m rime de dou ori dect normalul. Modific rile vertebrale conduc la o deformare a spatelui tip cocoa . Cele mai multe organe cu esuturi moi, mai ales limba, ficatul, rinichii cap t dimensiuni mult crescute (prin hiperplazie celular ).

Mandibula protuzioneaz nainte, regiunea frontal a craniului proemin din cauza dezvolt rii excesive a crestelor osoase supraorbitale, nasul cre te de dou ori fa de dimensiunile normale.

2. Prolactina Prolactina uman este foarte asem n toare structural cu STH, are o semivia foarte scurt i este alc tuit din 199 aminoacizi. Celule int pentru prolactin apar in unei glande exocrine, glanda mamar . Prolactine asem n toare celei hipofizare sunt secretate de placent . Receptorii specifici pentru prolactin sunt asem n tori celor pentru STH. Prolactina stimuleaz secre ia lactat a glandei mamare, sensibilizat de estrogeni i progesteron; sub ac iunea sa cantitatea de ARNm i produc ia de casein i lactalbumin a epiteliului exocrin mamar cresc. Sediul principal al ac iunii hormonului nu este nucleul, ci probabil sistemul de microtubuli din citoplasm . Prolactina este un inhibitor al activit ii gonadotrope, fiind capabil s previn ovula ia. Astfel se explic n parte lipsa ciclului ovarian i amenoreea n perioada lacta iei post-partum. Nu este cunoscut rolul fiziologic al prolactinei la b rbat, unde concentra ia circulant a hormonului este prezent , dar mai redus dect la femei. n reglarea secre iei de prolactin hormonul inhibitor hipotalamic (PIH) are rolul esen ial.

Dopamina, secretat de neuronii tubero-infundibulari n sistemul port hipofizar, asigur reglarea secre iei de prolactin prin bucla scurt de feedback negativ, controlat de nivelul circulant al prolactinei. Gonadoliberin Associated Peptide (GAP), un peptid format din 56 aminoacizi, ce se secret mpreun GnRH, este de asemenea implicat n reglarea secre iei prolactinei prin hormonii hipotalamici: ac ioneaz ca inhibitor al secre iei de prolactin i stimulator al secre iei de FSH i LH. n timpul sarcinii secre ia de prolactin cre te gradual, atingnd un vrf la na tere i revenind la nivelul circulant de control dup primele aproximativ 8 zile post-partum. Suptul determin cre terea temporar a secre iei de prolactin prin mecanism reflex declan at de receptorii mamelonari, dar acest mecanism func ioneaz doar n primele 3 luni de al ptare. Secre ia de prolactin n afara sarcinii este stimulat de efortul fizic, stressul chirurgical i psihologic, hipoglicemie, somn.

Hiperprolactinemia este o dereglare determinat de un exces de prolactin circulant ; este cauzat de tumori ale celulelor specifice din lobul anterior al hipofizei i de deregl ri neuro-endocrine ale balan ei ntre hormonii hipotalamici inhibitori i eliberatori; din acest motiv agoni tii dopaminei (bromocriptina)sunt utiliza i cu bune rezultate pentru a stopa dezvoltarea tumorii i hipersecre ia de hormon. La femei excesul de prolactin determin infertilitate i amenoree (lipsa ciclului menstrual) iar la b rba i impoten i absen a libidoului. Principala manifestare specific hipersecre iei de prolactin este galactoreea (secre ia lactat constatat la b rbat i femei n afara sarcinii).

3. Hormonul melanocito-stimulator (MSH) Lobul intermediar secret acest hormon al c rui rol este legat de ap rarea prin mimetism, adic prin prompte schimb ri ale culorii pielii n acord cu luminozitatea i culoarea mediului. Avnd ca precursor proopiomelanocortina (POMC), ca i ACTH, MSH este alc tuit din subunit ile E, F, K. La pe ti, amfibii, reptile MSH provoac dispersia granulelor de pigment melanic n celulele melanofore din piele, determinnd culoarea ntunecat a acesteia. La omul adult rolul fiziologic este incert; n condi iile tratamentului farmacologic cu MSH, melanocitele din pielea uman r spund prin sintez de melanin , determinnd culoarea nchis a fanerelor i a pielii. Subunitatea alfa a MSH con ine o secven de aminoacizi comun cu ACTH; de aceea n insuficien a corticosuprarenal primar , n care secre ia de ACTH este crescut , pielea cap t o culoare cenu ie (denumirea veche a bolii a fosrt aceea de diabet bronzat). Cnd insuficien a corticosuprarenal este secundar insuficien ei adenohipofizei, hiperpigmentarea nu apare.

Glanda hipofiz posterioarNumit i neurohipofiz este alc tuit din celule glial-like, numite pituicite. Ele nu secret hormoni, ci ac ioneaz ca o structur de suport pentru un mare num r de fibre nervoase terminale sau de termina ii butonate ce apar in tracturilor nervoase care i au originea n nucleii supraoptic i paraventricular din hipotalamusul anterior. Aceste tracturi trec c tre neurohipofiz prin tija pituitar . Termina iile nervoase sunt ni te umfl turi butonate care vin n contact cu suprafe ele capilarelor spre care secret cei doi hormoni hipofizari posteriori.: hormonul antidiuretic (ADH), denumit i vasopresina i oxitocina. Amndoi, ace ti hormoni sunt polipeptide mici, fiecare con innd nou aminoacizi. Ei sunt aproape identici, diferind doar prin doi aminoacizi. ADH este sintetizat n primul rnd n nucleuul supraoptic, pe cnd oxitocina este sintetizat n primul rnd n nucleul paraventricular. n condi ii de repaus, cantit i mari att de ADH ct i de oxitocin se acumuleaz n termina iile nervoase din hipofiza posterioar . Apoi cnd impulsurile nervoase sunt transmise n jos de-a lungul fibrelor plecate din nucleii supraoptic i paraventricular, hormonii sunt imediat elibera i din termina iile nervoase i absorbi i n capilarele adiacente.

