7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

1/96

Vol. 5, Nr. 3, 42005

JURNALUL ROMN DEPSIHOFARMACOLOGIE

ROMANIAN JOURNAL OF

PSYCHOPHARMACOLOGY

Editura Medical Universitar Craiova2005

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

2/96

CUPRINS / CONTENTS

Diabetul, tulburrile psihotice i terapia antipsihoticDeclaraie prin consens .................................................................................................................................... 97

Protocol terapeutic n schizofrenieD. Marinescu, T. Udritoiu, I. Udritoiu, Anca Chiri ................................................................................. 107

Protocol terapeutic n tulburarea depresiv majorT. Udritoiu, D. Marinescu, I. Udritoiu, Luiza Popa ................................................................................... 118

Este ziprasidona neurolepticul atipic electiv n tratamentul tulburrii schizo-afective ?

Is ziprasidone the elective atypical antipsychotic in the treatment of schizoaffective disorder ?P. Boiteanu, Brndua Vornicu .................................................................................................................... 128

Evaluarea comparativ a efectului antipsihotic la olanzapin vs. Ziprasidon administrateparenteral n faza acut a schizofrenieiComparative evaluation of antipsychotic effect of olanzapine vs. Ziprasidone in parenteraladministration in psychotic relapse of schizophreniaM.D. Gheorghe, Corina Tudor, Daniela Ungureanu, Gabriela Grigorescu ................................................ 138

Gena DRD2 n schizofrenie i aciunea antipsihoticelorGene DRD2 in schizophrenia and antipsychotics effectsD. Marinescu, V. Mixich, Anca Chiri ........................................................................................................ 148

Antipsihoticele de generaia a II-a n tulburrile nonpsihoticeThe second generation antipsyhotics in nonpsychotics disordersA. Tiugan, Claudia Rdu .............................................................................................................................. 159

Vulnerabilitate i rezisten terapeutic n tulburrile depresiveVulnerability and therapeutic resistance in depressive disordersT. Udritoiu, D. Marinescu, I. Udritoiu, Luiza Popa ................................................................................... 164

Interrelaii hipocamp axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian n tulburarea depresivHippocampus HPA axis interrelations in depressive disorder

G. Talu, Lavinia Duic, D. Nicoar, R. D. Talu, A. Sntu, I. Bhnean ..................................................... 169Convergene principale ntre psihodinamici modelul informaional al psihicului

Important convergences between psychodynamics and the informational model of the mindV. Entescu, V.R. Entescu ........................................................................................................................... 175

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

3/96

Romanian Journal of Psychopharmacology

BOARD

T. Udritoiu Editor fondator / FOUNDING EDITORM. D. Gheorghe Redactor ef / EDITORD. Marinescu Redactor ef Adjunct / DEPUTY EDITOR

EDITORIAL BOARD

INTERNATIONAL BOARD

M. Bourin (Nantes, France)M. Davidson (Tel Aviv, Israel)S. Kasper (Vienna, Austria)H.J. Mller (Munich, Germany)J. Zohar (Ramat Gan, Israel)

ARP F

M. D. Gheorghe (Bucureti)T. Udritoiu (Craiova)D. Marinescu (Craiova)P. Boiteanu (Iai)Pompilia Dehelean (Timioara)V. Entescu (Satu Mare)J. Grecu-Gabo (Trgu Mure)C. Fulga (Bucureti)A. Grigoriu (Braov)R. Mihilescu (Bucureti)G. Talu (Sibiu)V. Voicu (Bucureti)

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

4/96

ARPF este acreditat de Colegiul Medicilor din Romnia pe anul 2005

- Nr. 0654/21.02.2005 -

Asociaia Romn de PsihofarmacologieRomanian Association for Psychopharmacology

Clinica de PsihiatrieStr. Nicolae Romanescu, 41, CraiovaTel: 0251 426161; Fax: 0251 428584

E-mail: office@psycv.ro

M. D. Gheorghe preedinte / presidentT. Udritoiu vicepreedinte / vice-presidentD. Marinescu secretar / secretary

Partener Principal ELI LILLY S.A.

ARP F

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

5/96

97

DIABETUL, TULBURRILE PSIHOTICE ITERAPIA ANTIPSIHOTIC

Declaraie prin consens*

T. Udritoiu1, P. Boiteanu2, R. Lichiardopol31UMF Craiova

2UMF Gr. T. Popa Iai3Institutul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Prof. Dr. N. Paulescu Bucureti

Rezumat

Schizofrenia i tulburrile psihotice constituie o problem important de sntatepublic, att prin prevalena, cti prin consecinele negative economice i sociale.n Romnia, pentru fiecare caz nregistrat putem aprecia, pe baza studiilorepidemiologice, existena a 1-2 cazuri nediagnosticate. Prezenta declaraie cuprinde

principalele aspecte ale relaiei schizofrenie-diabet-antipsihotice cu algoritmul demonitorizare a pacienilor tratai cu antipsihotice.

DIABETES, PSYCHOTIC DISORDERS AND ANTIPSYCHOTIC THERAPY

Abstract

Schizophrenia and psychotic disorders have a major impact on the public healthbecause of their prevalence and their negative economical and social consequences.

Based on epidemiological studies, we appreciate that, in Romania, for each new casethere are one or two undiagnosed cases. The present declaration includes the mainaspects of the relation between the axis schizophrenia-diabetes-antipsychotics andthe monitoring algorithm of the patients treated with antipsychotics.

Introducere

Acest document se adreseaz problemelor legate de metabolismul anormal al glucozei la

pacienii cu schizofrenie sau alte afeciuni psihotice.

A fost luat n consideraie riscul de diabet n contextul larg al asistenei persoanelor cu

tulburri psihotice, i nu ca o problem izolat, asociat cu medicaia antipsihotic. Tratamentul

diabetului NU face obiectul principal al acestei declaraii.

Tratamentul optim al tulburrii psihotice este prioritar. Apariia celei dea doua

generaii de medicamente antipsihotice a permis tratamentul mai eficient i mai bine tolerat al

tulburrilor psihotice i reprezint un progres considerabil.

Se recomand un screening al pacienilor cu afeciuni psihotice, pentru riscul metabolic, la

iniierea tratamentului i periodic, pe toat durata acestuia. Sugerm un algoritm care s asigure

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

6/96

98

clinicienii c pacienii respectivi beneficiaz de tratamentul adecvat al tulburrilor psihice i

somatice, printr-o abordare multifactorial activ, ghidat de intele terapeutice.

Riscul metabolic nu poate fi clar discriminat ntre efectele de fond ale bolii psihice i

intervenia terapeutic.

Comorbiditatea somatic n tulburrile psihotice

Tulburrile psihotice, precum si alte afeciuni mintale, se asociaz cu morbiditate i

mortalitate excesiv, dar exist puine cercetri sistematice n acest domeniu.

Sperana de via a persoanelor cu tulburri psihotice este cu 912 ani mai redus dect n

populaia general, dup excluderea sinuciderilor i accidentelor. Ca i tulburrile psihice,

comorbiditatea somatic rmne adesea nediagnosticat i netratat. Este justificat atenia

acordat diabetului asociat cu tulburrile psihotice i tratamentului acestora, n contextul asistenei

bolilor somatice i mintale (Babidge et al, 2001; Coghlan et al, 2001; Lambert et al, 2003;

Lawrence et al, 2001).

Date de epidemiologie a diabetului la persoanele cu tulburri psihotice

Prevalena diabetului in lume a crescut an de an; ultimele estimri indic valori de 5% - 6%.

Nu exist studii epidemiologice asupra prevalenei diabetului in Romnia.Conform datelor

furnizate de CNAS, la 31.12.2003 erau nregistrate in Romnia 376.543 persoane cu diabet zaharat.

Dup aceleai surse, un an mai trziu, in decembrie 2004, numrul bolnavilor de diabet a fost de428.326, ceea ce reprezint 51.783 cazuri noi, adic o cretere cu 13,75% a numrului total de

cazuri diagnosticate.

Modificrile reglrii glicemiei au fost recunoscute n tulburrile psihotice, n particular n

schizofrenie, nc de la sfritul secolului al XIXlea, nainte de introducerea medicaiei antipsihotice.

Este posibil ca aceast asociere s fac parte din lanul fiziopatologic al schizofreniei.

Legtura subiacent dintre schizofrenie i diabet ar putea s fie similara legturii binecunoscute dintre

diskinezie i schizofrenie, care, de asemenea, a precedat utilizarea medicaiei antipsihotice (Lorenz,

1922; Braceland et al, 1945; Freeman, 1946; Langfeldt, 1952; Henderson i Ettinger, 2002).

Un mare numr de raportri de cazuri individuale i de serii de cazuri, precum i cteva

studii epidemiologice retrospective, au descris asocieri ntre tratamentul antipsihotic i debutul sau

exacerbarea diabetului. Nu exist studii randomizate controlate, pe termen lung, care s confirme si

sa orienteze practica in acest domeniu.

Datele existente sugereaz c introducerea antipsihoticelor din prima generaie sa asociat

cu creterea de dou pn la trei ori a prevalenei diabetului la pacienii tratai. Introducerea celei

dea doua generaii de medicamente antipsihotice sa asociat cu o nou cretere, estimat variabil

la 1050%.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

7/96

99

ADA (American Diabetes Association) a publicat n Diabetes Care, (February 2004)

rezultatele unei conferine de consens asupra medicamentelor antipsihotice, obezitate si diabet.

Conferina a admis c medicaia antipsihotic se asociaz cu efecte adverse care includ obezitatea,

diabetul i dislipidemia. A fost recomandat screening-ul iniial i urmrirea continu a creterilor

semnificative ale greutii, a dislipidemiei i diabetului.n materialul ADA exist intenia de ierarhizare a antipsihoticelor atipice, n funcie de

rezultatele studiilor epidemiologice, care a fost ulterior criticat att de endocrinologi, ct si de

psihiatri. Se menioneaz ns necesitatea unei intervenii eficiente in tratamentul bolilor psihice,

deoarece rspunsul favorabil poate s fac diferena dintre viaa comunitar angajat, mpliniti

dizabilitatea sever.

