Screening tests

O reea european pentru supravegherea i controlul cancerului de col uterin n noile state membre - AURORA

Modulul 1: Background-ul tiinific pentru personalul medical de specialitate

www.aurora-project.euAcest material a fost publicat n Proiectul AURORA, cu finanare de la Uniunea European, n cadrul Programului de Sntate.Cuprins

1. Epidemiologia cancerului cervical2. Aspecte introductive despre screening i transmiterea infeciei HPV3. Diagnosticul infeciei HPV. Testele screening (citologia cervical; citologia cervical pe baz de lichid; consultul medical; colposcopia; testarea ADN-ului HPV)4. Organizarea unui program de screening la nivel populaional5. Prevenirea infeciei: vaccinarea6. Diagnosticul i tratamentul cancerului de col uterinEPIDEMIOLOGIA CANCERULUI CERVICAL

Ratele sunt mai sczute n Asia de Vest, America de Nord i Australia/Noua Zeeland (ASR mai mici de 6 la 100.000). Cancerul cervical rmne cel mai frecvent tip de cancer la femei doar n Africa de Est, Asia Sud-Central i Melanezia.Conform ratelor brute de inciden, cancerul cervical se claseaz pe locul 2 ntre cele mai frecvente tipuri de cancer la femeile ntre 15 i 44 de ani.1. Epidemiologia de cancer cervicalhttp://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.Cancerul cervical este al treilea cel mai frecvent tip de cancer la femei i cel mai frecvent n rndul populaiei feminine ntre 15-44 de ani, cu un nr. estimativ de cazuri noi de 530.000 n 2008. Mai mult de 85% din cazurile la nivel mondial apar n rile n curs de dezvoltare, unde nregistreaz o rat de 13% din toate tipurile de cancer la femei.Regiunile cu risc ridicat sunt Africa de Est i de Vest (rata standard pe vrste ASR/ incidena la 100.000 de femei mai mare de 30 la 100.000), Africa de Sud (26,8 din 100.000), Asia Sud-Central (24,6 din 100 000), America de Sud i Africa Central (ASR 23,9, respectiv 23 la 100.000).Per ansamblu, rata de inciden a mortalitii este de 52%, iar cancerul cervical a fost responsabil de 275.000 de decese n 2008, dintre care circa 88% n rile n curs de dezvoltare: 53.000 n Africa, 31.700 n America Latin i Insulele Caraibe i 159.800 n Asia.http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.Mortalitatea

Incidena estimativ a cancerului de Cervix uteri n 2008 ; Rata standardizat pe vrste (Europa), la 100.000 femei

European Cancer Observatoryhttp://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,enIncidena cancerului cervicaln lumen Europa

Mortalitatea estimativ n urma cancerului de cervix uteri n 2008 ; Rata standardizat pe vrste (Europa) la 100000 femei

European Cancer Observatoryhttp://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,enMortalitatea n urma cancerului cervicaln lumen Europa

Ratele standard pe vrste estimate n 2008, la 100.000 femei

n Europan lume

Cancerul cervical n UEn cadrul UE se observ variaii semnificative. Mortalitatea a atins cel mai nalt nivel n Romnia (rata standard global de 13,7/100.000 de femei/an) i cel mai sczut n Finlanda (1,1/ 100.000/ an). Problema cancerului cervical este extrem de acut n special n noile state membre. Cu excepia Maltei, toate celelalte 11 state nou-acceptate au rate de inciden i mortalitate ale cancerului de cervix mai ridicate dect cele 15 ri ce fceau parte din Uniunea European nainte de extinderile din 2004 i 2007.Arbyn M et al., 2007a & b.INFECIA HPV I TRANSMITEREA EIHPV sunt virusuri ADN mici, nemembranoase, cu diametre de 5255 nm.Genomul HPV conine circa 8000 pb i cuprinde: Regiunea timpurie: codific 6 proteine E6 i E7 (roii), oncoproteine transformabile; altele (verzi) sunt necesare pentru multiplicarea viralRegiunea tardiv: codific 2 proteine capside virale L1 i L2 (galbene); L1 ORF cea mai conservat i utilizat pentru identificarea de noi tipuri (proteina L1 este folosit la crearea de particule similare viruilor (VLP) pentru vaccinurile disponibile momentan.Regiunea lung de control (LCR): secvene care controleaz transcrierea genomului viral

