Introducere Cancerul este una dintre cele mai proliferative boli ale secolului XXI. Dac n era precedent cancerul era o boal asociat n general cu vrsta naintat, astzi ea este ntlnit chiar i la vrste premature. Caracterele unice ale acestei boli apar datorit propietilor remarcabile ale celulelor canceroase. Spre deosebire de o celula normal, care are o durat de via predefinit, bine stabilit, dat de ciclul celular i un mecanism de nmulire organizat i corelat cu celelalte celule vecine n funcie de rolul i locaia n care se gsete, celulele canceroase dobndesc n cursul procesului de malignizare proprieti remarcabile, numite de unii oameni de stiin adevarate superputeri. Capacitatea de a invada esuturile vecine, de a se extinde la nivelul altor organe din organismul uman determinnd apariia metastazei, de a acapara resursele nutritive i energetice prin cooptarea de vase sangvine i redirecionarea acestor substane, n defavoarea celulelor vecine sntoase, formnd astfel noi capilare sangvine intratumorale, dar i ignorarea semnalelor de diviziune controlat i de stop a celulelor nvecinate sunt doar cteva dintre cele mai importante caracteristici ce le diferenieaz de restul celuelor normale. ns probabil cel mai frapant lucru observat la majoritatea acestor celule este puterea lor de "imortalitate celular" efectiv. Celulele canceroase triesc mult mai mult dect celulele normale, au un metabolism mai accentuat i deasemenea prezint un caracter proliferativ accentuat, ritmul lor de viziune fiind mult mai accentuat i mai intens. n medie, o celula sntoas nu se poate divide de mai mult de 70 de ori, ns o celul malign foreaz limitele de diviziune depind barierele proliferative impuse de ctre organism. Cancerul, cunoscut ca termen medical sub numele de neoplasm malign, conine un numr mare de boli diverse, care sunt caracterizate de creterea nesntoas a unor celule. n cazul cancerului, celulele se divid si cresc necontrolat, formnd tumori maligne, care pot invada diferite pri ale corpului. Cancerul se poate rspndi n pri mai ndeprtate ale corpului prin intermediul sistemului limfatic sau in fluxul sanguin . Nu toate tumorile sunt canceroase. Tumorile benigne nu cresc necontrolat, nu invadeaz esuturile vecine, i nu se rspndesc n ntregul organism. Exist peste 200 de diferite tipuri de cancer cunoscute, care afecteaz oamenii. Determinarea factorilor care cauzeaz cancerul este complex. Muli factori pot duce la creterea riscului de a dezvolta cancerul cum ar fi: utilizarea produselor din tutun, anumite infecii, radiaii, lipsa de activitate fizic, obezitatea , i poluani ai mediu. Acetia pot afecta direct sau n urma diferitelor combinaii, genele cu defecte genetice existente n interiorul celulelor care provoac boala. Aproximativ 510% din cazurile de cancer sunt n ntregime ereditare.

Cancerul poate fi detectat prin diferite moduri, inclusiv de prezena anumitor semne i simptome , teste de screening , sau imagistic medical . Odat ce este detectat un anumit tip de cancer, diagnosticarea corect se realizeaz prin examinarea microscopic a unei mostre de esut .Cancerul se trateaz prin chimioterapie, radioterapie i chirurgie. ansele de supravieuire a bolii variaz foarte mult n funcie de tipul i locaia cancerului. Declanarea bolii se realizeaz fr simptome. Semnele i simptomele bolii apar doar cnd masa canceroas crete continuu sau ulcereaz (depinde de tipul de cancer i locaia n organism).