Rolul fiziologic al hormonului antidiuretic Cantit i extrem de mici de ADH (2 ng) injectate unei persoane pot provoca antidiurez , adic sc derea excre iei de ap de c tre rinichi. n absen a ADH-ului, ductele colectoare i tubii colectori sunt aproape total impermeabili la ap , ceea ce mpiedic reabsorb ia semnificativ a apei i permite o pierdere extrem de ap n urin . n prezen a ADH-ului, permeabilitatea la ap a acestor ducte cre te mult, ceea ce permite ca o mare cantitate de ap din lichidul tubular s fie reabsorbit , conservnd astfel apa din ntreg organism. Reglarea osmotic -Cnd lichidele corpului sunt mult concentrate, nucleul supraoptic este excitat, impulsurile sunt transmise c tre hipofiza posterioar i ADH-ul este secretat. Acesta merge pe cale sanguin la rinichi, unde cre te permeabilitatea la ap a tubilor i a ductelor colectoare. Ca urmare, cea mai mare parte din apa din lichidul tubular este reabsorbit , n timp ce electroli ii continu s fie pierdu i prin urin . Aceasta are ca efect dilu ia lichidului extracelular, pe care l readuce la o compozi ie osmotic normal . Unul dintre cei mai puternici stimuli de cre tere a secre iei de ADH este pierderea sever de volum sanguin. O pierdere de snge n jur de 10% va provoca o cre tere moderat a secre iei de ADH iar o pierdere de snge n jur de 25% va fi urmat de o cre tere a secre iei de ADH de 20 pn la 50 de ori fa de valorile normale.

Actioneaza pe receptori specifici:1. V1- in musculatura neteda a vaselor si in tesutul hepatic (IP3) In interactiunea cu V1, ADH determina contractia musculaturii netede arteriolare, cresterea rezistentei periferice si cresterea PA 2. V2- la nivelul epiteliului tubului colector (AMPc) Controlul reabsorbtiei apei la nivelul tubului colector- mentinerea homeostaziei osmotice si hidrice. Cresterea concc. ADH circulant este urmata de scaderea diurezei si concentrarea produsilor de excretie intr-un minimum de volum. si invers. Reglarea Osmotica- cresterea presiunii osmotice a plasmei stimuleaza secretia de ADH. Este un mecanism reflex neuro-endocrin; receptorii care initiaza acest reflex, osmoreceptorii, sunt traductori sensibili la deshidratare celulara prezenti in primul rand in hipotalamus, dar si in ficat. Corectarea reflexa a presiunii osmotice prin ADH reprezinta un mecanism de corectie volemica . Cresterea presiunii osmotice determina retentie de apa la nivel renal, deci crestere volemica si invers. Presiunea osmotica in spatiul extracelular depinde in proportie de 95% de Na+, deci ADH este cel mai important hormon pentru controlul concentratiei sodiului in mediul intern.

Volemica- scaderea volemiei determina cresterea secretiei de ADH, antidiureza, iar prin retentie hidrica refacerea partiala sau totala a volemiei. ( Receptori- atrii, vene cave, artera pulmonara- volum-receptorii sau velo-receptorii, sensibili la intindere). Aferentele de la acesti receptori realizeaza un releu sinaptic ascendent la nivelul NSO si PV; hipervolemia inhiba secretia de ADH iar hipovolemia stimuleaza secretia de ADH ). FNA- (hipervolemie-distensie atriala)-inhiba secretia de ADH. ATII- actionand la nivelul organului subfornial-stimuleaza secretia de ADH si declanseaza senzatia de sete Durerea, anxietatea, emotiile- stimuleaza secretia de ADH. Alcoolul etilic- blocheaza secretia- diureza creste dupa consum de alcool.

. Diabetul insipid este expresia clinic a deficitului sau lipsei ADH. Cauzele pot fi genetice, traumatice, tumorale. Se caracterizeaz prin diurez mare, peste 10 l/24 ore, urini diluate, cu densitate de cel mult 1006, sete permanent , deshidratare rapid n lipsa unui aport corespunz tor. Tratamentul se bazeaz de administrarea de arginin-vasopresin , un agonist care intereac ioneaz cu receptorii epiteliului tubilor colectori, f r efecte presoare dependente de interac iunea cu receptorii din musculatura neted a vaselor. Secre ia inadecvat de ADH este un sindrom a c rui expresie clinic demonstreaz efectele unui exces non-reglabil de ADH. Este cauzat de obicei de tumori secretante de ADH, mai frecvent carcinoame bron ice, sursa excesului fiind situat n afara sistemului hipotalamo-hipofizar, fiind practic lipsit de semnalele fiziologice de la osmo- i volum-receptori. Se manifest prin eliminare de urini concentrate, hiponatremie, cre teri moderate ale volemiei i presiunii arteriale i sc derea moderat a diurezei.

Oxitocina Structura sa este asem n toare vasopresinei. Oxitocina stimuleaz contrac iile uterului gravid n preajma travaliului. Cre terea oxitocinei circulante ante-partum se face printr-un mecanism de feed-back pozitiv n timpul travaliului cu punct de plecare n receptorii de la nivelul cervixului uterin. Expulzia laptelui din glanda mamar datorat contrac iei celulelor mioepiteliale care nconjoar alveolele este un alt efect al oxitocinei. Deficitul experimental de oxitocin permite travaliul cu oarecare ntrziere, dar face imposibil alimentarea la sn. Rolul oxitoxic este exploatat farmacologic ca stimulator n cazul unui travaliu prea lent. Reglarea secre iei acestui hormon se face prin aferen e ce pleac de la receptorii colului uterin (n cursul travaliului) i mamelonari (n cursul lacta iei). Aferen ele parcurg ascendent m duva, trunchiul cerebral i n final ajung la nucleul supraoptic i paraventricular din hipotalamus stimulnd secre ia de oxitocin . Nu este descris o patologie specific legat de excesul sau deficitul de oxitocin .