Micografie a HPV16 L1 VLPs(J.Schiller, 2000)Chestiuni introductive despre TS i infecia HPV n 2008, Harald zur Hausen (German Cancer Research Centre, Heidelberg, Germania) Premiul Nobel pentru descoperirea papiloma virusurilor umane cauzatoare de cancerHarta genetic a genomului HPBV16(Doorbar J. Clinical Science, 2006)Transmiterea HPV Prin contact sexual Fr contact sexual prin contact genital cu o persoan infectat n cazuri rare de la mam la copil, la naterea natural HPV poate fi transmis chiar dac partenerul infectat nu prezint semne sau simptome.

Nu toate infeciile cu HPV produc cancer cervical. Cele mai multe se vindec spontan sau n urma tratamentului. Screeningul citologic permite detectarea timpurie i intervenia eficient, dar cancerul cervical nu se poate dezvolta n lipsa unei infecii persistente cu HPV! (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).

Schiffman & Castle, 2005Maladia cervical produs de HPV, pe vrste

Infecia cu HPV este cauza necesar a cancerului cervical, dar insuficient n sine pentru a produce efectiv boala. Majoritatea femeilor infectate cu un tip oncogenic HPV nu dezvolt niciodat cancer cervical, de aceea este nevoie ca factori adiionali s contribuie la dezvoltarea cancerului cervical. Vrsta de ncepere a vieii sexuale, numrul de parteneri sexuali de-a lungul vieii, istoricul infeciilor transmisibile sexual i alte caracteristici ale comportamentului sexual sunt legate de probabilitate contactrii infeciei HPV, dar nu sunt cofactori ai evoluiei de la infecie la cancer cervical.Paritatea, folosirea contraceptivelor orale, fumatul, imunosupresivele (ndeosebi n conexiune cu HIV), infectarea cu alte boli cu transmitere sexual i alimentarea necorespunzroare au fost asociate, n msuri diferite, cu dezvoltarea de cancer cervical invaziv.

Factori de rischttp://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdfInfecii pasagere - asimptomatice, subclinice fr consecine clinice la persoanele imunocompetente; perioada de incubaie incert, probabil ntre cteva sptmni i cteva luni pentru condiloamele genitale i ntre cteva luni i civa ani pentru anormalitile celulare cervicale.Infecia HPV

Infecii persistente nu sunt vindecabile de ctre sistemul imunitar; ADN-ul HPV-ului e persistent, detectabil pe termen lung. Factori: vrsta ridicat, tipurile HPV cu risc crescut, imunodeficiena. Manifestri principale n urma infeciei. Aceste abloane de expresii genice apar la neoplazii scuamoase intraepiteliale cu grad sczut (LSIL).

Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541Clasificarea riscului oncogenic dup genotipul HPVTipurile HR produc neoplazii cervicale intraepiteliale (CIN) i cancer invaziv. 99% din toate tipurile de cancer cervical sunt cauzate de infecia HPV.Dou tipuri HR, HPV16 i 18, cauzeaz peste 70% din cancerele cervicale, tipul 16 avnd cel mai mare potenial oncogenic. Tipurile LR ca HPV6 i HPV11 sunt asociate cu condiloamele acuminate i LSIL.Distribuia tipurilor HPV variaz n funcie de regiunile geografice, dar tipul oncogenic dominant n toate regiunile este HPV16.

