Sindromul adreno-genital

Prof.dr.I.Gh. Totoianu

Hipotalamus

Hipofizacorticotr.

Csr

CRH

ACTH

CortizolAndrogeniAldosteron

Tesuturi

ADH

Axul corticotrop normal

Feed-back-ul negativ este realizat doar de

cortizolAldosteronul este stimulat si de sist.

renina-angiotensina

Definiţie

• Sindromul suprarenogenital (SSRG) se datorează excesului de androgeni corticosuprarenalieni ca urmare a deficitului enzimtic de

- 21 hidroxilază - 11 hidroxilază - 3 beta-dehidrogenază

• SSRG se asociază cu hiperplazia congenitală a suprarenalelor, datorată defrenării ACTH-ului prin deficit de cortizol

COLESTEROL

Pregnenolon

Progesteron

11-deoxicorticosteron

Corticosteron

ALDOSTERON

11-deoxicortizol

17-hidroxiprogesteron

17-hidroxipregnenolon

CORTIZOL

TESTOSTERON

Androstendion

Dehidroepi-androsteron

3-betahidrixi

dehidrogenaza

21-hidroxilaza

11-beta hidroxilaza

Steroidogeneza în corticosuprarenale

Fiziopatologie I

Colesterol Colesterol

PREGNENOLON PREGNENOLON

Aldosteron Cortizol Androgeni Aldosteron Cortizol ANDROGENI

ACTH ACTH

Normal SSRGCsr normale

Csr hiperplaziate

Scăderea cortizolului prin feed-back negativ, stimulează trofic csr producînd hiperplazie.

Implicit se stimulează etapele biosintezei steroizilor în amonte de defectul enzimatic cu devierea precursorilor spre androgeni.

Fiziopatologie II

Excsul de

androgeni

Deficitul de

cortizol

Defic. de

aldosteron

Excesul de

mineraloc.

-La fătul de sex feminin produce virilizarea organelor genitale externe în grade variabile cu pseudohermafro-ditism feminin

- La fătul de sex masculin produce macrogenitosomie

-Tulburări metabolice (hipoglicemei)

-Sindrom de “pierdere de sare”

-Hiponatremie, hiperpotasemie, acidoză

-Hipertensiune arterială

-Hipopotasemie, alcaloză

Tablou clinic

Moment Sexul feminin Sexul masculin

Intrauterin Ambiguitatea organelor genitale externe

Diferenţiere sexuală normală

La naştere Pseudohermafroditism feminin

Hipertrofie clitoridiană

Scrot gol , “penis”

Hiperpigmentarea organelor genitale

Macrogenitosomie

Prepubertar Pseudopubertate precoce heterosexuală

Creştere accelerată urmată de nanism sexual, HTA, s.de pierdere de sare”

Pseudopubertate precoce izosexuală (penis mare, testicule mici)

Accelerarea creşterii

Pubertate Amenoree primară

Organe genitale nedezvoltate, hipomastie

Sindrom de virilizare

Pubertate precoce izosexuală

Testiculi mici

Adult Sindrom de virilizare

Sindrom de defeminizare

Hiperandrogenizare

Stadiile intresexualităţii(după Prader)

Forme clinice

• S-au descris, ţinând cont de enzima afectată şi de gravitatea defectului, 6 forme (Tipul I-VI)

• Cea mai frecventă formă este Tipul I (s.Debré-Fibiger), 90% dintre deficitele enzimatice

• Tipul II, 7% şi Tipul IV (s. Bongiovani) < 2%

Tipul I(sindromul Debré-Fibiger)

• Deficit de 21-hidroxilază

• Forma clasică, se manifestă de la naştere prin: -virilizare (androgeni crescuţi) -pierdere de sare (mineralocorticoizi scăzuţi) -hipoglicemie, hipotensiune arterială (glucocorticoizi scăzuţi) -frecvenţă: 1 caz la 14.000 de născuţi vii

• Forma non-clasică, debutează tardiv, la pubertate sau adolescenţă; este mai atenuată (la fete: avans statural, acnee, seboree, hirsutism, amenoree primară)-frecvenţă: 1 caz la 1000 de persoane

Diagnosticul formei non-clasicea drficitului de 21-hidroxilază

Momentul determinării

În faza foliculară a ciclului menstrual

17 hidroxiprogesteronul [17(OH)P]este produs şi de corpul galben, astfel pot apare rezultate fals pozitivedacă dozarea se face în faza luteală a ciclului menstrual.