Food and Drug Administration (FDA)

n septembrie 2003 FDA a trimis scrisori ctre toate companiile farmaceutice producatoarede antipsihotice cernd ca, in rezumatul caracteristicilor produsului [Abilify (aripiprazol, Bristol-

Myers Squibb), Clozaril (clozapin, Novartis), Geodon (ziprasidon, Pfizer), Risperdal

(risperidon, Janssen-Cilag), Seroquel (quetiapin, AstraZeneca) i Zyprexa (olanzapin, Eli

Lilly and Company) s se includ o atenionare i informaii adiionale despre hiperglicemie i

diabet i o recomandare de monitorizare regulat glicemiei. FDA a recunoscut c relaia dintre

antipsihoticele atipice i anormalitile glicemice este complicat de riscul de fond crescut pentru

diabet la persoanele cu schizofrenie i de incidena in cretere a diabetului n populaia general.Nu sunt disponibile estimri exacte ale riscului la persoanele tratate cu antipsihotice atipice, iar

datele existente sunt insuficiente pentru a furniza estimri fiabile ale diferenelor dintre antipsihotice.

Opinia DNDP (Division of Neuropharmacological Drug Products, US FDA),

Diabetes Care, August 2004

NU se poate face o difereniere a antipsihoticelor atipice in ceea ce privete riscul pentru

hiperglicemie si diabet.

NU exista o legtur direct ntre creterea greutii si riscul pentru diabet, dei creterea

greutii este un factor de risc binecunoscut in apariia diabetului zaharat. Rezultatele studiilor

clinice si epidemiologice nu arat o legtur ntre cele 2 evenimente adverse la pacienii tratai cu

antipsihotice atipice. Aproximativ 25% din raportrile de hiperglicemie / diabet la antipsihotice

atipice primite de FDA nu includ creterea greutii.

Relaia dintre diabet i tulburrile psihotice

Obezitatea crete riscul diabetului tip 2 iar creterea n greutate se asociaz cu o serie de

medicamente psihotrope, incluznd medicaia antipsihotic. n cadrul medicaiilor antipsihotice

exist o ierarhie a potenialului de cretere n greutate pe termen scurt (Allison et al, 1999).

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

8/96

100

Pe termen lung obezitatea pare ns s fie mai puin legat de medicamente specifice i mai

mult de factori comportamentali, mai ales dieta i exerciiul fizic (Lambert, 2002).

Factori legai de boal Factori legai de tratamentObezitatea, prin diet deficitari lipsa

activitii fizice

Efectul terapiei antipsihotice, antidepresive i

de stabilizare a dispoziiei asupra greutiicorporale i asupra metabolismuluiApatia i lipsa motivaiei, care intensificizolarea sociali neglijarea propriei persoane

Efectul sedativ al unor terapii cu medicamentepsihotrope, care accentueaza sedentarismul

Fumatul, care poate s interfere cumetabolizarea glucozei

Absena suportului psihosocial, a dieteisanatoase si a exercitiilor fizice

A fost propus un mecanism al legturii dintre terapia antipsihotici creterea n greutate,

implicnd interaciunea direct dintre peptidele orexinice i sistemele dopaminice din cortexul

prefrontal. Acest fapt sugereaz c, cel puin pentru unele medicamente, creterea greutii corpului

ar putea fi un marker al ameliorrii simptomelor (Fadel et al, 2002).

Un studiu recent a constatat c, n comparaie cu grupurile de control, persoanele cu schizofrenie

au inciden mai mare a obezitii de tip central i niveluri mai ridicate ale cortizolului plasmatic.

O serie de studii pe pacieni naivi sau tratai cu antipsihotice sugereaz faptul c nsi

procesualitatea psihotic poate influena distribuia grsimii i riscurile asociate(Thakore et al, 2002).

Complicaiile diabetului

Complicaiile microvasculare ale diabetului includ in principal retinopatia, neuropatia i

nefropatia. Diabetul este cauza cea mai frecvent de orbire la persoanele sub 60 ani i al doilea

motiv ca frecven pentru nceperea dializei renale.

Complicaiile macrovasculare ale diabetului includ cardiopatia ischemic, vasculopatia

cerebral i vasculopatia periferic. Diabetul crete semnificativ riscul de cardiopatie ischemic,

aceasta fiind cea mai frecvent cauz de deces la persoanele diabetice (Diabetes Research and

Clinical Practice, 2003).

Fumatul este frecvent la persoanele cu tulburri psihotice i contribuie marcat la riscul

cardiovascular. ncetarea fumatului trebuie ncurajati susinut.

Nu exist dovezi c istoria natural a diabetului la persoanele cu tulburri psihotice i alte

tulburri psihice ar fi diferit de cea de la persoanele fr astfel de tulburri (NHMRC, 2000;

Diabetes Research and Clinical Practice, 2003)

Consecine asupra sntii publice

Conform creterii nevoilor de sntate somatic a persoanelor cu tulburri psihotice, sistemele

de asisten a sntii trebuie sa furnizeze formele necesare de asisten integrat a sntii mintale

i somatice sau continuitatea ngrijirii n diferitele servicii terapeutice primare i specializate.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

9/96

101

Persoanele cu tulburri psihotice se confrunt cu accesul deficitar la examene somatice

regulate si/ sau servicii de promovare a sntii.

Principalele obstacole in depistarea si tratarea diabetului la pacienii cu tulburri psihotice

sunt urmtoarele:

Factori legai de sistemul medic / asistena sntii Absena monitorizrii somatice adecvate a pacienilor cu boli mintale si lipsa

continuitii ngrijirilor;

Reticena medicilor de alte specialiti de a trata persoane cu tulburri mintale;

Timpul i resursele necesare pentru examinri fizice/medicale sunt insuficiente n cadrul

serviciilor / seciilor actuale de sntate mintal (Coghlan et al, 2001; Lambert et al, 2003);

Accesul redus la investigaii moderne.

Factori legai de pacient / boal Compliana terapeutic deficitar;

Adresabilitate redusa la medicii de familie si la serviciile generale de asisten medical;

Neglijarea problemelor de sntate somatic, din cauza simptomatologiei bolii de baz;

Dificultile generale de comunicare ale pacientului;

Dificultile pacienilor de a nelege recomandrile medicale i de a reui schimbrile

necesare ale stilului de via;

Situaia material precar.

Prevenia diabetului si a complicaiilor sale

Obezitatea i diabetul continu s creasc n populaia general n pofida eforturilor

sistemului de sntate de a modifica obiceiurile de dieti de exerciii, la nivel mondial.

Identificarea precoce a metabolizrii anormale a glucozei poate s ajute la obinerea

obiectivelorint. Dieta mbuntiti creterea activitii fizice la pacienii de vrst tnr si medie,

suprapronderali, ai populaiei generale pot s reduc progresia ctre diabet a strilor prediabetice cu

58% (Diabetes Prevention Study in Finland; Diabetes Prevention Program in USA). Studii cliniceimportante, precum DCCT, UKPDS si STENO2 au demonstrat o reduceresemnificativ a apariiei

complicaiilor cronice ale bolii printr-un tratament corespunztor al diabetului.

Exist puine dovezi legate de efectele interveniilor de acest fel la persoanele cu tulburri

psihotice, dar studii pilot arat c programele de exerciii fizice i consilierea cu privire la diet pot

ameliora starea de sntate (Aquila i Emanuel, 1999).

Exerciiul fizic i modificrile dietei pot s amelioreze parametrii metabolici chiar i n

absena scderii n greutate. n acest fel, prevenirea diabetului poate fi adoptat ca obiectivindependent de eforturile de prevenire sau tratare a obezitii.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

10/96

102

Plan de urmrire a pacienilor cu tulburri psihoticepentru sindrom metabolic i diabet

ALGORITM DE MONITORIZARE A METABOLISMULUI GLUCOZEI LA

PACIENII CU TULBURRI PSIHOTICE

EVALUAREA FACTORILOR DE RISC

Vrsta adult Istoric familial de diabet Afectare cardiovascular sau prezena altor factori de risc cardiovascular Istoric personal de diabet gestaional sau ovar polichistic Macrosomie fetal Stil de via sedentar Obiceiuri alimentare nesntoase Sindrom metabolic, inclusiv obezitate

INTENSIFICAREA MONITORIZRII DACEXIST RISC CRESCUT

Msurarea glicemiei (a jeun sau random)

nainte de iniierea sau la schimbarea tratamentului,apoi la 3-6 luni (ideal lunar n primele 6 luni)

Ulterior, la fiecare 6 luni

Msurareacircumferinei

taliei i a greutiicorporale

Msurarea TA ia profilului lipidic

la 6 luni

< 100 mg/dl (a jeun) 100-125 mg/dl (a jeun)140-200 mg/dl (random)

> 125 mg/dl (a jeun)> 200 mg/dl (random) n

2 ocazii sau 1 datnsoit de simptome de

diabet

NORMALConsult specialist diabet

Testarea toleranei la

glucoz (oGTT)

> 200 mg/dl la 2 ore

Diagnostic de diabetTratament de specialitate

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

11/96

103

Tratamentul diabetului la pacienii cu tulburri psihotice

Respectnd principiul potrivit cruia obiectivul primar este tratamentul optim al tulburarii

psihotice, trebuie evaluat riscul de diabet si/ sau altor afectiuni somatice coexistente.

Principiile tratamentului diabetului la persoanele cu tulburri psihotice sunt asemntoare cu

cele din populaia general, ns trebuie luate n considerare cteva aspecte particulare: exerciiile fizice amelioreaz metabolismul glucozei chiar i n absena scderii n

greutate i pot, de asemenea, s amelioreze simptomele afective ale bolii psihotice. Se

recomand activitate fizica zilnic progresiva. Trebuie luat n considerare inta minim

a mersului pe jos timp de 30 minute n fiecare zi.

este demonstrat c interveniile frecvente i repetate de ameliorare a dietei i cretere a

exerciiilor fizice mbuntesc metabolismul glucozei, dar rezultatele la persoanele cu

tulburri psihotice nu au fost evaluate sistematic. Terapia de grup i psihoeducaia pot fimai eficiente dect abordrile individuale.

compliana sczut la tratament este citat adesea drept cauz de eec al terapiei.