Oncogenice cu risc ridicat (HR)16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82Cu risc sczut (LR)6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89

Exist peste 100 de tipuri diferite de HPV. Peste 30 sunt implicate n infeciile genitale. Pe baza capacitii lor oncogenice, se mpart n cu risc sczut (LR) i cu risc ridicat (HR). Tipuri HPV la femei cu citologie normal

Dei prevalena tipurilor HPV variaz de la o ar la alta, tipurile 16, 18, 31, 52 i 58 au fost cele mai frecvente 10 tipuri n toate regiunile. Tipurile predominante de HPV n Europa sunt 16, 31, 18, 39, 33 i 66.

Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99Prevalena HPV la nivel cervical pe 5 continente: o metaanaliz pe 1 milion de femei cu rezultate citologice normale Cele mai relevante tipuri HPV n cancerul cervical, pe grupuri histologice

Dou mari studii asupra tipurilor HPV prezente n cancerul cervical au relevat faptul c cele mai frecvente tipuri au fost 16, 18, 45, 58, 31, 33, 52 i 35. HPV Today, slide 22, aprilie 2011Metaanalize recente arat c cele mai frecvente tipuri de HPV la femeile cu citologie normal i cele asociate cancerului cervical sunt similare peste tot n lume. Aceste descoperiri sunt importante pentru evaluarea impactului vaccinurilor profilactice disponibile momentan, ct i pentru dezvoltarea de noi vaccinuri. ntr-un an>10 aniIstoricul natural al infeciilor HPV

Dei infeciile persistente cu tipuri de risc crescut sunt considerate condiie necesar pentru dezvoltarea cancerului cervical, acestea nu sunt suficiente, cci majoritatea femeilor cu infecii HPV cu risc crescut nu face cancer.

LSIL - Leziuni cervicale cu risc sczut;HSIL Leziuni cervicale cu risc ridicatNormalInfecia HPVPrecancer (LSIL)Cancer cervicalInfecieVindecare >90%Progresie 10%Regresie 70%InvaziePrecancer (HSIL)Progresie 30%Regresie 30 %Pn la 5 ani1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. .

Infecii pasagereInfecii persistenteIncidena infeciilor HPV i a cancerului cervical n funcie de vrst (Data)Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.

Peak 1Peak 2Infecia HPV precede cancerul cervical chiar cu cteva decade. Rata de inciden pe vrste (ASR) a cancerului arat o tendin n cretere la grupa de vrst 20-40 de ani, urmat de o faz de platou sau de o uoar descretere. Prevalena transsecional pe vrste a tipurilor HPV cu risc ridicat (%) crete vizibil naintea ratei de inciden pe vrste a cancerului cervical.20DIAGNOSTIC

Metodologia este recomandat de directivele europene pentru asigurarea calitii n screeningul cancerului cervical1. Se recolteaz din zona cu modificri a cervixului spatul extensibil cu vrf de lemn (a), periu endocervical (b), periu cervical triunghiular (c) Citologia cervical

chttp://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf2. Frotiu depozitat pe o lam de sticl

3. Fixat imediat cu fixativ dintr-un tub (1) sau spray (2)

acb

21http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

o spatul de plastic cu o periu endocervical sau o periu cervical triunghiular;specimenul este introdus ntr-un flacon ce conine soluie conservant;este centrifugat pentru producerea unei pelicule celulare SAU trecut printr-un filtru la presiune negativ pentru a colecta celulele;specimenul celular rezultant este fixat pe o lam de sticl i colorat pentru examinare microscopic. AvantajeRezult mai puine specimene nesatisfctoare.Fiecare specimen necesit un timp de interpretare mai scurt, conducnd la eficien sporit i costuri mai avantajoase.Materialul colectat poate fi supus i determinrii ADN-ului HPV.

Citologia cervical pe baz de lichid

Rezultatele interpretrii(dup 3 sisteme de clasificri diferite CIN/ TBS/ WHO) Citologie normal Nu se observ celule anormale pe suprafaa cervixului, n urma citologiei.

Neoplazie cervical intraepitelial (CIN)/ Leziuni scuamoase intraepiteliale (SIL) leziuni precanceroase sau creterea anormal a celulelor scuamoase din cervix. SIL screening citologic cervical sau testare Pap. CIN diagnosticare histologic biopsie sau excizie chirurgical.