GLANDA TIROID

Este format din doi lobi uni i printr-un istm i uneori prezint un al treilea lob, lobul piramidal, ata at istmului. Are o vasculariza ie bogat , cu un debit circulator/g de esut comparabil cu cel din glanda suprarenal i glomusul aortic.

Celulele foliculare au o structur polarizat func ional; un pol bazal pentru schimburile n dublu sens cu capilarele fenestrate i un pol apical pentru schimburile n dublu sens cu coloidul folicular.

Unit ile morfo-func ionale ale glandei sunt foliculii tiroidieni, forma iuni sferice, delimitate de un strat de celule epiteliale secretoare; con in cantit i variabile de coloid. Coloidul reprezint sediul stocului extracelular de hormoni tiroidieni. Celulele tiroidiene secret coloidul, alc tuit din tireoglobulin (TG), o glicoprotein cu GM=660000D, bogat n tirozin , aminoacid care constituie substratul sintezelor de T3 i T4. Sintetizat n reticulul endoplasmatic rugos, TG este preluat apoi de aparatul Golgi.

Hormonii tiroidieni Tiroxina (T4) i triiodotironina (T3) sunt secreta i de tiroid predominant ca T4 (90%); sunt deriva i iodina i ai tirozinei. Etapele sintezei Captatea iodului din snge- o pomp enzimatic prezent n membrana celulei foliculare transport activ iodul din spa iul extracelular n interiorul celulei, concentrndu-l de 30 de ori sau mai mult fa de snge. Oxidarea iodului ionic. Enzima responsabil pentru aceast etap este o peroxidaz , care transform iodul ionic n iod atomic, n prezen a peroxidului de hidrogen ca acceptor de electroni. Enzima este localizat convenabil la nivelul membranei polului apical, n apropierea TG din aparatul Golgi. 3. Iodinarea tirozinei. Din cele peste 100 de rezidii de tirozin /molecul de TG, 4-8 sunt rapid iodinate, astfel nct oxidarea i iodinarea tirozinei (organificarea iodului) sunt cuplate; reac iile pot fi rezumate astfel: - iodinarea n pozi ia 3= MIT (monoiodtirozina) - iodinarea n pozi ia 5=DIT (diodtirozina) 4. Condensarea oxidativ : DIT+DIT=T4 (tiroxina) (3,5,3d,5d-tetraiodtironina) MIT+DIT=T3 (triiodtironina) (3,5,3d triiodtironina)

Captatea iodului din snge- o pomp sngeenzimatic prezent n membrana celulei foliculare transport activ iodul din spa iul extracelular n interiorul celulei, concentrndu-l de 30 de ori sau concentrndumai mult fa de snge. Oxidarea iodului ionic. Enzima responsabil ionic. pentru aceast etap este o peroxidaz , care transform iodul ionic n iod atomic, n prezen a peroxidului de hidrogen ca acceptor de electroni. Enzima este localizat convenabil la nivelul membranei polului apical, n apropierea TG din aparatul Golgi. 3. Iodinarea tirozinei. Din cele peste 100 de tirozinei. rezidii de tirozin /molecul de TG, 4-8 sunt rapid 4iodinate, astfel nct oxidarea i iodinarea tirozinei (organificarea iodului) sunt cuplate; reac iile pot fi rezumate astfel: - iodinarea n pozi ia 3= MIT (monoiodtirozina) (monoiodtirozina) - iodinarea n pozi ia 5=DIT 5=DIT (diodtirozina) (diodtirozina) 4. Condensarea oxidativ : Condensarea DIT+DIT=T4 DIT+DIT=T4 (tiroxina) (3,5,3d,5d(3,5,3d,5d tetraiodtironina) MIT+DIT=T3 (triiodtironina) (3,5,3d MIT+DIT=T3 (triiodtironina) (3,5,3d triiodtironina)

Propiltiouracilul i compu ii nrudi i blocheaz iodinarea torozinei i formarea tironinelor; nivelul circulant al T3 i T4 scade i ca urmare secre ia de TSH adenohipofizar este blocat . Urme de 3,3d,5d triiodotironin numit tironina inversat sau rT3 (revers tironina) se pot sintetiza n celula folicular ; rT3 este aproape complet lipsit de activitate hormonal i semnifica ia ei biologic r mne neclar . Aproximativ 45% din T4 este convertit tisular n rT3; este un mecanism reglator dependent de inactivare. Tireoglobulina n care sunt inclu i hormonii nou sintetiza i este exocitat n coloidul folicular, realiznd un stoc pe termen lung, uneori pentru zile sau luni. Secre ia Secre ia ncepe prin endocitarea coloidului, din care sub ac iunea proteazelor lizozomale se elibereaz T3, T4, DIT, MIT; ultimele dou sunt deiodinate sub ac iunea unei iodotirozin-dehalogenaze iar iodul este reutilizat. Lipsa congenital a deiodinazei determin efecte asem n toare caren ei de iod n diet . T3 i T4 sunt eliberate n spa iul extracelular i apoi n sngele din capilarele sinusoide ntr-o propor ie de 1/10 n favoarea T4. n decurs de cteva zile, o parte din tiroxina circulant este deiodinat n esuturi la T3, forma cea mai activ . Zilnic ajung la esuturi 90mg T4, 35 mg T3 i 35 mg de rT3.

Forme de transport Principalele proteine transportoare sunt: TBG (thyroxine-binding globulin), TBPA (thyroxine-binding prealbumin) i albuminele. TBG are o afinitate considerabil mai mare pentru T4 dect pentru T3; este astfel explicabil semivia a mai lung a T4 (6-7 zile) dect a T3 (o zi). Forma activ a hormonilor este cea liber : T4-2 ng/dl i T3-0,3 ng/dl. Formele legate ale T4 i T3 fiind reversibile, au rolul unui rezervor labil circulant, utilizabil n func ie de nevoile tisulare; formele legate determin diferen e n laten a i durata de ac iune: laten i durat de ac iune lung pentru T4 i laten i durat scurt de ac iune pentru T3.