Utilizarea unor metode auxiliare (ambalaje tip blister, psihoeducaia continu, cardurile

de reamintire) trebuie luata n considerare att pentru medicaia antipsihotic ct i

pentru cea antidiabetic.

trebuie luat n considerare riscul supradozrii cu tratamentele antidiabetice, n special cu

insulin.

Managementul dietei i al exerciiului fizic

OBIECTIVE (inte):

Glicemie jeun : < 100 mg/dl;

Glicemie preprandial (automonitorizare): 70-120 mg/dl (snge capilar);

Glicemie postprandial (automonitorizare): 50 mg/dl la femei.

Recomandri dietetice:Recomandri privind

exerciiul fizic:Evitarea alimentelor cu densitate caloric mare de tip fast food,reducerea aportului de grsimi, evitarea alimentelor care conin zahr.

Consum de ap n detrimentul altor buturi carbogazoaseSe va ncurajaconsumul de fructe si legume.

Se recomand exerciii deintensitate uoar pn la

moderat, de exemplu 30minute mers pe jos zilnic

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

12/96

104

Dac exerciiile fizice i dieta nu dau rezultate se va lua n considerare comanagementul

medical mpreun cu medicul specialist diabetolog.

Beneficiile tratrii diabetului

Fiecare punct procentual de reducere a hemoglobinei glicozilate (HbA1c) la persoanele cu

diabet tip 2 se asociaz cu:

reducerea cu 35 % a complicaiilor microvasculare;

reducerea cu 25 % a deceselor legate de diabet;

reducerea cu 7 % a mortalitii din orice cauz;

o tendin ctre reducerea complicaiilor cardiovasculare, (p=0,052), cu scderea cu 16 %

a punctului final combinat reprezentat de infarctele miocardice letale i neletale i de

moartea subit cardiac.

S-a demonstrat c intervenia pe termen lung adresat mai multor factori de risc, incluznd

hiperglicemia, hipertensiunea, dislipidemia i micro albuminuria, reduce cu aproximativ 50% riscul

de evenimente cardiovasculare i microvasculare (Gaede et al, 2003).

Beneficiile i riscurile tratamentului antipsihotic

Prescripia unui medicament antipsihotic va fi determinata de eficacitatea acestuia asupra

simptomelor psihotice i nu de potenialul su diabetogen luat izolat (Koller, 2003).

Diabetul preexistent poate fi o contraindicaie relativ a prescrierii antipsihoticelor ns nueste o contraindicaie absolut, dat fiind c scopul primar trebuie s fie tratarea eficient a psihozei.

Direcii viitoare de cercetare

Exist date insuficiente referitoare la legturile dintre tulburarea psihotic, terapia

antipsihotic i tulburrile de metabolizare a glucozei. Dovezile cele mai solide sunt legate de

epidemiologia diabetului la persoanele cu tulburri psihotice, existnd indicaii clare c prevalena

este semnificativ mai mare n comparaie cu populaia general.

Rmne incert dac psihoza n sine crete riscul de diabet sau dac medicamentele

antipsihotice specifice au efecte difereniate asupra metabolizrii glucozei n cursul tratamentului pe

termen lung.

Dovezile cu privire la efectele diabetului, la beneficiile tratamentului i la beneficiile

activitilor de prevenie deriv aproape n totalitate de la populaia general.

Sunt necesare studii prospective, cu utilizarea unei cohorte de control.

Farmacogenomica va asigura evidenierea unor posibile modificri genetice si in final va

permite individualizarea tratamentului.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

13/96

105

*Grup de lucru

Prof. Dr. Tudor Udritoiu UMF Craiova; Prof. Dr. Petru Boiteanu UMF Gr. T. Popa

Iai; Prof. Dr. Radu Lichiardopol Institutul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Prof. Dr. N.

Paulescu, Bucureti; Prof. Dr. Vasile Chiri UMF Gr. T. Popa Iai; Dr. Irina Dan Spitalul

Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Al. Obregia Bucureti; Conf. Dr. Radu Mihilescu UniversitateaTitu Maiorescu Bucureti; Prof. Dr. Aurel Niretean UMF Tg. Mure; Conf. Dr. Dan Prelipceanu

UMF Carol Davila Bucureti.

Bibliografie

1. Allison DB, Mentore JL, Heo M et al, 1999 Antipsychotic-induced weight gain: a

comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatr., 156, 1686-1696.2. Babidge N, Buhrich N, Butler T., 2001 Mortality among homeless people with

schizophrenia in Sydney, Australia: a 10-year follow-up. Acta Psychiat. Scand., 103, 105-

110.

3. Braceland RJ, Meduna LJ, Vaichulis JA, 1945 Delayed action of insulin in

schizophrenia. Am. J. Psychiat., 102, 108-110.

4. Coghlan R, Lawrence D, Holman CDJ, Jablensky AV., 2001 Duty to Care: Physical

Illness in People with Mental Illness. Perth: The University of Western Australia.

5. Fadel J, Bubser M, Deutch AY, 2002 Differential activation of orexin neurons by

antipsychotic drugs associated with weight gain. J. Neurosci., 22, 6742-6746.

6. Freeman H., 1946 Resistance to insulin in mentally disturbed soldiers. Arch. Neurol.

Psychiat., 56, 74-78.

7. Gaede P, Vedel P, Larsen N et al, 2003 Multifactorial intervention and cardiovascular

disease in patients with type 2 diabetes. New Engl. J. Med., 348, 383-393.

8. Henderson DC, Ettinger ER, 2002 Schizophrenia and diabetes. International Review of

Neurobiology, 51, 484-501.

9. Lambert T., 2002 Hares and tortoises: long-term antipsychotic-associated weight gain.

In: 7th Biennial Australian Schizophrenia Conference; Sydney, 24-26th October.

10. Lambert TJR, Velakoulis D, Pantelis C., 2003 Medical comorbidity in schizophrenia.

Med. J. Austr., 178, S67-S70.

11. Langfeldt G., 1952 The insulin tolerance test in mental disorders. Acta Psychiat.Scand., 80 (Suppl.), 189-200.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

14/96

106

12. Lawrence D, Holman C, Jablensky A., 2001 Preventable physical illness in people with

mental illness. Perth: University of Western Australia. Available at

http://www.meddent.uwa.edu.au/dph_new/research/docs/trstotal.pdf.

13. Lorenz WF., 1922 Sugar tolerance in dementia praecox and other mental disorders.

Arch. Neurol. Psychiat., 8, 184-196.14.NHMRC. National Evidence Based Guidelines for the Management of Type 2 Diabetes

Mellitus. Primary Prevention, Case Detection and Diagnosis. 2001. Available at:

http://www7.health.gov.au/nhmrc/publications/synopses/cp86syn.htm.

15. Thakore JH, Mann JN, Vlahos A et al., 2002 Increased visceral fat distribution in drug-

nave and drug-free patients with schizophrenia. International Journal of Obesity, 26,

137-141.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

15/96

107

PROTOCOL TERAPEUTIC N SCHIZOFRENIE

D. Marinescu, T. Udritoiu, I. Udritoiu, Anca ChiriUMF Craiova

Prezenta lucrare propune un protocol de farmacoterapie a schizofreniei, care respect

principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi, se aplic pacienilor peste 17 ani, i are

scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena clinicianului.

Schizofrenia se constituie n paradigma maladiilor mentale, caracterizndu-se prin afectareantregii personaliti, manifestat prin alterarea global a psihismului contient (gndire, percepie,

afectivitate, voin, psihomotricitate). Prezint o mare heterogenitate simptomatologic, dar i

evolutiv-prognostic, ceea ce explic parial eecurile terapeutice nregistrate.

Apariia antipsihoticelor de a doua generaie a modificat pozitiv capacitatea de rspuns

terapeutic. Alturi de acestea, terapiile nonbiologice sunt indicate i pot fi utilizate n funcie de

posibilitile din teren.

Epidemiologie

Incidena global a schizofreniei este estimat la 0,03 % (Fallow, 1998), iarprevalena este

unanim evaluat la minimum 1 %. Distribuia pe sexe este quasiegal, iar frecvena maxim a

debutului se situeaz ntre 17 i 25 ani. Prevalena n Europa pe 12 luni 18-65 ani, a tulburrilor

psihotice (schizofrenie, tulburare schizoafectiv, tulburri delirante, sindroame psihotice din alte

boli) a fost de 2,6 %, fr diferen ntre sexe (Wittchen, 2005; Rssler, 2005).

Studii recente remarc o cretere semnificativ a frecvenei comportamentului suicidar, de la

7 % n 1986 (Johnston) la 13 % n 1990 (Caldwell) i 18 % n 2001 (King).

Diagnostic i evaluare

n clasificarea internaional a tulburrilor mentale i de comportament CIM 10,

schizofrenia ocup un capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale i cele delirante (F20-F29).

Se subliniaz n primul rnd faptul c tulburrile gndirii, percepiei i ale afectelor sunt

fundamentale i caracteristice, astfel nct ele duc la pierderea sentimentului de identitate iautonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

16/96

108

Dei nu exist simptome patognomonice, manualul menioneaz anumite grupuri de

importan special pentru diagnostic, cum ar fi:

a. ecoul, rspndirea, inseria sau furtul gndirii;

b. idei delirante de control i influen;

c. halucinaii auditive comentative sau venind dintr-o anumit parte a corpului;d. idei delirante bizare;

e. comportament catatonic;

f. simptome negative (apatie, srcirea limbajului, aplatizarea afectiv, retragerea social,

avoliie, lips de interes).

Criteriul de timp impus de clasificarea internaional, mult mai puin restrictiv dect cel al

manualului Asociaiei Americane de Psihiatrie DSM IV TR, este de 1 lun de prezen continu a

cel puin unuia (ideal dou) din simptomele enumerate mai sus.Utilizarea scalelor (BPRS; PANS; SANS; etc. ) este binevenit n funcie de posibiliti.

Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse n CIM 10, am identificat 4 clustere de

pacieni, relevante n abordarea terapeutic difereniat:

A. Perioada de debut include manifestrile prodromale, primul episod de boal i 1-2

ani de la debutul clinic;

B. Forma cu simptome negative i deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar

important i cu elemente de lezionalitate evideniabile anamnestic, clinic sau paraclinic;

C. Forma cu simptomatologie predominant pozitiv, fr deficit cognitiv semnificativ i

simptome afective sau elemente lezionale;

D. Forma cronic, rezidual.

Antipsihoticele din prima generaie (FGA)

n cei peste 50 de ani de experien clinici-au dovedit utilitatea i eficiena n schizofrenie

n toate fazele evolutive (Melleril, 2002; Hilton, 1996). Se caracterizeaz prin aciunea de blocare

predominent subcortical a receptorilor D2 i a receptorilor1, avnd drept consecin:- reducerea simptomatologiei psihotice;

- producerea sindromului extrapiramidal i a unor manifestri neurovegetative;

- crearea strii de indiferen psihomotorie (Delay i Denicker, 1957);

- diminuarea excitaiei i agitaiei motorii.

Preul pltit ns de pacieni pentru ameliorarea simptomatologiei pozitive i

prevenirea recderilor este uneori prea mare: efecte adverse extrapiramidale (distonie acut,

tremor parkinsonian, diskinezie tardiv) i sistemice (hiperprolactinemie, reducerea pragului

convulsiv, hipotensiune ortostatic, manifestri anticolinergice) inacceptabile (Taylor, 2003),

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

17/96

109

lipsa de eficien asupra simptomatologiei negative i, poate cel mai important, deteriorare

cognitiv cu substrat lezional (Kahn, 2002).

Antipsihotice din prima generaie cu aciune prelungit

Denumireinternaional

Denumire comercial Mod de prezentare Doza terapeutic

Flufenazina enantatsau decanoat

ModecatLyogen

Fiole 10 i 25 mg 25 50 mg/ lun

Flupentixol FluanxolFiole 2% - 40 mg

Fiole 10% - 100 mg20 40 mg/2-3 spt.

100 mg/3-4 spt.

Zuclopentixol ClopixolFiole 50 mg

Fiole 200 mg200 mg/spt.

200-400 mg/2-4 spt.

Haloperidol decanoat Haldol Fiole 50 mg 50 mg/spt.

Antipsihotice din a doua generaie (SGA)

Studiile internaionale estimeaz c antipsihoticele moderne sunt superioare celor de prim

generaie att n remisiunea simptomatologiei psihotice rat de responsivitate 71% vs. 47%

Clasificare Reprezentani Efecte adverse

Polul sedativ Efecte vegetative

Neuroleptice sedativeHipotensiune ortostatic

Sindrom neuroleptic malign

Neuroleptice medii Tasikinezie

Neuroleptice polivalenteReacii extrapiramidale(distonii, parkinsonism)

Neurolepticedezinhibitoare

LevomepromazinaClorpromazina, Droperidol

Clotiapina, Propericiazina,Pimozid

Haloperidol, Flufenazina,Flupentixol

Triperidol, Tiaprid Sdr. hiperkinetic, acatisie

Polul dezinhibitor Efecte extrapiramidale

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

18/96

110

(Camere, 2000)i ameliorarea evoluiei reducerea duratei de spitalizare cu 38,7% (Olie, 2000) ct

i n ceea ce privete raportul cost eficien (Oh, 2001; Remington, 2002).

DCIDenumirecomercial

Prezentare Doz (mg) Aciune

Olanzapinum Zyprexa

Cp. 5, 10 mg,

Fl. 10 mg 10-20

Antagonist D1/D2/D4/5-

HT2C/M3/M4

Ziprasidonum ZeldoxTb. 20, 40, 60 mg

Fl. 20 mg80-160 5-HT2/D2 antagonist

Amisulpridum Solian Tb. 200 mg 300-800 D2/D3

Aripiprazolum Abilify Tb. 5, 10, 15, 30 mg 20-305-HT2 antagonist i

modulator al transmisieidopaminergice

Clozapinum Leponex Tb. 25, 100 mg 200-600D1/D4 antagonist D2, 5-HT2,5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 i M4

Quetiapinum Seroquel Tb. 25, 100, 200 mg 75-375 D2/5-HT2 moderat 2antagonist

RisperidonumRispolept,Rispolept

consta

Tb. 1, 2, 3, 4 mg,resp.f 25mg

3-6, resp.25-50

mg/2 spt.

Puternic antagonist 5-HT2/D2(parial)

Cel mai important ctig adus de antipsihoticele moderne const n eficiena dovedit

(Meltzer, 2003; Hirsch, 2002; Kasper, 2003) pe simptomatologia negativ i cogniie. n plus,

profilul net superior al efectelor adverse asigur o tolerabilitate mai bun i o rat mai mic de

discontinuitate (Pigot, 2003; Brook, 2000; Jeste, 1999).Principalele efecte adverse ale antipsihoticelor atipice, n mare parte prezente i n

tratamentul cu antipsihotice convenionale, sunt:

sindromul dismetabolic dislipidemie, hiperglicemie se apreciaz c exist un risc

crescut de a dezvolta diabet zaharat la pacienii tratai cu FGA i SGA fa de populaia

general (Buse, 2002);

creterea n greutate comparnd olanzapina cu haloperidolul ntr-un amplu studiu

retrospectiv-prospectiv, Kinon 2001, au ajuns la urmtoarele concluzii:- creterea n greutate nu depinde de dozi rmne n platou dup spt. 37;

- relaia ntre creterea n greutate i glicemie nu este semnificativ;

- asocierea ntre creterea n greutate i colesterol i ntre aceasta i presiunea sangvin

diastolic sunt semnificative statistic, dar nerelevante clinic.

disfuncia sexual datorat n primul rnd creterii prolactinei;

modificarea intervalului QT;

Avnd n vedere cele de mai sus, opiunea pentru una dintre substane aparine medicului

specialist dup o selecie corect i monitorizat bazat pe investigarea glicemiei provocate,

lipidogramei, prolactinei, greutii corporale, circumferinei abdominale i electrocardiogramei.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

19/96

111

n schema urmtoare (modificat dup Lieberman, 2000) sunt prezentate principalele

antipsihotice din prima generaie, comparativ cu antipsihoticele atipice:

Clozapina, antipsihoticul atipic arhetipal, are un profil receptoral ce i asigur o rat

neglijabil a EPS (este chiar recomandat n tratamentul diskineziei tardive Duncan, 1997) i o

responsivitate foarte bun chiar n formele refractare la alte tratamente (Rosenhek, 1996). n plus,

are o eficien bun pe simptomatologia negativi scade riscul de suicid (Sernyak, 2001). Ea are

ns risc de agranulocitoz (1% din pacienii tratai) i necesit monitorizarea hemoleucogramei

sptmnal pn n sptmna 18 i o dat la 2-4 sptmni ulterior pe toat durata tratamentului.Majoritatea accidentelor se petrec ntre sptmnile 4-18, 2% din ele dovedindu-se letale

(Mendelowitz, 1995).

Olanzapina deine un profil receptoral care conduce la o eficien deosebit i pe

simptomele afective ale schizofreniei ceea ce poate aduce beneficii importante n tratamentul pe

termen scurt, mediu i lung (Tollefson, 1998; Ramacciotti, 2003); riscul de EPS i de

hiperprolactinemie sunt minime, iar tolerabilitatea foarte bun.

Risperidona, alturi de olanzapin, clozapin i amisulprid, are eficien dovedit mai mare

dect antipsihoticele din prima generaie (Davis, 2003).Aciunea mai puternic de blocare a receptorilor

D2 comparativ cu celelalte SGA poate genera EPS i hiperprolactinemie.

AP tipice

HaloperidolFlufenazin, TrifluoperazinClopixol, ZuclopentixolFlupentixolClorpromazinTioridazin, Levomepromazin

AP atipice

ClozapinOlanzapinQuetiapin, Aripiprazol

ZiprasidonRisperidon

Amisulprid

EPS

Hiperprolactinemie

Efic. pe simpt. pozitive Efic. pe simpt. pozitive i negative

Deficit cognitiv, depresie, suicid Ameliorare cogniie, control depresie

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

20/96

112

Amisulpridul, prin modalitatea special de aciune (blocarea selectiv a autoreceptorilor la

doze mici i antagonizarea receptorilor D2 la doze mari), poate fi utilizat att n tratarea formelor cu

simptomatologie predominant negativ (n doze mici), ct i al celor cu simptomatologie

predominant pozitiv (la doze mari cu risc moderat de EPS i prolactinemie).

Quetiapina are o selectivitate relativ pentru sistemul mezolimbic, ceea ce asigur un risc foartemic de EPS sau hiperprolactinemie. Comparativ cu alte SGA exist relativ puine date, parial i

datorit ratei mari de drop-out din studiile pe termen scurt.

Ziprasidona are avantajul c nu d practic EPS, hiperprolactinemie sau cretere n greutate

(Arato, OConnori Meltzer, 2002) dar poate influena intervalul QT (Taylor, 2003).

Aripiprazolul este un agonist parial al receptorilor D2, fiind un modulator al transmisiei

dopaminergice. Tratamentul nu se nsoete de EPS i hiperprolactinemie (Kane, 2002) sau de

prelungirea intervalului QT (Marder, 2003), avnd un profil de siguran remarcabil.