Leziuni cervicale cu risc sczut (CIN-1/ LSIL) schimbri incipiente n mrime, form i numr ale celulelor anormale formate pe suprafaa cervixului

Leziuni cervicale cu risc ridicat (CIN-2;CIN-3/ CIS/ HSIL) un numr mare de celule precanceroase de pe suprafaa cervixului sunt net diferite de celulele normale. Acestea au potenial s devin canceroase i s invadeze esuturi mai adnci ale cervixului.

Carcinom in situ (CIS) Celulele canceroase s-au limitat la cervix, nu s-au extins n alte regiuni ale corpului.

Cancer cervical invaziv (ICC)/ Cancer cervical Dac celulele precanceroase de risc crescut invadeaz esuturi mai profunde ale cervixului sau alte esuturi ori organe, atunci boala se numete cancer cervical invaziv, sau doar cancer cervical.

Carcinoame invazive ale celulelor scuamoase carcinoamele invazive sunt reprezentate de celule asemntoare celor ale epiteliului scuamos.

Adenocarcinoame Tumori invazive ce cuprind deopotriv elemente glandulare i scuamoase.

Principalele manifestri din neoplazia intraepitelia scuamoas cu risc crescut (HSIL) i cancer. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006

Este foarte important explicarea clar a rezultatului unui test citologic, pentru ca femeile s neleag riscurile i importana viitoarelor lor aciuni privitoare la alegerea opinilor corecte de tratament! Exist cteva sisteme de clasificare diferite, iar acest tabel poate fi folosit pentru echivalarea rezultatelor.Tabel de echivalare pentru sisteme de clasificare citologic diferitePapanicolaouIIIIIIIVVWHONormalAtipieCelule glandulare atipiceDisplazie uoarDisplaziemoderat Displazie severCISAISCarcinoame invaziveCINCondiloameCIN ICIN IICIN IIICGINTBS 1991Infecie, reactive repairASCUSAGUSLSILHSILAGUSTBS 2001Fr anormaliti epitelialeASC-USASC-HCelule glandulare atipiceLSILHSILAISADAPTARE DUP http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdfColposcopiacolposcopul mrete cervixul;permite ginecologului s verifice atent dac sunt anormaliti;cnd e detectat o anormalitate, se efectueaz o biopsie (mostr de esut). Colposcopie cu acid acetic i imagine colposcopic sugestiv pentru leziunile cu risc ridicathttp://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules

n prezent, cele mai utilizate metode de testare HPV peste tot n lume se bazeaz pe detectarea ADN-ului HPV i includ: metode ce implic reacia de polimerizare n lan (PCR)

teste de hibridizare a acizilor nucleici, cu amplificarea semnalului.

Testarea ADN-ului HPV

Aceasta este o tehnic molecular folosit pentru amplificarea ADN, adic generarea rapid a unor copii ale unei secvene nucleotidice specifice ADN (inta ADN).Ea const ntr-o serie de 30-40 de schimbri repetate de temperatur, numite cicluri, cu 3 etape fiecare.Dup PCR se poate efectua analiza produilor amplificai, iar detectarea tipurilor HPV poate fi realizat prin ordonare sau hibridizare cu probe de oligonucleotide specifice tipurilor, cu ajutorul a varii metode.

Reacia de polimerizare n lan (PCR)

Denaturarea (ADN-ul int este separat pentru formarea de catene singulare) Regenerarea: primerii se ataaz complementar la capetele catenelor ADN. Regiunile de regenerare ale primerilor sunt alese pentru realizarea sintezei ADN pe secvenele vizate, n timpul extensiei. Extensia: ADN polimeraza sintetizeaz o caten complementar. Enzima citete secvena opus i extinde primerii prin adugarea de nucleotide n ordinea n care se pot mperechea.