Cancerul este noul " marele imitator ". Astfel, multe persoane diagnosticate cu cancer au fost tratate iniial pentru alte boli. Efecte locale Simptomele locale pot aprea ca urmare a creterii masei tumorii sau a unor ulceraii a acestuia. De exemplu, efectele cancerului pulmonar poate provoca blocaj al bronhiilor manifestate prin tuse , pneumonie , cancer esofagian care poate cauza ngustarea esofagului ceea ce face dificil sau dureroas nghiirea; cancerul colorectal poate duce la ngustarea sau blocajule n intestine ca rezultat al modificrilor n tranzitului intestinal. Cancerul de sn sau de testicule, poate fi uor de determinat. ulceraia pot provoca sngerri, n cazul n care apare n plmni, va duce la tuse cu snge , n intestine la anemie sau sngerare rectal , n vezica prin snge n urin, i n uter la sngerri vaginale. Dei durerea localizat poate apare n cancerul avansat, umflarea iniial este de obicei nedureroas. Unele tipuri de cancer poate determina acumularea de lichid n piept sau abdomen. Simptome sistemice Simptomele generale apar ca urmare a efectelor ndeprtate ale cancerului, care nu sunt legate de rspndirea direct sau metastatic. Acestea pot include: pierderea n greutate neintenionat, febr , excesiva oboseal, modificri ale pielii.( boala Hodgkin ,leucemie, cancer de ficat sau de rinichi poate provoca o persistent febr de origine necunoscut ). Metastaza Simptomele de metastaz sunt datorate de rspndirea cancerului n alte locaii din organism. Acestea pot include mrirea ganglionilor limfatici (care poate fi simit sau, uneori, vzut sub piele i sunt de obicei tari), hepatomegalie (ficat mrit) sau splenomegalie (splin mrit), care poate fi simit n abdomen , durere sau fracturi de oase afectate, i simptome neurologice Patogeneza cancerului este urmrit n mutaiile care intervin n ADN, care duce la creterea celulelor de impact i a metastazelor. Substanele care produc mutaii ADN-ului sunt cunoscute ca mutagene, i mutageni i provoac forme de cancer i sunt cunoscute ca fiind cancerigene. Anumite substane au fost legate de anumite tipuri de cancer. Fumatul1 tutunul este asociat cu multe forme de cancer, iar statistic 90% din bolnavii de cancerul pulmonar sunt persoane care fumeaz. S-a constatat c un numr mare de mbolnviri sunt asociate cu modificri ale concentraiei ionilor metalici din esuturi sau fluide. Concentraiile normale sunt meninute printr-un sistem complex de control. Rolul metalelor n organism poate fi considerat din punct de vedere al surplusului (intoxicaii) , perturbri n sistemele de control (perturbri metabolice), insuficiene (mbolnviri, uneori cu caracter genetic). Influenarea sistemelor de control a ionilor metalici conduce la mbolnviri, uneori ireversibile din necunoaterea cauzei. Combinaiile complexe au un rol determinant i n activitatea medicamentoas. n general, medicamentele stabilesc interaciuni la nivelul celulei. Domeniul chimioterapiei cancerului a evoluat mult n ultimii ani, un numr mare de noi substane naturale sau de sintez fiind testate n acest scop. Substanele medicamentoase eficace n neoplasmele umane i experimentale au, n general proprieti chelatoare sau sunt uor metabolizate cu compui cu astfel de proprieti. Multe dintre ele1

Dup zeci de ani de cercetri s-a demonstrat legtura dintre utilizarea tutunului i cancerul pulmonar,de laringe , cap, gt, stomac, vezic urinar, rinichi, esofag i pancreas . Fumul igrii conine peste cincizeci de carcinogeni cunoscui, inclusiv nitrozamine i hidrocarburi policiclice aromatice . Tutunul este responsabil pentru aproximativ unul din trei, din totalul deceselor provocate de cancer din lumea dezvoltat, i aproximativ unul din cinci la nivel mondial. Cancerul datorat condiiilor de munc (se crede) reprezint ntre 2-20% din totalul cazurilor. n fiecare an, cel puin 200.000 de oameni din ntreaga lume mor de cancer legate de locul de munc. Cele mai multe decese de cancer cauzate de factori de risc profesional apar n lumea dezvoltat. Se estimeaz c aproximativ 20.000 de decese din cauza cancerului i 40.000 de noi cazuri de cancer apar n fiecare an n SUA.

interacioneaz cu acizii nucleici, inhibnd sinteza ADN, ceea ce explic modul lor general de aciune. In scopul clinic, au fost utilizai antimetaboliii, agenii alchilani, unii produi naturali (alcaloizi sau antibiotice) i hormoni steroizi. Antimetaboliii prezint o structur asemntoare cu diferii metabolii normali cu care intr n competiie. Cei mai importani antimetabolii sunt cei analogi acidului folic, bazelor purinice, bazelor pirimidinice. Citozina i uracilul sunt pirimidinele din nucleotidele care intr n structura ARN n timp ce timina i citozina se gsesc n compoziia ADN