Recoltarea se face la ora 9 dimineaţa pentru că 17(OH)P are variaţii diurne similare ACTH-ului

Valori normale < 2 nmol/L

Testul de stimulare cu ACTH

• Determinarea bazală a 17(OH)P şi la 60 de minute după 250mcg de ACTH i.m.

• În deficitul non-clasic se constată o creştere exagerată.

• Dacă la 60 min. valoarea > 45 nmol/l = deficit de 21-hidroxilază cu debut tardiv.

• Valori între 30 şi 45 nmol/l sugerează heterozigot.

• Pentru transformări: ng/dl, nmol/Lx 33,1 = ng/dl.

Monitorizarea tratamentului

•Menţinerea valorii 17(OH)P uşor crescut (2x faţă de normal(<20nmol/L între 8 şi 10 dimineaţa în faza foliculară)

•Normalizarea 17(OH)P necesită doze suprafiziologice deglucocorticoizi, care sunt urmate de efecte secundare

•În sarcină se dozează androstendionul pentru că 17(OH)P în mod normal esre crescut

Deficit de 21 hidroxilază

Nou născut (Cariotip 46 XX)

Deficit de 21 hidroxilază

Nou născut de (Cariotip 46 XX)

Deficit de 21 hidroxilază

R.M.,10 ani (Cariotip 46 XX)

Pseodopubertate precoce heteroxexuală

Deficit de 21 hidroxilază

V.A., 32 ani (cariotip 46 XX)

Deficit de 21 hidroxilază

T.M., 30 de ani

Deficit de 21 dehidroxilază

Sindrom de virilizare asociat cu sindrom de defeminizare.

Deficit de 21 hidroxilază

Organele genitale externe la un nou născut de sex masculin

Sindrom adrenogenital

V.F., 4 ani (macrogenitosomie)

Hiperplazie csr congenitală

Hiperplazie csr congenitală fără pierdere de sare, prezentându-se ca o pseudopubertate precoce în copilărie.

Tipul II

• Deficit de 11-hidroxilază

• Se manifestă prin:

-virilizare (androgeni crescuţi)

-hipoglicemie (glucocorticoizi scăzuţi)

-hipertensiune arterială (DOC crescut)

Tipul IV(sindromul Bongiovani)

• Deficit de 3-beta hidroxidehidrogenază• Incidenţă: 1 la 100.000 de născuţi vii

• Se manifestă prin:

- pierdere de sare

- hipoglicemie, hipotensiune arterială

- la fetiţe: virilizare

-l a băieţi: pseudohermafroditism (există şi deficit de producţie de testosteron)

Deficit de 3-beta hidroxisteroid dehidrogenază

Cariotip 46 XX

(Virilizare)

Cariotip 46 XY (Pseudohermafroditism, deoarece se asocoază cu deficit de testosteron)

Diagnostic de laborator

• Produşii situaţii în aval de deficit sunt scăzuţi • Produşii situaţi în amonte de deficit sunt crescuţi(17-OH-

progesteron – în sînge, complexul pregnandiol/pregnantriol – în urină)

• Androgenii corticosuprarenalieni sunt crescuţi (DHEA, androstendionul – în sânge, 17cs urinari)

• Testul de stimulare cu ACTH, creşte nivelul produşilor în amonte de deficit

• Proba de inhibiţie cu DXM normalizează tabloul biologic

Complicaţiile SSRG

• Nanismul sexual

• Pseudopubertatea precoce

• Sindromul de virilizare la sexul feminin (hipertrofie clitoridiană, hirsutism, îngroşarea vocii, acnee, seboree, ovare polichistice, amenoree, infertilitate)

• În caz de supradozare cu DXM: osteoporoză

Tratament medicamentos

• Glucocorticoizi pentru a compensa deficitul acestora şi pentru inhibarea secreţiei de ACTH (hidrocortizon sau cortizon în copilărie; DXM 0,5 mg/zi la adult)

• Mineralocorticoizi (9-alfa fluoro-hidrocortizon)

• Antiandrogeni (cyproteron acetat) când supresia cu glucocorticoizi este insuficientă

• Agonişti ai GnRH (triptorelin) pentru a prevenii pubertatea precoce şi nanismul sexual

Tratament chirurgical

Fetiţă de 16 ani cu defect de 21 hidroxilază, înainte şi după tratamentul chirurgical corector al organelor genitale.

Monitorizare

• Substituţie steroidiană

• Sfat genetic

• Supravegherea greutăţii, TA, metabolismului lipidic

• Chirurgie vaginală

• Prevenirea SOP şi a fertilităţii

• Suport psihosocial