Cele 3 etape ale PCR

Teste de hibridizare a acidului nucleic cu amplificare de semnalReprezint un numr de teste multiplex calitative sau semi-cantitative n care ADN-ul tipurilor HPV targetate este detectat cu ajutorul unor amestecuri de probe (probe cocktail), pentru cteva tipuri HPV ce au caracteristici clinice similare. Niciunul din testele din aceast serie nu permite determinarea exact a tipului/tipurilor HPV prezent(e) ntr-un specimen clinic, dar arat rezultatele grupului testat de tipuri HPV ca fiind pozitiv sau negativ.32Testarea genotipurilor HPV

Dup amplificarea PCR se obine distingerea tipurilor HPV prin hibridizare invers cu probe specifice anumitor tipuri, folosind o varietate de formate. Cu PCR specific tipului, sunt selectai primeri care vor releva un singur genotip HPV.

33Sensibilitate i specificitateAcurateea testului este legat de:Sensibilitate proporia de persoane bolnave identificate n urma screeningului, din ntreaga populaie participant Specificitate proporia de persoane sntoase identificate n urma screeningului, din ntreaga populaie participant

Astzi exist suficiente dovezi c screeningul pentru cancer, efectuat prin citologie convenional, n cadrul unui program de calitate ridicat, la intervale de 3-5 ani, de femei cu vrste ntre 35-64 de ani, reduce incidena cancerului invaziv cu peste 80% sau mai mult n rndul persoanelor testate. Testele moleculare HPV sunt foarte sensibile, dar nu disting ntre infeciile pasagere i cele persistente, ceea ce nseamn o specificitate mai sczut. Testul HPV a fost acceptat ca metod de difereniere a citologiei echivoce (ASCUS) i ca procedur de follow-up pentru leziunile tratate. Unele strategii noi pot simplifica procesul de screening sau reduce costurile acestuia.Teste clinice randomizate, efectuate recent pe scar larg, au artat c screeningul pentru detectarea ADN-ului carcinogen al HPV este mai sensibil dect screeningul citologic pentru detectarea histologic a CIN3. Un test HPV negativ presupune diminuarea pe termen lung a riscurilor; acest rezultat negativ are valoare mare de predicie i permite, aadar, dilatarea sigur i eficient din punct de vedere al costurilor a intervalurilor de screening.

Teste screening pentru CCIARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

Algoritmi de screening: noi perspective Logica modificrii procedurii de testare const n inversarea actualului algoritm: testare Pap -> colposcopie HPV, prin efectuarea iniial a celui mai sensibil test (cel pentru HPV), i apoi a celui mai specific (cel Pap).Pe viitor, vaccinarea HPV va necesita, la rndu-i, mbuntiri n ceea ce privete algoritmul de screening.

SCREENINGUL ONCOLOGIC LA NIVEL POPULAIONAL

Screeningul este o msur de sntate public organizat, controlat, sistematic, propus i activat periodic, ce implic aplicarea unui test relativ simplu, inofensiv, acceptabil, repetabil i destul de ieftin (pentru organizator, respectiv gratuit pentru populaia implicat), unei populaii asimptomatice i bine definite, pentru detectarea cancerului ntr-un stadiu incipient, sau a unei leziuni precanceroase, avnd ca obiectiv major scderea mortalitii i, pe ct posibil, incidena tumorii, printr-un tratament eficient i precaut (considerat mai puin agresiv ca al cazurilor depistate clinic).Definiia screeningului oncologic

Definiia unui program de screening la nivel populaional= un program de screening cu identificarea individual i invitarea personal a populaiei elegibile. Programul optim de screening este cel n care calitatea este asigurat n fiecare etap a procesului: identificarea i invitarea individual a persoanelor int, efectuarea testului, compliana, sistemul de invitare/reinvitare, diagnosticul de nivel secundar i tratarea leziunilor detectate, nregistrarea datelor, comunicare i training. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Screeningul pentru cancer cervicalDintre toate tumorile maligne, cancerul cervical poate fi controlat cel mai eficient prin screening. Detectarea anormalitilor citologice prin examinare microscopic a frotiurilor Pap i tratamentul implicit al femeilor cu anormaliti citologice cu risc ridicat inhib/ngreuneaz dezvoltarea cancerului.