Interac iunea hormonilor cu receptorii Celule int pentru hormonii tiroidieni se afl practic n toate esuturile. T3 are acces n celula- int i reac ioneaz cu un receptor specific localizat n nucleu. T4 are acela i mod de interac iune dar cu o afinitate mai mic pentru receptor, ceea ce nseamn i un efect fiziologic mai slab. Complexul hormon-receptor ata at de ADN stimuleaz transla ia i transcrip ia ARN, cu sinteza ARNm ce va avea ca rezultat stimularea sintezei unui num r variat de protein-enzime. Intensitatea efectului hormonal depinde de densitatea numeric i de afinitatea receptorilor din structurile- int . Au fost semnala i i receptori cu localizare extranuclear , la nivelul mitocondriilor, membrana plasmatic a timocitelor, responsabili de unele efecte imediate independente de sintezele proteice. Au rol secundar comparativ cu receptorii nucleari.

Rolul fiziologic al hormonilor tiroidieni 1. Intensificarea metabolismelor: metabolismul energetic- T4 i mai ales T3 intensific metabolismul energetic n majoritatea esuturilor (excep ii fac creierul, retina, adenohipofiza, testiculul, uterul, ganglionii limfatici, splina); hipersecre ia hormonilor tiroidieni determin cre teri marcate, uneori pn la 100% ale metabolismului bazal. Intensificarea ratei metabolice generale se realizeaz prin utilizarea maximal a rolului energetic al principiilor alimentare i prin intensificarea termogenezei- efectul calorigen. Exist o ipotez actual conform c reia T3 i T4 stimuleaz sinteza unor protein-enzime reglatoare ale proceselor de transport activ, consumatoare de O2. Activitatea ATP-azei (Na+-K+) dependent este crescut n multe esuturi sub ac iunea hormonilor tiroidieni. Sc derea raportului ATP/ADP sub ac iunea enzimei stimuleaz respira ia celular . Mecanismul acesta de ac iune de i valid, nu acoper n ntregime explica ia efectului calorigen; - metabolismul glucidic- hormonii tiroidieni stimuleaz absorb ia intestinal a glucozei, transportul intracelular al glucozei, glicoliza, gluconeogeneza, riposta insulinic ;

metabolismul protidic- hormonii tiroidieni stimuleaz transla ia/transcrip ia necesar sintezelor proteice (a a se explic rolul n cre tere, dezvoltare, diferen iere); stimuleaz catabolismul proteic (iar lipsa unui aport alimentar echilibrat energetic poate duce la un bilan azotat negativ n organism); - metabolismul lipidic- stimularea lipolizei urmat de cre terea concentra iei acizilor gra i liberi n plasm i accelerarea proceselor de betaoxidare; stimularea sintezei lipidelor n ficat cu sc derea concentra iei plasmatice a trigliceridelor, fosfolipidelor i colesterolului ; determin cre terea num rului de receptori de tip LDL n ficat, asigurnd un mecanism fiziologic de protec ie anti-aterosclerotic .

2. Stimularea cre terii i diferen ierii La mamifere toroidectomia experimental compromite att cre terea ct i diferen ierea. Hormonii tiroidieni sunt indispensabili pentru ambele procese dar mecanismele de control sunt diferite. Cre terea este controlat direct i indirect (sinteza i secre ia de STH se afl sub control tiroidian); diferen ierea este stimulat n mare m sur prin efecte directe, n special remodelarea osoas i dezvoltarea cerebral . A fost semnalat controlul tiroidian al sintezei i secre iei de factori de cre tere (GF) care sunt i factori ai diferen ierii. 3. Efecte specifice pe aparate i organe - aparatul cardio-vascular- cre terea for ei de contrac ie a pompei ventriculare (efect inotrop i cronotrop pozitiv, prin mecanisnul de up-regulation exercitat de T3 i T4 asupra beta-receptorilor adrenergici miocardici); vasodilata ie i sc derea rezisten ei vasculare periferice; rezultatul general al ac iunii T3 i T4 ar fi cre terea PA sistolice, a presiunii pulsului, f r modific ri n presiunea medie i cre terea debitului cardiac; - mu chii sceletici- cre teri fiziologice ale secre iei tiroidiene sunt urmate de cre terea tonusului, a for ei de contrac ie i de promtitudinea r spunsului reflex miotatic;

respira ia- amplitudinea i frecven a misc rilor respiratorii cresc ca urmare a utiliz rii crescute a oxigenului, urmat de cre teri corespunz toare ale produc iei de CO2; sistemul nervos- n interac iune cu receptorii cerebrali, hormonii tiroidieni stimuleaz imediat dup na tere diferen ierea neuronal , dezvoltarea normal a sinapselor, mielinizarea, avnd un rol determinant n calitatea vie ii mentale; activitatea psihic r mne dependent de tiroid la adult, a c rui vitez de idea ie i reactivitate reflex se coreleaz pozitiv cu func ia tiroidian ; rolul stimulator se extinde i asupra sistemului nervos periferic somatic i vegetativ. 4. Interrela iile cu alte glande endocrine Intensificnd metabolismul n general, cre terea i dezvoltarea, tiroida are un efect stimulator asupra altor glane endocrine, determinnd cre terea secre iei de insulin , PTH, glucocorticoizi, sexosteroizi gonadali. Se implic astfel n reglarea glicemiei, a cre terii, a func iei reproductive. Somatostatina, dopamina, glucocorticoizii inhib secre ia adenohipofizar de TSH, deci i func ia tiroidei.