Alte medicamente in schizofrenie

1. Benzodiazepine poteneaz efectul sedativ al neurolepticelor, reduc fenomenele

diskinetice i agresivitatea, amelioreaz calitatea somnului (Carpenter, 1999);

2. Antidepresive utile n schizofrenia cu simptome depresive, n strile defectuale post-

procesuale, n depresiile post-schizofrenie i la pacienii cu comportament suicidar

recurent (antidepresivele tri i tetraciclice pot interfera cu antipsihoticele la nivelul

citocromului P 450 i de aceea se vor evita);3. Timoreglatoare:

- Litiu poate ameliora relaiile sociale, manierismul i comportamentul agresiv n

schizofrenia cronic (se contraindic asocierea cu haloperidolul sau fenotiazinele),

dar necesit monitorizare strict;

- Carbamazepina se poate asocia n formele severe de schizofrenie (se contraindic

asocierea cu clozapina din cauza riscului cumulat de agranulocitoz);

- Derivaii de acid valproic pot reduce cu pn la 30% dozele de neurolepticenecesare controlului strilor psihotice (Marinescu, 1999).

4. Antiparkinsoniene prin blocarea receptorilor postsinaptici colinergici, determin

accentuarea dopaminergiei n corpii striai i corecteaz tulburrile de micare induse de

antipsihoticele de prim generaie; n schimb accelereaz deteriorarea cognitiv. Pot fi

asociate la apariia EPS, dar nu preventiv; cele mai utilizate sunt: biperidenul

(Akineton), difenhidramina (Benadryl) i trihexifenidilul (Romparkin);

5. Agoniti dopaminergici utilizai pentru corecia manifestrilor generate de

hiperprolactinemie; cel mai frecvent folosii ageni sunt amantadina i bromcriptina;

administrarea lor trebuie fcut cu pruden, ei putnd agrava psihoza.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

21/96

113

Strategii terapeutice

A. Tratamentul n perioada de debut

Se vor utiliza antipsihoticele de a doua generaie. Prezena formelor injectabile de

olanzapini ziprasidon permite controlul situaiilor de urgen, indicaia de antipsihotice clasice

injectabile ca prim alegere n primul episod de boal nemaifiind justificat (Wright, 2003). ntratamentul de stabilizare al primului episod se indic de prim alegere continuarea cu aceeai

substan pe cale oral (Brook, 2000). La nevoie se pot asocia benzodiazepine i/sau ortotimizante.

B. Tratamentul formei de boal cu simptome predominant negative

Avnd n vedere eficiena superioar a antipsihoticelor atipice asupra simptomelor negative,

afective i de prevenire a suicidului (Meltzer, 2003; Hirsch, 2002; Kasper, 2003; Peuskens, 2002;

Ramacciotti, 2003), acestea constituie prima opiune terapeutic pentru aceti pacieni.

O meniune special trebuie fcut n ceea ce privete cazurile de schizofrenie rezidual(cazuri cronice, cu un istoric de peste 10-20 de ani, ce au urmat o perioad ndelungat tratament cu

FGA i, uneori, terapie electroconvulsivant) la care sinapsele sunt displasticizate ntr-o msur ce

nu mai permite aciunea multireceptoral a antipsihoticelor moderne. La aceti pacieni prima

opiune terapeutic trebuie s o constituie formele depozit ale antipsihoticelor din prima generaie.

C. Tratamentul formei cu simptome predominant pozitive

La pacienii cu decompensri repetate n care predomin simptomele pozitive se pot

administra ca prim alegere, antipsihotice din a doua generaie sau clasice (monitoriznd cu atenie

efectele secundare).

Se va opta pentru a doua generaie la pacienii ce au prezentat antecedente pozitive pentru

traumatisme obstetricale la natere i fenomene extrapiramidale.

Se va face corelaia cu numrul episoadelor psihotice pornind de la premisa displasticizrii

sinaptice, direct proporional cu numrul episoadelor. n acest sens, utilizarea antipsihoticelor atipice

poate fi fcut gradual de la antipsihoticele cu aciune selectiv (amisulprid) la cele cu aciune medie

(risperidon, ziprasidon, aripiprazol) i cu aciune multireceptoral (olanzapin, quetiapin).

D. Tratamentul formelor refractare

Definirea noiunii de schizofrenie refractar este corelat cu rata de rspuns la tratamentul

antipsihotic anterior, ca i a evalurii corecte a anomaliilor structurale cerebrale. Schizofrenia

refractar poate fi considerat acea form de schizofrenie care la trei episoade psihotice acute nu a

putut fi remis utiliznd antipsihotice din trei clase diferite n doze eficiente, ca i formele care au

prezentat efecte secundare i adverse redutabile.

Se consider c alternativa terapeutic de prim alegere la aceti pacieni o constituieclozapina.Un amplu studiu naturalistic efectuat de un colectiv de cercettori spanioli a comparat

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

22/96

114

eficiena olanzapinei i a antipsihoticelor din prima generaie la pacienii cu forme grave, refractare

de schizofrenie, gsind o eficacitate cel puin egal n condiiile unei sigurane i tolerabiliti net

superioare pentru olanzapin, aceasta trebuind s constituie tratamentul de prim alegere la aceti

pacieni (Carrasco, 2002).

Pacienii neresponsivi la olanzapin pot rspunde la clozapin (Conlez, 1999), aceasta dinurm reducnd costurile globale la pacienii cu schizofrenie rezistent (Meltzer, 2003).

O alternativ o constituie aa-numitele terapii eroice:

- asocierea antipsihotice atipice cu SSRI sau trazodon;

- asocierea clozapin cu amisulprid;

- asocierea a dou antipsihotice atipice complementare;

- doze ridicate de olanzapin (60 mg/zi) (Taylor, 2001).

n condiii de siguran i asisten adecvate, la pacienii neresponsivi la nici una din

abordrile expuse, se poate ncerca i terapie electroconvulsivant.

E. Tratamentul de ntreinere

Trebuie s se bazeze pe rspunsul terapeutic din perioada acuti s dureze minimum 5 ani,

n absena recderilor. Din pcate, cei mai muli pacieni, dup primul episod, ntrerup tratamentul

de ntreinere dup cel mult 2 ani, iar 80% prezint o nou recdere n urmtorii 5 ani; nu se cunosc

factori de predicie care s sugereze care pacieni pot susine remisiunea fr medicamente.

Studii de metaanaliz (Davis, 2003) au comunicat o rat medie de recdere de 75% la 2 anide la ntreruperea tratamentului, chiar dup remisiuni de 5 ani sub terapie antipsihotic. Aceste date

pledeaz pentru tratament de lung durat.

F. Managementul efectelor adverse

Tratamentul parkinsonismului indus de neurolepticele clasice se face cu antiparkinsoniene

n maniera expus mai sus. Avnd ns n vedere riscul deteriorrii cognitive indus de aceste

medicamente, apariia EPS la un pacient tnr trebuie s determine trecerea la un antipsihotic atipic

cu risc minim de EPS (olanzapin, ziprasidon, aripiprazol, quetiapin) (Stanniland i Taylor, 2000;

Caroff, 2002).Dac apare akatisie, se pot asocia propranolol, benzodiazepine i/sau ciproheptadin.

n caz de hiperprolactinemie, se poate trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de

cretere a prolactinemiei quetiapin, olanzapin (Turone, 2002), sau tratament cu agoniti

dopaminergici.

La apariia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian i gradat

antipsihoticul, asociindu-se vitamina E i Clonazepam, apoi tratament de elecie cu clozapin

(Daniel, 2002).

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

23/96

115

Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare

ntr-o secie de terapie intensivi reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic

de blocare a receptorilor D2 (clozapin, olanzapin, quetiapin) (Lemmens, 1999).

n cazul n care pacientul nu-i poate controla creterea n greutate sau prezint intoleran la

glucoz, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon.

Precizri i observaii speciale

Medicamentele clasice joac nc un rol important n tratamentul schizofreniei i ofer o

alternativ viabil n cazurile rare cu toleran redus la atipice (Taylor, 2003). Nu trebuie pierdute ns

din vedere riscurile majore la administrarea pe termen lung, n special diskinezia tardiv i

hiperprolactinemia, ce afecteaz serios funcionarea hipotalamusului i determin deteriorarea cognitiv

ireversibil, inclusiv prin reducerea masei cerebrale (Kahn, 2002).

Nu exist un antipsihotic ideal, cu eficacitate n toate cazurile i fr efecte adverse.

Totui, comparnd n bloc antipsihoticele din noua generaie cu cele clasice, att n termeni de

eficien pe simptomele negative i cogniie, ct i n ceea ce privete tolerabilitatea i

sigurana n administrare pe termen lung, nu putem s nu recomandm ca prim opiune

antipsihoticele de a doua generaie.

Bibliografie:

1. Arato, M., OConnor, R., Meltzer, H. Y., 2002 A 1-year, double-blind, placebo-

controlled trial of ziprasidone 40,80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the

ziprasidone extended use in schizophrenia (ZEUS) study. Int. Clin. Psychopharmacol.,

17, 207-215.

2. Brook, S. et al, 2000 Intramuscular Ziprasidone Compared with Intramuscular

Haloperidol in the Treatment of Acute Psychosis. J. Clin. Psychiat., 61, 933-941.

3. Buse, J.B. et al, 2002 A retrospective cohort study of diabetes mellitus and

antipsychotic treatment in the United States. J. Clin. Epidemiol., 56, 164-170.

4. Carrasco, J. L., Gutierez, M., Gomez, J. C., Escobar, R. , Alvarez , E., Canas, F. , Bobes, J.,

Gascon J., 2002 Treatment of Severely Psychotic Inpatients with Schizophrenia:

Olanzapine Versus other Antipsychotic Drugs. Int. Clin. Psychopharmacol., 17(6),287 295.

5. Cahn, W. et al, 2002 Brain volume changes in first-episode schizophrenia : A 1-year

follow-up study. Am. J. Psychiat., 59, 1002-1010.

6. Chue, P. et al, 2002 One year hospitalization rates in patients with schizophrenia duringlong-term treatment with long-acting risperidone. Poster, 7th Annual ISPOR Meeting, 19-

22 May, Arlington VA, U.S.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

24/96

116

7. Conley R., et al, 1999 Treatement Resistant Schizophrenic Patients Respond to

Clozapine After Olanzapine Non-response. Biol. Psychiat., 46, 73-77.