Miller, 199340

ImpactulDac o politic optim de SCC este implementat ntr-o ar, cu fonduri i sprijin adecvate, cazurile de cancer cervical i de decese de pe urma CC pot fi reduse substanial.Astzi, multe ri europene au dezvoltat programe de screening pentru cancerul cervical la nivel de populaie, dei acestea difer enorm n ceea ce privete caracteristicile organizaionale, stadiul de implementare, acoperirea i asigurarea calitii. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009Finlandan Finlanda, screeningul organizat pentru cancer cervical a fost introdus la nceputul anilor 60; de la nceputul anilor 70, acoperirea screeningului pe baz de invitaie a fost aproape integral. ntre 19551964, incidena cancerului cervical invaziv n Finlanda atingea un nivel de 15 cazuri la 100.000 de femei/an, conform standardului mondial pe vrste; n prezent, rata adaptat pe vrste e de 4 cazuri din 100.000 femei/an. Rata de mortalitate standardizat pe vrste a sczut cu peste 80%, de la nivelul de 7 decese la 100.000 de femei, la nceputul anilor 60, pn la 1,2 decese la 100.000 de femei, n anii 90 (rate adaptate pe vrste, conform standardului mondial). Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

Incidena cancerului cervical i ratele de mortalitate n FinlandaAnttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 1722Regatul UnitScreeningul citologic a fost introdus n anii 60, dar un program organizat, care s includ un sistem de invitare/reinvitare i de asigurare a calitii a devenit funcional abia n 1988. n anii precedeni, mortalitatea i incidena au sczut cu 1-2% pe an, n timp ce, din 1988, reducerea a fost de circa 7% pe an, n pofida unui risc implicat ridicat de mbolnvire n rndul femeilor nscute ncepnd cu 1940.

Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904908.

Efectul screeningului asupra incidenei cancerului cervical n Anglia

Strategia Strategia unui program de screening trebuie s stabileasc clar urmtoarele:

Cine este populaia int populaia general anumite grupe de vrst/ categorii de gen anumite regiuni geografice persoane cu un anumit grad de riscCe teste de detectare vor fi folosite, n ce ordine i la ce intervale vor fi aplicateCine va aplica testele i unde vor fi efectuateCum arat structura de asigurare a calitii element obligatoriu

Grupurile greu accesibileScreeningul grupurilor greu accesibile a ridicat probleme majore.Definiia grupurilor greu accesibile (GGA): acele segmente de populaie ale unei communiti care sunt dificil de implicat n aciuni cu participare public.

Termenul poate fi folosit cu referire la grupurile minoritare, ca cele etnice, uneori, la populaia mai puin vizibil, ca imigranii ilegali, alteori ca grupuri nedeservite (nu exist servicii pentru acestea) sau rezistente (persoane care nu reuesc s acceseze serviciile disponibile).

termenul nu este omogen anumite grupuri pot fi greu accesibile in anumite contexte sau locatii si nu in altele termenul poate aduce anumite prejudicii pentru cei din grupurile greu accesibile paradoxal, femeile top business, pot fi greu accesibile pentru screeningul de cancer cervical, din cauza lipsei de timpPREVENIREA INFECIEI: VACCINAREA

= activitile profilactice ce urmresc reducerea incidenei sau rspndirea bolii, ori cel puin minimizarea consecinelor acesteia sau deteriorarea sntii Exist trei niveluri ale preveniei:

Prevenia primar scopul ei este mpiedicarea instalrii bolii, de exemplu, prin vaccinare sau furnizare de ap potabil.

Prevenia secundar un numr de msuri care permit detectarea timpurie i intervenia rapid; de ex., screeningul pentru cancer cervical

Prevenia teriar reduce numrul de complicaii i consecinele bolii, respectiv deteriorarea sntii pacientei; cretere sperana de via de ex., n oncologie: follow-up la pacienii care au urmat o terapie, cu scopul detectrii timpurii a unei eventuale recidive.