Reglarea secre iei hormonilor tiroidieni

Hipotiroidismul sau insuficien a tiroidian , poate fi congenital sau dobndit dup na tere. Copilul n scut hipotiroidian prezint un ansamblu de modific ri cunoscute sub denumirea de cretinism: nanismul dizarmonic (lipsa propor iei dintre cap, membre, trunchi, abdomem mare, limba proeminent , ca rezultat al cre terii esuturilor moi n detrimentul cre terii scheletice); deficit mintal extrem; metabolism bazal foarte sc zut. T3 i T4 sunt indispensabili diferen ierii i dezvolt rii normale a sistemului nervos n stadii precoce de dezvoltare. n via a adult forma tipic de insuficien tiroidian este mixedemul cu urm toarele manifest ri: - cre terea cantit ii de lichid intersti ial (edem) cauzat de acumularea crescut de mucopolizaharide bogate n acid hialuronic (acest dezechilibru metabolic demonstreaz importan a fiziologic a T3 i T4 pentru men inerea echilibrului anabolism/catabolism proteic);

modific ri ale pielii (usc ciune, lipsa de elasticitate, pierderea p rului); reducerea activit ii mentale (idea ie foarte lent , capacitate redus de memorare, somnolen , aspect facial caracteristic- facies buh it -, bradilalie, voce ngro at ); lipsa unei rezisten e normale la frig; reducerea drastic a ratei metabolismului bazal; debit cardiac sc zut, hipovolemie; constipa ie; hipercolesterolemie. -gu a

Gu a (hipertrofia tiroidei+hipersecre ia de coloid) nso e te frecvent insuficien a tiroidian . Cauzele apari iei unei astfel de gu i este caren a iodat n alimenta ie; caren a de seleniu (necesar ca grupare prostetic a 5-deiodinazei); antitiroidiene de tip tiociana i sau propil-tiouracil administrate terapeutic sau prezente n alimente bogate n astfel de factori gu ogeni (legume din familia brasicaceaevarza, conopida, ce con in un factor inactiv, progoitrina i un co-factor activator termolabil care o transform n goitrin cu ac iune gu ogen ; droguri gu ogene utilizate n patologia non-tiroidian (carbonatul de litiu); reac ii ale sistemului imun (inflama ii tiroidiene i mecanisme autoimune cu formarea de anticorpi anti-receptori tiroidieni). Gu a lipse te n hipotiroidismul determinat de cauze hipotalamice (deficit de TRH) sau hipofizare (deficit de TSH) i n insuficien a tiroidian tranzitorie determinat de excesul de ioduri care n concentra ii circulante de 100 x nivelul normal, inhib efectele TSH, ducnd de fapt la diminuarea glandei. Efectul antitiroidian dar ne-gu ogen al iodurilor este folosit n chirurgia tiroidei pentru preg tirea pre-operatorie.

scintigrama tiroidiana

Hipertiroidismul-hiperfunc ia tiroidian poate avea mai multe cauze, cea mai frecvent fiind boala Basedow-Graves (tireotoxicoza); boala se datoreaz unui mecanism autoimun de producere a unor auto-anticorpi anti-receptor pentru TSH, un ansamblu de imunoglobuline G din care face parte i LATS (Long Acting Thyroid Stimulator), cunoscut de mai mult vreme i prezent la 50-80% din cazurile de tireotoxicoz . Ace ti anticorpi se combin cu receptorii TSH din tiroid i determin un efect stimulator TSHlike de lung durat . Manifest rile bolii sunt majoritatea consecin a exager rii rolului fiziologic al tiroidei: - cre terea metabolismului bazal; nervozitate, insomnie, tremor muscular fin, reflexe miotatice rapide, idea ie vie dar uneori ineficace; pierdere n greutate n ciuda unui apetit normal sau exagerat; bilan azotat negativ, hipercatabolism proteic; intoleran la c ldur ; piele umed , cald ;

exoftalmie (protuzia globilor oculari, retrac ia pleoapei superioare, frecven rar a clipitului, expresie de privire fix ); gu a (aici hipertrofia glandei se asociaz nu numai cu secre ie crescut de coloid, ci i cu hipersecre ie de hormoni tiroidieni, pentru c bucla reglatoare de feed-back func ioneaz iar secre ia i nivelul circulant de TSH scad; celulele foliculare secret continuu T3 i T4 sub ac iunea LATS i a celorlalte imunoglobuline antireceptorTSH). O singur manifestare a hipertiroidismului nu este consecin a direct a excesului de hormoni tiroidieni: exoftalmia.

ECHILIBRUL FOSFO-CALCIC Balanta care coreleza cateva variabile (aportul alimentar, formele circulante, stocurile si excretia) cu o constanta homeostatica- nivelul circulant al calciului si fosfatilor. Aportul alimentar este de aproximativ 1200mg calciu si 800-12000mg fosfor/zi. Calciul i fosfa ii n lichidul extracelular i plasm ; func ia vitaminei D Sursele de calciu n diet sunt laptele i produsele lactate, ele fiind surse majore i de fosfa i, de i ace tia sunt prezen i i n carne. Absorbtia calciului transport activ, la nivelul marginii in perie a enterocitului, fiind controlat de ATP-aza Ca- dependenta si reglat de vit D3; excesul calciului in dieta inhiba absorbtia si invers; absorbtia poate fi inhibata se de compusi care formeaza saruri insolubile cu Ca++( acidul fitic, acidul oxalic etc). Fosfa ii se absorb bine cu excep ia cazului cnd n diet exist un exces de calciu; acesta tinde s formeze compu i de fosfat de calciu aproape insolubili care n loc s fie absorbi i, trec mai departe n intestinul gros i sunt elimina i prin materiile fecale.

Concentra ia calciului n plasm este de aproximativ 10 mg/dl sau 2,5 mmol/l. n plasm calciul este prezent n trei forme diferite: aproximativ 40% din calciu este combinat cu proteinele plasmatice i nu este difuzibil prin membrana capilar ; aproximativ 10% din calciu este difuzibil prin membrana capilar dar se afl combinat cu alte substan e din lichidul plasmatic sau intersti ial (citrat i fosfat), astfel nct nu este ionizat; restul de 50% din calciul plasmatic este difuzibil prin membrana plasmatic i ionizat. Prin urmare, plasma i lichidul intersti ial au n mod normal o concentra ie a calciului ionic de aproximativ 1,2 mmol/l. Calciul ionic este important pentru majoritatea func iilor calciului n organism: excitabilitatea membranei celulare cuplarea excitatie-contractie, excitatie-excretie hemostaza transmiterea sinaptica secretia lactata formarea si remodelarea osului

Fosforul circulant total este de aproximativ 12mg/dl din care 1/3 se afla sub forma de fosfati anorganici, iar restul de compusi organici (ATP, AMPc etc) Fosfa ii anorganici se afl n plasm n principal sub dou forme: HPO42i HPO4-. mpreun concentra ia lor este de aproximativ 1,3 mml/l. Deoarece este dificil de determinat chimic raportul exact ntre o form i cealalt din snge, n mod obi nuit cantitatea total de fosfat se exprim n termen de miligrame de fosfor/dl de snge. Cantitatea medie de fosfat anorganic reprezentat de ambii ioni fosfat este de 4mg/dl.