8. Daniel, D. et al, 1999 Ziprasidone 80mg/day and 160mg/day in the Acute Exacerbation

of Schizophrenia and Schizoaffective Disorder: A 6-week placebo-controlled trial.

Neuropsychopharmacol., 20(5), 491-505.9. Davis, J. M., Chen N., Glick I.D., 2003 A Meta-analysis of the Efficacy of Second-

Generation Antipsychotics. Arch. Gen. Psychiat., 60, 553-564.

10. Geddes, J. Freemanth, N., Harrison, P., Bebbington P., 2000 Atypical antipsychotics in

the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ,

321, 1371-1376.

11. Hirsch, S. et al, 2002 A 28 Week Comparison of Ziprasidone and Haloperidol in

Outpatients with Stable Schizophrenia. J. Clin. Psychiat., 63, 516-523.

12. ICD-10 Clasificarea tulburrilor mentale si de comportament. Editura All. 1998. pag.

105-115.

13. Jeste, D.V. et al, 1999 Lower incidence of tardive dyskinezia with risperidone

compared with haloperidol in older patients. JAGS, 47, 716-719.

14. Kane, J. et al, 2002 Efficacy and Safety of Aripiprazole and Haloperidol versus

Placebo in Patients with Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. J. Clin. Psychiat.,

63(9), 763-771.

15. Kasper, S. et al, 2003 Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term

maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int. J. Neuropsychiat., 6,

325-337.

16. Kinon, B.J., Bassou, B.R., Gilmore, J.A., Tollefson, G.G., 2001 Long Term Olanzapine

Treatment: Weight Change and Weight Related Health Factors in Schizophrenia. J. Clin.

Psychiat., 62, 92-100.

17. Marder, S. et al, 2003 Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: Safety and

tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizophr. Res., 61, 123-136.

18. Marinescu, D., Udristoiu, T., Chirita, V., 2002 Ghid Terapeutic Schizofrenie. Editura

Medicala Universitaria Craiova, 48.

19. Meltzer H. Y. et al, 1993 Cost-Effectiveness of Clozapine in Neuroleptic-Resistant

Schizophrenia. Am. J. Psychiat., 150(11), 1630-1638.

20. Meltzer H. Y. et al, 2003 Clozapine Treatment for Suicidality in Schizophrenia.

21. Oh, P.I. et al, 2001 Cost utility of risperidone compared with standard conventional

antypsichotics in chronic schizophrenia. J. Med. Ec., 4, 137-156.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

25/96

117

22. Peuskens, J. et al, 2002 Amisupride improves depresive symptoms in acute

exacerbations of schizophrenia: comparison with haloperidole and risperidone. Eur.

Neuropsychopharmacol., 12, 305-310.

23. Pigott, T. et al, 2003 Aripiprazole for the Prevention of Relapse in Stabilized Patients

with Chronic Schizophrenia: A Placebo Controlled 26 Week Study. J. Clin. Psychiat.,64(9), 1048-1056.

24. Ramacciotti, F. et al, 2003 Traditional antipsychotics and olanzapine: retrospective

study on drug treatement and reabilitation provided to psychotic pacients. It. J.

Psychopathol., 9 (1), 40-50.

25. Remington G. et al, 2002 Treatment with long-acting risperidone injection reduces

healthcare resource use. Poster 13th CINP Congress June 23-27 Montreal, Canada.

Mendelowitz, A. et al, 1995 Clozapine Induced Agranulocytosis. CNS Drugs; 4 (6):412-421.

26. Rssler, W., Salize, H.J., van Os, J., Riecher-Rssler, A., 2005 Size of burden of

schizophrenia and psychotic disorders. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 399-409.

27. Tollefson, G. D. et al, 1998 Depressive Signs and Symptoms in Schizophrenia. Arch.

Gen. Psychiat., 55, 250-258.

28. Wittchen, H.U., Jacobi, F., 2005 Size and burden of Mental Disorders in Europe a

critical review and appraisal of 27 studies. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 357-377.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

26/96

118

PROTOCOL TERAPEUTIC NTULBURAREA DEPRESIV MAJOR

T. Udritoiu1, D. Marinescu1, I. Udritoiu1, Luiza Popa21UMF Craiova

2Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie Craiova

Prezenta lucrare propune un protocol farmacoterapeutic de tratament al depresiei

majore, respectnd principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi. Protocolul se aplic n

tratamentul pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata iexperiena clinicianului. Terapiile nonfarmacologice sunt binevenite i pot fi folosite n funcie

de posibilitile din teren.

Tulburarea depresiv major poate fi considerat att ca o chintesen a suferinei umane,

ct i ca o msur a calitii vieii n societatea post-modern.

Dac prevalena crescut, potenialul invalidant maxim i ameninarea suicidului i

marcheaz gravitatea, aceast boal psihic primete puin i din ce n ce mai puin de la societate.

Apariia antidepresivelor moderne a adus un plus de speran, prin ameliorarea rspunsului

terapeutic, prin creterea toleranei i siguranei n administrare pe termen scurt, mediu i lung, ca i

prin creterea complianei.

Epidemiologie

Prevalena tulburrii depresive majore (4,7% pentru brbai i 6% pentru femei) are o

tendin cresctoare, mai ales pe seama populaiei tinere (< 45 de ani). Trebuie considerate rata

mare a suicidului (15%) i recurenei (75%). n rile dezvoltate, tulburrile depresive sunt ntre

primele cauze de invaliditate (Murray i Lopez, 1997). Prevalena pe 12 luni pentru populaia 18-65

ani, stabilit de experi pentru Comunitatea European, Islanda, Norvegia, Elveia (28 ri) este de

8,3 % (Wittchen, 2005).

Diagnostic i evaluare

mpreun cu tulburarea afectiv bipolar i cu tulburrile persistente ale dispoziiei i

tulburarea depresiv recurent formeaz un capitol separat n Clasificarea Internaional a

Maladiilor CIM 10 (F30-39).

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

27/96

119

Perturbarea fundamental din tulburarea depresiv major este schimbarea dispoziiei spre

depresie, cu sau fr anxietate asociat nsoit, de obicei de o afectarea global a funcionrii. Criteriile

de diagnostic cerute de CIM-10 pentru un episod depresiv sunt:

- dispoziie depresiv;

- pierderea intereselori anhedonie;- reducerea energiei ce duce la o fatigabilitate crescuti la o activitate diminuat.

Alte simptome comune sunt:

- reducerea capacitii de concentrare i a ateniei;

- reducerea stimei i ncrederii de sine;

- idei de vinovie i lips de valoare;

- viziune pesimist asupra viitorului;

- idei sau acte de autovtmare sau de suicid;

- somn perturbat;

- apetit diminuat.

Utilizarea scalelor de evaluare (HAM, MADRS) este binevenit, n funcie de posibiliti.

Gradul de severitate al episodului (uor, mediu sau sever) crete o dat cu intensitatea

simptomelori afecteaz direct proporional nivelul de funcionare. n formele severe se pot aduga

simptome psihotice (delir, halucinaii, stupor depresiv). Delirul sau halucinaiile pot fi congruente

cu dispoziia (delir de culpabilitate, srcie sau ruin, voci defimtoare sau acuzatoare) sau

incongruente, cel mai frecvent neutre afectiv (delir de relaie sau halucinaii auditive fr

semnificaie afectiv).

Evoluia tulburrii depresive se caracterizeaz prin recderi (sub 6 luni de la remisiune) i

recurene (peste 6 luni de la remisiuni) ale unor episoade de intensitate diferiti durat de 3-12

luni (media 6 luni). Cu tratament corect, prognosticul episodului este n general bun: remisiune

complet 50 %, remisiune parial 30 %, cronicizare 20 % (Sadock, 2002).

Datele din ultimii ani au confirmat prin dovezi obiective o ipotez mai veche aceea c

depresia scade imunitatea general, afectnd negativ evoluia sau chiar precipitnd apariia unorboli somatice (infecioase, neoplazice, autoimune, cardiovasculare).

Antidepresivele clasice (tri- i tetraciclice)

Au aciune de inhibare a recaptrii serotoninei i noradrenalinei (efectul antidepresiv propriu-

zis), dari de blocare a receptorilor1, H1 i M1, ceea ce determin numeroase efecte adverse.

Efectul terapeutic apare dup cel puin dou sptmni, timp necesar scderii numrului

receptorilor adrenergici (Zarifian i Loo, 1989). n acelai timp, au o serie de efecte adverse care

scad tolerana i sigurana n administrare:

- anticolinergice uscciunea mucoaselor, constipaie, nceoarea vederii, retenie urinar;

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

28/96

120

- hipotensiune ortostatic cu riscurile asociate de accidente (de exemplu fracturi);

- sedare diurni cretere n greutate;

- confuzie la persoanele n vrst;

- hiponatremie foarte periculoas, mai ales la vrstnici cu diverse comorbiditi.

La acestea se adaug trei aspecte extrem de importante, susinute de ample studiicatamnestice (Taylor, 2003):

- index terapeutic redus, cu risc letal important la supradoz;

- cardiotoxicitate remarcabil;

- deteriorare cognitiv ireversibil.

PreparateDoza terapeutic

(mg/zi)Amitriptilina 50-200

Nortriptilina 50-150Clomipramina 25-200

Doxepina 25-300Maprotilina 75-150Mianserina 30-90

Monitorizarea atent a efectelor adverse permite totui administrarea lor pe termen

scurt/mediu, dar trebuie avut n vedere c administrarea pe termen lung (peste un an) poate duce la

afectare ireversibil, potenial letal, a cordului i la deteriorare cognitiv. n plus, au un risc mare

de viraj maniacal sub tratament, ceea ce prelungete sensibil durata de spitalizare i influeneaz

negativ prognosticul.

Observaii:

imipramina, primul antidepresiv descoperit, nu se mai fabric n Romnia;

mianserina are mecanism aparte de aciune (inhibitor selectiv de autoreceptor 2,

crescnd neurotransmisia serotoninergici noradrenergic) i este mai bine tolerat;

n categoria antidepresivelor clasice sunt inclui i inhibitorii monoaminoxidazelor, care,

datorit problemelor deosebite de administrare, practic nu sunt utilizai n Romnia.