Prevenirea infeciei: vaccinarea49

Vaccinarea protejeaz persoana vaccinat de viitoare infecii cauzate de tipurile HPV cu risc ridicat, care pot produce cancer. Nu este vorba despre un vaccin mpotriva cancerului n sens propriu. Persoanei respective i se admistreaz trei doze injectabile n decurs de 6 luni. Personalul medical specializat injecteaz particule similare virusului (VLP) n esutul muscular.Aceste particule induc un rspuns imunitar puternic, iar persoanele vaccinate produc anticorpi specifici care pot detecta, lega i neutraliza proteina L1 pe suprafaa HPV. Ambele vaccinuri disponibile, Gardasil/Silgard (cvadrivalent tipurile 6, 11, 16 i 18) i Cervarix (bivalent tipurile 16 i 18) demonstreaz de asemenea un anumit grad de protecie ncruciat n faa tipurilor HPV corelate genic i antigenic cu cele incluse n vaccinuri, i anume: HPV 31, 33, 52, 58, similare cu HPV 16; HPV 39, 45, 59, similare cu HPV 18. 50

Vaccinurile profilactice au la baz particule asemntoare virusului (VLP).Particulele asemntoare virusului din vaccinul HPV, (similare cu adevratul papiloma virus uman) au acelai nveli proteic exterior L1, dar nu au material genic n interior, aa c nu sunt infecioase.VLP permit vaccinului s induc un rspuns imunitar puternic.Dac persoana vaccinat este expus contaminrii cu virusul, anticorpii acesteia acioneaz asupra membranei proteinei L1, acoperind virusul i prevenind eliberarea de material genetic viral.

VLP51Comparaie ntre vaccinurile HPV comericalizate (12/2011)Gardasil/SilgardMerck/MSDHPV 6- 20 gHPV11- 40 gHPV16- 40 gHPV18- 20 gAluminiuSaccharomyces cerevisiae

0,2,6 luni

Femei 9-45 aniBiei 9-15 ani

0,5 ml/i.m.HPV 3170-73% CC90% condiloame genitale

CervarixGlaxoSmithKlineHPV16- 20 gHPV18- 20 g

ASO4Spodoptera frugiperda S19Trichopusia ni Hi 50,1,6 months

Femei 10-25 ani

0,5 ml/i.m.HPV 31, 33, 4570-82% CC

ProductorVLP incluse

Adjuvant:Produs n:

Calendarul injeciilor

Indicaii

Vol./aplicare

Imunitate ncruciatEficien

52

Avantaje i limitri ale vaccinrii CCS-a demonstrat eficacitatea ambelor vaccinuri n prevenirea leziunilor cervicale premaligne i a cancerului cervical (pn la 70-82% din cazurile de cancer cervical).Nu au efect terapeutic.Vaccinarea mpiedic reinfectarea cu tipurile vizate de vaccin, dar nu are efect asupra infeciilor persistente prezente deja.i alte tipuri de cancer au fost corelate cu HPV (anal, vulvar, vaginal, penian, oral, laringeal, amigdalian).Silgard/Gardasil previne de asemenea condiloamele acuminate.Vaccinurile au profiluri bune de siguran; cele mai frecvente reacii adverse sunt febra i reaciile locale durere, nroire, tumefiere.Vaccinurile reduc costurile corelate diagnosticrii i tratrii leziunilor precanceroase i a cancerului cervical.

Vaccinarea nu nlocuiete screeningul CC.Cnd fetele vaccinate vor mplini vrsta de participare la screeningul CC, li se vor aplica strategii de screening diferite (din punct de vedere al intervalului de testare, algoritmului).Schimbul de informaii (lista femeilor vaccinate) ntre centrele de screening i cele de vaccinare este obligatoriu.