DISTRIBUTIA CALCIULUI IN ORGANISM Corpul uman are aproximativ 1kg de calciu repartizat in trei compartimente: Compartimentul osos Compartimentul rapid interschimbabil reprezentat de lichidul periostal osos Compartimentul fluidelor extracelulare Intre aceste compartimente exista in permanenta schimburi prin intermediul compartimentului 2. Intre acesta si compartimentul osos schimburile se fac prin procese de formare si resorbtie osoasa. Compartimentul osos Contine 99% din calciul organismului; de asemenea tesutul osos contine cam 80% din fosfatii organismului. Componenta anorganica reprezinta 70% din compozitia osului si ii asigura rezistenta. Calciul si fosfatii sunt organizati sub forma de cristale de hidroxiapatita. In organizarea cristalelor osoase mai intra Mg, Na, K, carbonati, de regula conjugati cu cristalele de hidroxiapatita. Componenta organica- 90-95% din fibre de colagen organizate pe directia fortelor de tensiune osoasa si restul substanta fundamentala, mediu omogen continand proteoglicani (condroitin sulfat, acid hialuronic)

2. Compartimentul interschimbabil- este reprezentat de calciul aflat in sistemele canaliculare din jurul osteocitelor care contine fluidul osos. Reprezinta calea prin care se fac schimburile intre compartimente. Depunerea Ca++ in oase este controlata de activitatea osteoblastelor, osteoclastelor si osteocitelor.

Osteoblastele Celule de origine mesenchimala, secreta colagen si proteine (osteonectina, osteopontina, osteocalcina), implicate in faza initiala a calcificarii sistemului osos. Mutatii ale genelor care codifica sinteza colagenului determina osteogenesis imperfecta (asociata cu rezistenta osoasa scazuta; boala sclerelor albastre). Datorita unei fosfataze alcaline de origine osteoblastica, concentratia fosfatilor din imediata vecinatate o osteoblastelor creste, calcificarea matricei organice este initiata. Pirofosfatul, pH-ul acid- inhiba mineralizarea. O parte din Fa difuzeaza in sangele din spatiul interstitial osos, astfel ca nivelul circulant al enzimei este un indicator al ritmului osteogenezei. Osteoblastele prezinta receptori pentru PTH, calcitonina, VitD3.

Difuziunea luminii la traversarea sclerei ce are structura modificata.

Sindromul Marfan este boal ereditar care se transmite dup modelul autozomal dominant i care afecteaz n primul rnd scheletul, ochiul i sistemul cardio-vascular. Afectarea cardio-vascular este responsabil de mortalitatea asociat sindromului. Bra ele sunt lungi i gambele sunt mari (dolicostenomelie). Oasele lungi sunt cu att mai lungi cu ct sunt mai periferice, anomaliile sunt maximale la nivelul minilor: degetele sunt foarte lungi (arahnodactilie). Deforma ia toracic const n adesea n pectus excavatum sau carinatum (torace nfundat sau bombat). Coloana vertebral poate prezenta aspect de cifoscolioz . Aceste deforma ii se dezvolt n cursul pubert ii i atunci cnd sunt foarte pronun ate pot justifica un tratament chirurgical, dup ce cre terea este finalizat . Hiperlaxitatea ligamentar poate fi responsabil de o instabilitate a articula iilor. Piciorul plat este o complica ie clasic i frecvent .

2. Osteocitele Provin din osteoblaste dupa ce matricea osoasa din jurul lor se impregneaza cu saruri minerale ramanand inconjurate de o lacuna care se prelungeste formand canale dealungul prelungirilor lor, metaforic numite osteoblaste ghinioniste , sechestrate de propria lor opera, sau mai probabil sunt celule programate sa devina mature. Prin numeroasele lor prelungiri participa impreuna cu osteoblastele la formarea unui sistem membranar interconectat, oferind o suprafata mare de schimb cu spatiul extracelular; densitatea mare a receptorilor membranari le fac deosebit de susceptibile la reglarea hormonala. In functie de natura semnalelor reglatoare ele pot functiona fie ca celule formatoare de os, fie ca celule care determina osteoliza. 3. Osteoclastele Celule multinucleate, cu aceeasi origine cu monocitele si macrofagele SRH, determina resorbtia si remodelarea fiziologica a osului actionand atat asupra fazei minerale cat si a celei organice. Cu ajutorul unei ATP-aza H+ dependente prezente in membrana lor, ele acidifica aria de tesut osos cu care se afla in contact pana la o valoare de pH de 4; la aceasta valoare hidroxiapatita se solubilizeaza si faza minerala a osului se dizolva; de asemenea secreta si proteaze care hidrolizeaza matricea organica..