Antidepresivele moderne

Acioneaz intit asupra principalelor linii de neuromediatori: serotonin, noradrenalin,

dopamin.

DCI Denumire comercial Clasa Mod de prezentareDoza

(mg/zi)Venlafaxin Efectin, Efectin ER SNRI Tb. 37,5, 75 , 150 mg 75-375

Mirtazapin Remeron SolTab NASSA Tb. 30 mg 30-60

Minalcipram Ixel SNRI Cps. 50 mg 50-100Bupropion Welbutrin NDRI Tb. 100 mg 100-200

Trazodona Trittico ER SARI Tb. 150 mg 75-300

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

29/96

121

DCI Denumire comercial Clasa Mod de prezentareDoza

(mg/zi)Tianeptina Coaxil SARI Tb. 12,5 mg 25-37,5

Fluoxetin Prozac, Prozac orodispersabil SSRI Tb.20 mg 20-60

Sertralin Zoloft SSRI Tb. 50 mg 50-150

Escitalopram Cipralex SSRI Tb. 10 mg 10-20

Fluvoxamin Fevarin SSRI Tb. 50, 100 mg 50-40Paroxetin Seroxat SSRI Tb. 20 mg 20-60

Reboxetin Edronax NARI Tb. 4 mg 4-8

Antidepresive cu mecanism de dual aciune

Venlafaxina, primul antidepresiv inhibitor al recaptrii serotoninei i noradrenalinei (la

doze mari i a dopaminei) s-a dovedit mai eficace dect SSRI ntr-o metaanaliz din 2002 ce a

cuprins 32 de studii randomizate (Smith). Dup Thase (2001) superioritatea venlafaxinei se

manifest chiar din a doua sptmn de tratament. La doze mici, venlafaxina are aceleai efecteadverse ca SSRI (grea, agitaie, disfuncie sexual, insomnie), dar la doze mari pot aprea

hipertensiune, insomnie sever, cefalee.

Mirtazapina are o molecul complex, cu aciune att n polul presinaptic (inhibarea

recaptrii serotoninei i noradrenalinei i blocarea autoreceptorului 2) ct i n cel postsinaptic

(blocarea receptorilor 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 i H1), ceea ce i asigur un profil excelent al

eficienei (Ostacheri colab., 2003) i al efectelor adverse (sedare i cretere n greutate, uoare sau

moderate). De asemenea, mirtazapina poate augmenta pe termen scurt (4 spt.) tratamentul cu alte

antidepresive (Carpenteri colab., 2002).

Bupropionul inhib recaptarea noradrenalinei i dopaminei. Acesta are o eficien similar

SSRI (Croft, 1999; Coleman,001). Bupropionul prezint n plus avantajul c nu influeneaz funcia

sexual, avnd o tolerabilitate excelent (Weihs, 2002). Ca efecte adverse, bupropionul poate da

stimulare, nelinite, grea, insomnie i crize convulsive (4 ).

Minalcipramul este inhibitor al recaptrii serotoninei i noradrenalinei chiar la doze mici,

avnd spectru de aciune i efecte adverse similare cu venlafaxina.

Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI)

Dei nu sunt lipsii n totalitate de efecte adverse (anxietate, atacuri de panic, akatisie, disfuncie

sexual, tulburri digestive, cu tendin la diminuare), SSRI sunt mult mai bine tolerate dect

antidepresivele clasice, avnd n plus trei avantaje majore:

nu au toxicitate cardio-vascular;

nu prezint risc letal n supradoz;

nu afecteaz negativ cogniia.

Avnd n vedere aceste avantaje, sigurana n administrare pe termen mediu i lung este net

superioar antidepresivelor clasice.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

30/96

122

Att studiile pe termen scurt (sub un an) ct i cele pe termen lung arat o superioritate a

raportului cost/eficien pentru SSRI comparativ cu antidepresivele clasice (Frank, 2001). Toate

studiile controlate placebo au demonstrat eficiena SSRI n tratarea depresiei (dari a tulburrilor

anxioase, obsesiv compulsive i a bulimiei) (Keller, 1998; Fabre, 1995; Thase, 2001).

Comparnd eficiena SSRI cu cea a antidepresivelor clasice, majoritatea studiilor au gsit oeficien cel puin egal (Baca, 2003; Zohar, 2003; Hoehn-Saric, 2002). n plus, antidepresivele

triciclice i, posibil IMAO, au probabilitate mai mare de a produce cretere n greutate (ca efect

advers pe termen lung) dect SSRI (Fava, 2000). n ceea ce privete toxicitatea cardiac, un studiu

efectuat n 2002 (Glassman) a gsit pentru sertralin o siguran comparabil cu placebo chiar la

pacieni suferind de infarct miocardic acut sau angin instabil.

Inhibitori selectivi ai recaptrii noradrenalinei (NARI)Singurul inhibitor din clasa NARI disponibil la ora actual este reboxetina, care se poate

dovedi deosebit de util n formele inhibate de depresie, nsoite sau nu de deficit cognitiv

(Montgomery, 1997). Ca efecte adverse, reboxetina poate da tulburri digestive, somnolen, tremor

i hipotensiune.

Alte antidepresive din noua generaie

Trazodona are aciune de inhibare a recaptrii serotoninei, de antagonizare a receptorilor

1, 5-HT2 i H1, cu eficacitate comparabil cu cea a antidepresivelor triciclice i a venlafaxinei

(Blacker, 1988; Cunningham, 1994) i cu o tolerabilitate excelent, mai ales la vrstnici. Ea are risc

minim cardio-vascular, chiar n supradoz, i este lipsit de efecte anticolinergice (Gerner, 1987),

putnd da n schimb hipotensiune ortostatici sedare.

Tianeptina are un mecanism specific de aciune, fiind un modulator al sinapsei

serotoninergice. Are o eficien bun n depresie, asociat sau nu cu anxietate, nu interfer cu

metabolismul celorlalte medicamente la nivelul citocromului P450 i are o siguran mare n

administrare, fiind practic lipsit de cardiotoxicitate.

Alte medicamente utilizate n tratamentul depresiei

n formele severe sau rezistente ale depresiei, pot fi utilizate asocieri medicamentoase:

ortotimizante (anticonvulsivante) acid valproic/valproat de sodiu (Convulex caps.

150 i 300 mg i Depakine chrono 500 mg), carbamazepin (Taver tb. 200 mg),

lamotrigin (Lamictal, tb. 25, 50 mg), clonazepam (Rivotril tb. 2 mg);

antipsihotice cel mai frecvent utilizate antipsihotice n tratamentul formelor severe cu

elemente psihotice sunt olanzapina (Corya, 2002; Lam, 2002 ) i risperidona (Ostroffi

Nelson, 1999; Stoll i Haura, 2000);

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

31/96

123

litiu dei creditat cu o bun aciune profilactic, necesit o monitorizare strict a

litemiei (interval 0,6 1 mmol/l), are un index terapeutic mic i poate determina riscuri

suplimentare, mai ales n combinaie cu SSRI; n administrarea pe termen lung poate

induce hipotiroidie i nefrit interstiial, potenial ireversibil; la concentraii peste 1,5

mmol/l apar efecte gastrointestinale (vrsturi, diaree) i neurologice (somnolen,ataxie, mioclonii), iar la peste 2 mmol/l convulsii, com, deces; diureticele,

antiinflamatoarele nesteroidiene i inhibitorii enzimei de conversie a aldosteronului cresc

nivelul plasmatic al litiului. n aceste condiii administrarea lui ar trebui evitat;

stimulante agoniti sau stimulatori ai secreiei dopaminergice metilfenidat,

bromcriptin, amfetamin (nu exist studii controlate care s le confirme eficiena i

sigurana, au risc mare de a precipita ei nii fenomene psihotice i ar trebui evitai);

hormoni tiroidieni (triiodtironin 20-50 g/zi) bine tolerai n depresie, chiar acolounde nu se poate documenta o hipofuncie a axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene (Joffe i

Singer, 1990);

estrogeni n diverse dozaje (Stahl, 1998);

triptofan (2-3 g/zi) se poate dovedi util n anumite forme de depresie rezistent

(Smith, 2002);

pindolol (15 g/zi) sau buspiron (10-15 mg/zi) pot grbi instalarea efectelor SSRI sau

chiar le pot augmenta prin aciune la nivelul receptorilor 5-HT1 (Mc Askill, Mir i

Taylor, 1998; Rsnen, 1999; Appelberg, 2001).

Strategii terapeutice

1. Managementul fazei acute

n abordarea fazei acute de boal, considerm util stabilirea a dou grupe de pacieni:

A. Deficit cognitiv, vrsta a doua sau comorbiditi somatice sau neurologice singura

alternativ o constituie antidepresivele moderne pe principiul adecvanei terapeutice;dac sunt prezente fenomene psihotice sau se apreciaz un risc suicidar major, se vor

asocia n schema terapeutic antipsihotice (olanzapin, amisulprid sau risperidon);

B. Fr deficit cognitiv, fr comorbiditi somatice sau neurologice anamnestic, clinic sau

paraclinic, sub 30 de ani alternativa terapeutic este reprezentat de ctre antidepresivele

moderne sau cele clasice, sub monitorizare, dac efectele adverse sunt acceptabile.

Se vor crete treptat dozele de antidepresiv pn la cele uzuale sau maxime terapeutice, n

funcie de intensitatea tabloului clinic. Dac nu se obine efectul terapeutic dup o perioad de 4-6

sptmni, se va trece la un antidepresiv din alt clas (niciodat de la un antidepresiv modern la un

tri- sau tetraciclic) sau se va apela la una din strategiile de asociere expuse mai sus.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

32/96

124

2. Faza de stabilizare

Dup obinerea remisiunii, aceast faz are drept scop prevenirea recderii i va menine

doza care a adus remisiunea timp de 6 luni dup remisiunea complet. Se pot asocia ortotimizante la

doze mici/medii dac exist date genetice, anmnestice sau clinice care s sugereze tendina de viraj

(Kocsis, 1996).