Un agent alchilant antineoplazice este un agent alchilant utilizat n tratamentul cancerului de care se ataeaz un alchil grup (CnH2n +1) a ADN-ului. Grupul alchil se ataeaz la guanina din ADN, la atomul de azot numrul 7 al inelului purinelor. Agenii alchilani, azotiperitele, etileniminele i derivaii entersulfonici sunt substane donoare de grupri alchil reactive , cu care blocheaz grupri biologic active ale proteinelor i nucleoproteinelor eseniale metabolismului normal al celulelor. AGENI ALCHILANI Agenii alchilani acioneaz n faza de repaus a celulei.Aceste medicamente fac parte din ciclul celular non-specific. Exist mai multe tipuri de ageni alchilani.

O N guanina NH NH timina H3C

O NH

O NH O NH uracil dioxopirimidina-2,4(1H,3H)

NH2 N 2-amino-1H-purin-6(9H)-o 2-amino-6-hidroxipurina 2-aminohipoxantina

O NH 5-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona 5-metiluracil

NH25 6 4 3 1

N2

citozina

4-amino-1H-pirimidin-2-o 4-aminopirimidin-2(1H)-o

NH

O

I. DERIVAII IPERITEI : mecloretamine , ciclofosfamid, clorambucil, melfalan, i fosfamide. 1. Iperita, C4H8Cl2S 1,1,tiobis(2-cloro-etan) cunoscut i cu numele de gaz mutar (englez mustard gas, n S.U.A.: H.H.D.), este un agent chimic foarte persistent, al crui efect dureaz mai multe zile.S-a utilizat n timpul primului rzboiului mondial ca arm chimic, datorit efectuluiCH2 CH2 S CH2 CH2 Cl Cl

demoralizant indus asupra trupelor adversare. 2. Mecloretamina, C5H11Cl2N 2-cloro-N-(2-cloretil)-N-metil-ethanamine de asemenea, cunoscut sub numele de clormetin, mustine sau HN2 este un mutar de azot vndut sub numele de brand Mustargen. Acesta este prototipul de ageni alchilani , un grup de medicamente folosit la tratarea cancerului prin tratament chimioterapic. Acesta acioneaz prin legare de ADN, formnd dou fire reticulare care au rolul de a preveni duplicarea celulelor. Atomul de N7 se leag de guaninele din ADN. Studiile clinice (secrete) pe om au nceput n decembrie 1942, pentru boala Hodgkin i pentru multe alte limfoame i leucemii. Acesta a fost divizat n estrogen i n estramustine , folosit pentru tratarea cancerului de prostat .CH3 Cl CH2 CH2 N CH2 CH2 Cl 2-cloro-N-(2-cloroetil)-N-metil-etanamina mecloretamina

iperit 1,1-tiobis(2-cloroetan)

Estramustine (Emcyt, Estracit) este un agent chimioterapic utilizat pentru tratarea cancerului de prostat . Acesta este un derivat de estrogen (n special, estradiol ), un agent alchilant antineoplazic similar mecloretamine.

Ciclofosfamid ( INN , cunoscut sub denumirile comerciale Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune), i de asemenea, sub numele de citofosfan, face parte din clasa mutar de azot utilizat ca agent de alchilare i care face parte din clasa oxazoforine. Un agent alchilant care adaug un grup alchil (CnH2n+1) ADN-ului. Gruparea alchil este adugat bazei guanina a ADN-ului, la atom de azot 7 din inelul de imidazol. Acesta este utilizat pentru a trata diferite tipuri de cancer i a unor tulburri autoimune . Este un " pro-medicament ", aceasta se transform n ficat n forme active, care au activitate chimioterapeutic. Acest medicament este utilizat n chimioterapie, care acioneaz prin ncetinirea sau oprirea creterii celulelor. Ciclofosfamida, de asemenea, scade rspunsul sistemului imunitar la diferite boli.O ciclofofamida O P N N Cl Cl