Osteoclastele sunt capabile sa ingere si sa degere prin fagocitoza fragmente de substanta organica. Deficitul genetic al osteoclastelor, numit osteopetrosis, are ca rezultat cresterea densitatii osului cu efecte hematologice datorate expulzarii celulelor hematogene si neurologice datorate ingustarii orificiilor osoase destinate pasajului nervilor periferici. Cresterea oaselor se afla sub controlul endocrin al STH-ului mediat de somatomedine, al HT, I si sexosteroizilor gonadali. Remodelarea osoasa insoteste procesul de crestere si continua si dupa ce acesta s-a incheiat. Numerosi factori controleaza acest proces pe osul intreg sau pe culturi de celule: factori de crestere fibroblastica, insulin-like, PDGF, IL-1, IFNgama. Remodelarea osoasa si echilibrul fosfo-calcic se afla sub controlul PTH, Calcitoninei, VitD3. Remodelarea osoasa inseamna formarea si resorbtia osoasa, care au loc in permanenta la nivelul scheletului. Suma acestor procese este in permanenta controlata si din balanta lor se formeaza un schelet sanatos, capabil sa faca fata cerintelor. Orice dezechilibru conduce la instalarea diverselor patologii, inclusiv a osteoporozei

Remodelarea sau turnoverul osos au loc prin cuplarea proceselor de resorbtie si formare in cadrul unor unitati de formare osoasa, numite unitati multicelulare de baza (CMB), in cadrul carora au loc secvente fin orchestrate. La adultii tineri, resorbtia si formarea sunt egale. Postmenopauza si la persoanele in varsta resorbtia intrece formarea si se activeaza mai multe unitati decat in mod normal. Aceste CMB isi mentin integritatea cca 4-8 luni in medie, dar cu limite intre 3 luni si 2 ani. Resorbtia dureaza 10-13 zile, in timp ce formarea pana la 3 luni. In orice moment, in organism, sunt active cca 1-2 milioane de CMB, care inlocuiesc intre 8-10% din tesutul osos al unui adult pe an, in vederea mentinerii proprietatilor lui in timp .

Vitamina D are un puternic efect de stimulare a absorb iei calciului din intestin, precum i efecte asupra depunerii i reabsorb iei osoase a acestuia. Vitamina D trebuie mai nti convertit n ficat i rinichi printr-o succesiune de reac ii pn la produsul final, activ, 1,25-dihidroxicolecalciferol. Necesarul de vitamin D la adult este de 150-300 UI/zi, mai crescut la femeia gravid sau la copil. Concentra ia plasmatic a vitaminei D3 este de 3,3 ng/dl. Transportul plasmatic se face legat de o globulin numit transcalciferol (vitamina D- Binding Protein) Din familia vitaminei D fac parte mai mul i compu i, deriva i din steroli. Sursa exogena este vitD din alimentatie (ergocalciferolul); absorbtia prin mecanisme specifice vitaminelor liposolubile Cel mai important este colecalciferolul, numit i vitamina D3. Cea mai mare parte din aceast substan se formeaz n piele ca urmare a iradierii ,7-dehidrocolesterolului, de c tre razele ultraviolete (expunerea corespunz toare la soare previne deficitul vitaminei D).

Vit D ingerata si cea sintetizata in piele sunt convertite n 25hidroxicolecalciferol i are loc n ficat. In celula epiteliala tubului contort proximal al nefronului se face conversia la 1,25-dihidroxicolecalciferol, vit D3 activa, sub actiunea unei alfa 1-hidroxilaze, stimulata de PTH, prolactina si inhibata de excesul de vit D3. Activitatea renala a vitaminei este controlata de calciul seric, hipercalcemia determina hidroxilarea in pozitia 24 iar 24,25dihidroxicolecalciferolul este un metabolit cu activitate mult redusa.

Vit D3 interactioneaza cu receptori intracelulari- intestin, os, rinichi; Receptori specifici au mai fost identificati in piele, membrana limfocitelor si monocitelor, in muschiul scheletic, cardiac, gl.mamara, hipofiza, paratiroida.

Efecte !. Creste absorbtia intestinala a calciului-mecanismul constind in fixarea de receptori citosolici si: - formarea unei proteine care leaga calciul in intestin (Ca2+ binding protein) ce transporta Ca2+ inspre membrana bazala laterala; - stimuleaza formarea unei ATP-aze Ca2+ la nivelul marginii in perie - stimuleaza activarea fosfatazei alcaline intracelulare 2. Osul- in doze mici favorizeaza mineralizarea; efectul este datorat cresterii absorbtiei intestinale a calciului si fosfatilor; se produce cresterea transferului Ca2+ prin membranele celulare sub efectul vitaminei - in doze mari favorizeaza absorbtia osului in mod similar cu PTH - In absenta vit. efectul PTH de absorbtie osoasa este diminuat(mec. de crestere a transferului Ca2+ prin membranele celulare. 3. Interealatia VitD3-PTH Deficitul de vitamina scade absorbtia intestinala de Ca2+; hipocalcemia stimuleaza sinteza PTH care favorizeaza mobilizarea calciului din oase si retinerea lui la nivel renal, cu eliminare crescuta de fosfati; se normalizeaza calciul cu demineralizare osoasa si hipofosfatemie- la copil apare rahitismul iar la adult osteomalacia

4. Stimuleaza reabsorbtia renala a calciului, efect sinergic cu PTH. In exces, 1,25 OHD3 inhiba prin efect feed-back negativ mecanismul propriei sale activari renale. 5. Interactioneaza cu sistemul imun; a fost semnalata asocierea frecventa a deficitului de vitD (rahitismul) cu procese infectioase.

Parathormonul Este secretat de glandele paratiroide, este un polipeptid cu GM=9500D, provine dintr-un precursor, pre-pro-hormon (115 aminoacizi), care este procesat n reticulul endoplasmatic pn la un prohormon (90 aminoacizi) i apoi n aparatul Golgi pn la hormonul propriu zis (84 aminoacizi). Este secretat prin exocitoz i circul liber n plasm . Nivelul circulant variaz ntre 10-15 pg/ml i are un timp de ngum t ire de 20 minute. Metabolizarea lui se face n celulele Kupfer din ficat, rinichi, paratiroid , prin proteoliz , rezultnd un peptid C-terminal inactiv i un peptid N-terminal biologic activ. Fragmentele peptidice sunt supuse proteolizei maui departe sub ac iunea proteazelor tisulare pn la inactivare. Efectele PTH-ului- se remarc asupra osului, rinichiului, tractului digestiv, fie prin efecte directe, fie prin efectele vitaminei D a c rei sintez o controleaz .