Screening vaccinareRecomandri ale OMSVaccinarea de rutin mpotriva HPV trebuie inclus n programele naionale de imunizare, presupunnd c:1) prevenirea cancerului cervical sau a altor boli corelate cu HPV constituie o prioritate pe agenda de sntate public,2) introducerea vaccinului este fezabil.Populaia int: Fetele ntre 12-14 ani nainte de debutul activitii sexualeRezultate preconizate:n 10 ani se va vedea o reducere a numrului de femei conizate pentru leziuni cervicale precanceroase; se ateapt efecte pozitive pe termen lung n reducerea incidenei CC (15-25 de ani)(wer, No 25, 2010, 237-243)DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL LEZIUNILOR CERVICALE PRECANCEROASE I A CANCERULUIRezultat Pap anormalInformaii i consiliereCelule endometriale benigneASCUS (celule scuamoase atipice - semnificaie nedeterminat)AGUS (celule glandulare atipice - semnificaie nedeterminat) LSIL (Leziune scuamoas intraepitelial cu risc sczut)HSIL (Leziune scuamoas intraepitelial cu risc crescut)Celule maligneColposcopieA se vedea stadiile cancerului cervicalBiopsie endometrial Repetare test Pap peste 12 luniRepetare test Pap peste 12 luniColposcopieRepetare test Pap peste 6 -12 luniColposcopie + BiopsieColposcopieTratament Tratament Tratament Tratament Tratament ADN HPV cu risc crescut(Adapted after European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening Second edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2008. International Agency for Research on Cancer.)

Stadii TNM i FIGO 1Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf. Stadii TNM i FIGO 2Stadii, abordare terapeutic i prognoz n cancerul cervical ADAPTED AFTER http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculumFIGOAbordare terapeuticRatele de supravieuire de 5 aniA se vedea algoritmul de screeningA se vedea algoritmul de screening01. LEEP 2. Terapie laser 3. Conizare 4. Crioterapie 5. Histerectomie abdominal total sau vaginal pentru pacientele la vrst postreproductiv 6. Radioterapie intern pentru pacieni inoperabiliIConizare, histerectomie i posibil chimio-radioterapie80-90%IIHisterectomie sau chimio-radioterapie n faz primar60-75%

IIIChimio-radioterapie30-40%

IVChimio-radioterapie i posibil histerectomie

0-15%

Crioterapia elimin zonele precanceroase ale cervixului prin nghearea lor dureaz circa 15; poate fi realizat fr spitalizare; senzaie de crampe sau durere uoar; nu se impune anestezia indicat pentru tratarea leziunilor mici; n cazul celor mari, rata de vindecare e sub 80%Excizia electrochirurgical n ans (LEEP) ndeprtarea zonelor anormale ale cervixului cu ajutorul unui fir nclzit, numit, de asemenea, excizie masiv a zonei modificate (LLETZ) poate fi realizat cu anestezie local, fr spitalizare leziunile precanceroase sunt eradicate cu succes n peste 90% din cazuri scop dublu: trateaz leziunea i produce un specimen pentru examinare patologic

HisterectomiaHisterectomie = uterul este ndeprtat chirurgical, dac e cazul, alturi de alte organe i esuturi afectate

http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.htmlRadioterapia Utilizeaz raze X de mare putere omoar celulele canceroase sau le stopeaz creterea Dou tipuri de radioterapie: Radioterapia extern un aparat extern trimite radiaii spre zona canceroas din corp Radioterapia intern o substa radioactiv este injectat prin ace, semine, fire sau catetere amplasate direct pe sau n apropierea zonei canceroase. Chimioterapia Utilizeaz substane chimice pentru stoparea creterii celulelor canceroase, fie prin distrugerea lor, fie prin mpiedicarea diviziunii lor viitoare Administrare oral sau injectabil, intravenos sau intramuscular ptrunde n snge, afecteaz celulele canceroase din ntregul corp (chimioterapie sistemic) Poziionare direct n lichidul rahidian, pe un organ sau o cavitate ca abdomenul , afecteaz n principal celulele canceroase din zonele respective (chimioterapie regional)BibliografieWorld Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on CancerCancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)RHO/PATH (http://www.rho.org/)American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services; 2010.Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe. Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentreHuman papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118131, (http://www.who.int/wer)WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.