(RS)-N,N-bis(2-cloroetil)-1,3,2-oxazafofsinan-2-2amina oxid

Clorambucil (comercializate ca Leukeran de GlaxoSmithKline ), este un medicament chimioterapic, care a fost utilizat n principal n tratamentul leucemiei limfocitar cronic . Este un agent alchilant care face parte sin clasa mutar de azot , i poate fi administrat pe cale oral.Cl O N Cl HO acid 4-[bis(2-cloroetil)amino]benzen butanoic clorambucil

Clorhidrat de melfalan (denumire comercial Alkeran) este o chimioterapie medicament careCl NH2 HO N Cl

aparine clasei de mustar de azot de ageni alchilani . II. ETILENIMINE: thiotepa hexametilmelamina.

melfalan O 4-[bis(cloroetil)amino]fenilalanina

N S P N1,1',1''-fosforotioiltriaziridina thioTEPA Thiotepa

N

N, N'N'-trietilent iofosforamide (ThioTEPA sau thiotepa) este un agent alchilant utilizat pentru tratarea cancerului .ThioTEPA este un compus organofosforic cu SP formula (CN2H4)3. Acesta este un analog al N, N ', N'' - trietilenfosforamida ( TEPA ). Aceast molecul are atomul de fosfor tetraedric idin punct de vedere structural este nrudit cu ionul fosfat . Acesta este derivat din aziridinic i clorur de tiofosforil . ThioTEPA a fost desemnat ca medicament orfan de ctre Agenia European a Medicamentului pe 29 ianuarie 2007, i de ctre Statele Unite ale Americii Food and Drug Administration (FDA), pe 2 aprilie 2007, ca un tratament condiionat nainte de transplantul de celule stem hematopoietice .CH3 N H3C N H3C N N N CH3 CH3 N CH3

hexametilmelamina Hexametilmelamina Nume generic: Altretamine cu denumiri comerciale: Hexalen sau alte nume: HMM Mecanismul exact de aciune nu este cunoscut . Dei structura altretaminei seamn cu un agent alchilant, nu s-adescoperit aciunea de alchiare in vitro. Exist unele dovezi care atest c aceasta poate inhiba sinteza ADN-ului i ARN-ul. III. ALCHILSULFONAI III.1. Busulfan (Myleran, Busulfex IV,) este un medicament mpotriva cancerului , n uz din 1959. Busulfan este folosit ca agent alchilant antineoplazic ntr-un ciclu de celule non-specifice, n clasa a sulfonaii alchilici. Denumirea sa chimic este de 1,4-butandiol dimetansulfonat. Busulfan a fost pilonul chimioterapeutic n tratamentul de leucemie mieloid cronic (LMC), pn cnd a fost nlocuit de noul standard de aur, imatinib , dei este nc n uz datorit costului sczut. n prezent, utilizrile sale principale sunt n transplantul de maduv osoasa , n special n leucemie mieloida cronica (LMC), n cazul n care este folosit ca medicament condiionat. Busulfan poate controla tumora, dar nu poate preveni transformarea sau s corecteze anomaliile citogenice. Medicamentul a fost recent utilizat ntr-un studiu pentru a examina rolul de trombocitelor de transportat,a serotoninei, n regenerarea ficatului. IV. HIDRAZINE I TRIAZINE: IV. 1. Procarbazin Procarbazin (Matulane (SUA), Natulan (Canada), Indicarb (India) este un antineoplazic, chimioterapic, medicament administrat pentru tratamentul de limfom Hodgkin i anumite tipuri de cancer cerebral (cum ar fi Glioblastomul multiform ).Face parte din grupul de medicamente numite Este un agent alchilant de clas A. FDA a aprobat n iulie 1969 medicamentul.

El este metabolizat i activat n ficat. De asemenea, inhib MAO, crescndO NH H3C CH3 CH3

astfel efectele

NH NH simpatomimetice , TCAS , i tiramin . N-izopropil-4-[(2-metilhidrazino)metil]benzamida

IV. 2. Dacarbazina (nume de marc DTIC, DTIC-Dome, de asemenea, cunoscut sub numele de CIA sau de carboxamid imidazol), este un antineoplazic chimioterapic, medicament folosit n tratamentul de diferite tipuri de cancer, printre care melanomul malign , limfom Hodgkin , sarcom i carcinom cu celule din pancreas. Dacarbazina face parte din clasa agenilor alchilani , care distrug celulele canceroase prin adugarea unui alchil grup (CnH2n+1) ADN-ului .Dacarbazina este bioactivat n ficat prin demetilare la "MTIC" i apoi la diazometan , care este un "agent alchilant". O NH2 CH3 N N NH5-(3,3-dimetil-1-triazenil) imidazol-4-carboxoamida dacarbazina