1. Sistemul osos PTH cre te mobilizarea calciului din oase; efectul este realizat n dou faze: 1.Faza rapid -se instaleaz la intervale de minute; se datoreaz ac iunii PTH asupra osteocitelor i se produce mobilizarea calciului din depozitele u or mobilizabile. Studii histologice arat c mobilizarea calciului se face n vecin tatea osteocitelor; acestea prezint numeroase prelungiri care vin n contact cu o mare suprafa a osului, prin sistemul membranei osteocitice. ntre aceast membran i osul propriu zis se g se te o mic cantitate de fluid osos; tot la nivelul membranei exist i o pomp de calciu care realizeaz transportul dinspre fluidul osos spre spa iul extracelular. PTH-ul activeaz aceast pomp , favoriznd transportul ionului de calciu dinspre os spre spa iul extracelular, s rurile de calciu fiind absorbite di os; se produce osteoliza osteocitic . 2. Faza tardiv -apare n zile sau s pt mni. Prima dat are loc activarea osteoclastelor deja existente, cu cre terea cantit ii de enzime lizozomale, urmeaz apoi formarea de noi osteoclaste din celulele progenitoare. Astfel celulele nediferen iate se transform n osteocite i osteoclaste, cu reducerea relativ a num rului de osteoblaste. Compozi ia celular a osului devine favorabil resorb iei osoase n dauna form rii i calcific rii matricei osoase. esutul osos este nlocuit cu esut fibros, cu formarea de chiste multiple, proces denumit-osteit fibrochistic .

2. La nivel renal cre te eliminarea urinar a fosfa ilor (hiperfosfaturie); cre te reabsorb ia tubular a calciului n nefronul distal (hipocalciurie); intensific reabsorb ia tubular a ionilor de Mg2+ i H+ , inhib reabsorb ia de K+, Na+ i a unor aminoacizi. 3.La nivelul tractului digestiv-absoarbe activ calciul n func ie de con inutul dietei n fosfa i, acid fitic, acid oxalic, sub controlul vitaminei D

Reglarea sintezei de PTH Se face n general prin mecanisme de feed-back i mecanisme asociate dup cum urmeaz : -mecanism de feed-back negativ cu bucl scurt - care controleaz direct celulele secretoare de PTH cu nivelul calciului ionic; hipercalcemia inhib secre ia de PTH i invers; promtitudinea r spunsului este de ordinul minutelor; -mecanisme asociate- feed-back negativ exercitat de 1,25 dihidroxicolecalciferol asupra celulelor parotidiene: excesul de Vitamin D3 inhib formarea ARNm necesar sintezei de pre-proPTH i invers; -feed-back negativ exercitat de Mg2+ circulant- hipomagnezemia inhib secre ia de PTH i invers; -interrela ii cu receptorii adrenergici- stimularea beta-receptorilor adrenergici determin cre terea secre iei de PTH.

Calcitonina Este secretat ca polipeptid format din 32 aminoacizi cu GM=3500D; provine dintr-un pre-pro-hormon din care rezult pe lng calcitonin i un peptid izolat din circula ie cu rol neclarificat, katacalcina. Stimulul declan ator al secre iei de calcitonin este hipercalcemia. O cre tere de 10% a calcemiei este urmat de cre terea de cteva ori a nivelului circulant calcitoninei. Secretat prin exocitoz , calcitonina circul liber . Este metabolizat prin proteoliz i are o semivia de circula ie de 10 minute. Interac ionnd cu receptori specifici n os i epiteliul tubular al nefronului, calcitonina utilizeaz AMPc ca mesager secund. Osul r spunde ini ial la ac iunea calcitoninei prin reducerea osteolizei osteocitare, deplasnd spre osteogenez echilibrul proceselor de remaniere osoas , proces vizibil n special n organismele tinere. Ulterior calcitonina determin stimularea osteoblastelor i apoi inhib formarea de osteoclaste noi din celule progenitoare. Calcitonina inhib efectele resorbtive ale PTH asupra osului. Rinichiul nu este un organ int esen ial pentru calcitonin ; calcitonina determin un efect minor de reducere a reabsorb iei tubulare a calciului. Rezultatul final al efectelor calcitoninei este hipocalcemia.

Reglarea secre iei de calcitonin se face prin bucla scurt de feed-back negativ ce coreleaza nivelul seric al calciului ionic cu celulele secretoare de calcitonin . Dou mecanisme homeostatice controleaz calcemia i sunt controlate de calcemie. Calcitonina ac ioneaz prompt i pe termen scurt iar PTH are o laten mare i asigur un mecanism reglator pe termen lung. I se atribuie calcitoninei un rol n edificarea organismelor tinere, n protec ia organismului matern mpotriva pierderilor de calciu n timpul sarcinii, precum i rolul de revenire al hipercalcemiei postprandiale (gastrina stimuleaz secre ia de calcitonin ).

Alti hormoni care influenteaza echilibrul fosfo-calcic: Estrogenii- deficitul lor este asociat cu scaderea rezistentei osoase, datorat unei hipofunctii osteoblastice si a unui deficit de matrice organica. Estrogenii stimuleaza si secretia de PTH deoarece administrarea de estrogeni in doze de substitutie fiziologice in perioada menopauzei determina cresterea nivelului circulant al PTH, calcemiei si 1,25OHD3. Glucocorticoizii- calcemia scade dupa administrarea lor, datorita inhibitiei immediate a productiei si activitatii osteoclastelor. Efectul de lunga durata consta in deprimarea osteogenezei si stimularea resorbtiei osoase. Prostaglandinele- PGE2-un stimulator al resorbtiei osoase STH- determina un bilant pozitiv al calciului si fosfatilor si prin TGF-1 stimuleaza sintezele proteice in os. Insulina- stimuleaza procesul de crestere si anabolismul proteic in sistemul osos. Procesul de crestere la copilul diabetic este deficitar iar resorbtia osoasa la bolnavii cu DZ netratat este excesiva.