N N CH3

IV. 3. Temozolomid (nume de marca Temodar, Temodal i Temcad) este un medicament chimioterapeutic care se administraz pe cale oral, un agent alchilant utilizat pentru tratamentul astrocitomului de gradul IV - o tumoare agresiv pe creier, cunoscut sub numele de glioblastom multiform -, precum i pentru tratarea melanomului, o forma de cancer de piele. Temozolomida este, de asemenea, indicat pentru astrocitom anaplazic de gradul III recidivat, Din 2011 este utilizat pentru a trata oligodendrogliomul tumorilor cerebrale, nlocuind mai vechiul tratamentul cu PCV ( procarbazin - Lomustine - vincristina ) deoarece mai bine tolerat. V. NITROZOUREE: Nitrozoureele sunt unice deoarece, spre deosebire de cele mai multe metode chimioterapice, pot traversa bariera hemato-encefalic pot n fi administrate n tratarea tumorilor cerebrale. IV. 1.Carmustina sau BCNU (bis-cloroetilnitrozourea) este un gaz mutar -legate de -cloronitrozuree compus utilizat ca agent alchilant n chimioterapie . Ca un agent de dialchilare, BCNU este capabil de a forma legturi cu ADN-ul, i mpiedic replicarea ADN-ului i transcrierea ADNului. Ea are aspectul de un solid galben-portocaliu. Carmustina injectabil este comercializat sub numele de BiCNU

Acesta este utilizat n tratamentul mai multor tipuri de cancer la creier (inclusiv gliom , glioblastom multiform , meduloblastoma i astrocitomul ), mielom multiplu i limfom ( limfomul Hodgkin iO Cl N Cl N

NH

Cl

N,N''-bis (2-cloroetil)-N-nitrozo-uree non-Hodgkin ). 1,3-bis (2-cloroetil)-1-nitrozouree

IV. 2. Lomustine (sau "CCNU") (comercializat sub numele de CeeNU n SUA) este un compus alchilant care face parte din clasa nitrozuree folosit n chimioterapie . Este din aceeai familie ca streptozotocin . Acesta este un medicament extrem de solubil n lipide i astfel, traverseaz bariera hemato-encefalic. Aceast proprietate l face ideal pentru tratarea tumorilor cerebrale, care este utilizarea sa principal. Lomustine are o lung perioad de timp la nadir (momentul n care celuleleN NH O N O

Cl

albe din snge ajunge la cel mai mic numr lor). N-(2-cloroetil)-N''-ciclohexil-N-nitrozuree IV. 3. Streptozocin. (Streptozocin, STZ, Zanosar) este un produs chimic natural care este deosebit de toxic pentru producerea de insulin, celulele beta ale pancreasului la mamifere. Acesta este folosit n medicin pentru tratarea anumitor tipuri de cancer de insulele Langerhans i folosit n cercetareaOH O HO OH OH 2-deoxi-2-({[metil(nitrozo)amino]carbonil} amino-beta-D-glucopiranoza medical pentru administrarea n cazul diabetul de tip 1 . NH O CH3 N N O

V. HORMONII ESTROGENI, ANDROGENI I STEROIZII CORTICOSUPRARENALI sunt eficace fa de esuturile a cror cretere este anormal, sub control hormonal. Substanele anticancerigene ca agenii de chelare manifest de obicei o afinitate superioar fa de unele metale cancerigene (anormale) existente n organism. Deoarece selectivitatea este redus, ele pot inactiva i unele enzime necesare creterii rapide sau anormale a celulelor. Medicamentele chimioterapice pe baz de platin, (denumite analogi de platin), acioneaz n mod similar. Aceste medicamente nu au o grupare alchil, dar cu toate acestea, deteriorarea ADN-ului. Acestea coordoneaz permanent pentru a ADN-ului pentru a interfera cu repararea ADN-ului, astfel nct ele sunt uneori descrise ca "alchilant-like".