3. Tratamentul de ntreinere

Are drept scop prevenirea recurenelor i va continua cu doze mai mici de antidepresiv

asociate cu ortotimizante (Dekker, 2000) pe o perioad ce depinde de numrul de episoade:

dup primul episod: 9-12 luni;

dup dou episoade: 2 ani;

dup mai multe episoade: lung durat, peste 3 ani.

4. Tratamentul depresiei rezistente

reevaluarea diagnosticului;

reconsiderarea criteriilor de adecvan terapeutic;

reevaluarea statusului cerebral i somatic;

utilizarea schemelor de terapii eroice prin asocieri a dou antidepresive moderne, cu

mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapin, venlafaxin + mirtazapin,

reboxetin + mirtazapin/venlafaxin, bupropion + SSRI);

n cazul n care pacientul nu rspunde la nici una din asocierile de mai sus, prezint

stupor sau se apreciaz ca iminent riscul suicidar, n condiii de siguran i asisten

adecvat se poate apela la terapie electroconvulsivant.

5. Managementul efectelor adverse

Se recunosc trei sindroame induse de medicaia antidepresiv:

Sindromul deteriorativ asociat direct cu potena de inducie a efectelor anticolinergice;

avnd n vedere potenialul de ireversibilitate al acestui sindrom, antidepresivele tri- itetraciclice trebuie evitate la persoanele n vrst, sau cu elemente de organicitate;

Sindromul serotoninergic (Sternbach, 1991) este apanajul activatorilor de tip

serotoninic n special SSRI, mai ales asociai cu buspiron, olanzapin sau clozapin.

Intensitatea tabloului clinic variaz de la mioclonii, uoar nelinite i accelerarea

tranzitului intestinal pn la akatisie i comportament disruptiv, convulsii i chiar deces;

se va opri in ritm rapid SSRI i se va administra Clonazepam 0,5-1mg de dou ori pe zi

(Sternbach, 1999; Miri Taylor, 1999);

Sindromul de discontinuitate (Schatzberg, 1997) dup o administrare de cel puin 6

sptmni, orice medicaie antidepresiv trebuie oprit treptat n decurs de cteva

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

33/96

125

sptmni pentru evitarea apariiei unor simptome cum ar fi insomnii, sindrom

pseudogripal, tulburri de micare, tulburri mnezico-prosexice; n general sunt uoare i

autolimitate, dar uneori pot impune reluarea tratamentului la dozele anterioare;

Disfuncia sexual (n special prin aciunea pe receptorii 5-HT2) cauz important de

abandon al tratamentului cu SSRI. Apariia acestui efect advers este de obicei amendatprin trecerea la Mirtazapin, Trazodon sau Bupropion.

Precizri i observaii speciale

Prevalena majoritii maladiilor somatice crete cu vrsta, iar o parte din ele se asociaz cu

risc mare de depresie (cardio-vasculare, Parkinson, durerea cronic). Pe de alt parte, pacienii

vrstnici sunt mai predispui la autoneglijare i imobilism, dari la efectele adverse ale medicaiei.

Ei necesit tratamente mai ndelungate, dar la doze uor mai mici dect pentru aduli (Flint i Rifat,

1999). Dup prerea noastr, medicaia clasic ar trebui complet abandonat la aceast grup de

pacieni, datorit efectelor cardiotoxice i a deteriorrii cognitive, mai ales avnd n vedere c

depresia poate fi i o manifestare prodromal a demenei.

Argumente pentru tratamentul de lung durat al depresiilor:

- rata nalt a recurenei n depresiile uni- sau bipolare;

- riscul pentru un viitor episod crete odat cu fiecare nou episod;

- durata intervalelor libere interepisodice se diminueaz progresiv;

- responsivitatea la tratament scade, conducnd la rezisten terapeutic;

- recderea i recurena cresc costurile ngrijirii.

Avnd n vedere necesitatea tratamentului pe termen lung, trebuie considerate la adevrata

lor valoare caracteristicile de toleran i siguran n administrare ale medicamentelor, ca i

meninerea complianei terapeutice.

Bibliografie:

1. Anderson, I. M., 2000 Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic

antidepressants: a metaanalysis of efficacy and tolerability. J. Affec. Dis., 58, 19-36.

2. Baca, E. et al, 2003 Sertraline is more effective than imipramine in the treatment of

non-melancholic depression: results from a multicentre randomized study. Biol.

Psychiat., 27, 493-500.

3. Carpenter, L. et al, 2002 A Double-blind , Placebo-controlled Study of AntidepressantAugmentation with Mirtazapine. J. Psychiat. Neurosci., 51(2), 183-188.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

34/96

126

4. Coleman, C. et al, 2001 A Placebo-Controlled Comparison of the Effects on Sexual

Functioning of Bupropion Sustained Release and Fluoxetine. Clin. Ther., 23(7), 1040-1058.

5. Croft, H. et al, 1999 A Placebo-Controlled Comparision of the Antidepressant Eficacy

and Effects on Sexual Functioning of Sustained-Release Bupropion and Sertraline. Clin.

Ther., 21(4), 643-658.6. Edwards, J. G., Anderson, I., 1999 Systematic Review and Guide to Selection of SSRI.

Drugs, 57(4), 507-533.

7. Fabre, L.F. et al, 1995 Sertraline Safety and Efficacy in Major Depression: A Double-

blind Fixed-dose Comparison with Placebo. Biol. Psychiat., 38, 592-602.

8. Fava, M. , 2000 Weight Gain and Antidepressants. J. Clin. Psychiat., 61, 37-41.

9. Frank L. et al , 2001 The Economics of SSRI in Depression. CNS Drugs, 15(1), 59-83.

10. Glassman, A. H., et al, 2002 Sertraline Traetment of Major Depression in Patients with

Acute MI or Unstable Angina. JAMA, 288(6), 701-709.

11. Hoehn-Saric, R. et al, 2000 Multicentre Double-blind Comparison of Sertraline and

Desipramine for Concurrent Obsessive-Compulsive and Major Depressive Disorders.

Arch. Gen. Psychiat., 57, 76-82.

12. Keller, M. et al, 1998 Maintenance Phase Efficacy of Sertraline for Chronic

Depression. JAMA, 280, 1665-1672.

13. Lepola, U. et al, 2003 Escitalopram (10-20 mg/day) is effective and well tolerated in a

placebo-controlled study in depresion in primary care. Int. Clin. Psychopharmacol.,18(4), 211-217.

14. Mackay, F. J. et al, 1997 Pharmaco-epidemiology and Drug Safety, vol. 6, 235-246.

15. Mg/d Sustained-Release Bupropion Tablets Versus Placebo in Depressed Outpatients.

Clin. Ther., 20(3), 505 516.

16. Murray, C., Lopez, A., 1997 Global mortality, disability and the contribution of risk

factors: global burden of disease study. Lancet, 349, 1436-1442.

17. Ostacher, M. et al, 2003 Mirtazapine in the treatment of affective and anxiety disorders.Expert Review of Neurotherapeutics, 3(4), 425-433.

18. Pinder, R. M., Zivkov, M., 1997 Imipramine and mirtazapine are less effective than

expected. Psychopharmacol., (Berl.), 129(3), 297-298.

19. Reinberr, F. et al, 1998 A Multiple Evaluation of the Efficacy and Safety of 150 and 300

20. Sadock, B., Sadock, V., 2002 Manual de buzunar de psihiatrie clinic. Editura

Medical, 179-185.

21. Smith, D. et al, 2002 Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective

serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-anlysis. Brit. J. Psychiat.,

180, 396-404.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

35/96

127

22. Stahl, S., 1997 Psychopharmacology of Antidepressants. Martin Dunitz, 30-60.

23. Thase, M. et al, 2001 Remission rates during treatment with venlafaxine or serotonin

reuptake inhibitors. Brit. J. Psychiat., 178, 234-241.

24. Weihs, K. et al, 2002 Continuation Phase Treatment with Bupropion SR Effectively

Decreases The Risc for Relapse of Depression. Biol. Psychiat., 51, 736-761.25. Wittchen, H.U., Jacobi, F., 2005 Size and burden of Mental Disorders in Europe a

critical review and appraisal of 27 studies. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 357-377.

26. Zohar, J. et al, 2003 Fluvoxamine as effective as clomipramine against symptoms of

depression: results from a multicentre, double blind study. Hum. Psychopharmacol. Clin.

Exp., 18, 113-119.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

36/96

128

ESTE ZIPRASIDONA NEUROLEPTICUL ATIPIC ELECTIV NTRATAMENTUL TULBURRII SCHIZO-AFECTIVE ?

P. Boiteanu, Brndua VornicuSpitalul Universitar de Psihiatrie Socola Iai

Rezumat

Ziprasidona este un neuroleptic atipic cu proprieti farmacologice unice: este unreceptor antagonist 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1D i autoreceptor agonist 5-HT1A,

fiind n acelai timp receptor antagonist D2 cu afinitate mai mare pentru receptoriiserotoninici dect pentru cei dopaminici. Are o aciune antagonist moderat asupra

receptorilor a2 i Hi efect nesemnificativ asupra receptorilor M1 i M3.Ziprasidona este singurul antipsihotic atipic care inhib recaptarea serotoninei inorepinefrinei astfel determinnd efecte antidepresive i anxiolitice. Cu toateacestea, nu induce creterea nivelului glicemiei (implicnd receptorii M3),colesterolului sau lipidelor. Configuraia sa receptorali activitatea funcionaldemonstreaz c ziprasidona reprezint un antipsihotic atipic de prim opiune ntulburarea schizoafectiv cu decompensri depresive.Cuvinte cheie: antipsihotic atipic; inhibitor al recaptrii serotoninei inoradrenalinei; afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici dect pentru ceidopaminici; tulburare schizoafectiv; ziprasidon.

IS ZIPRASIDONE THE ELECTIVE ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC IN THETREATMENT OF SCHIZOAFFECTIVE DISORDER ?

Abstract

Ziprasidone is an atypical neuroleptic with unique pharmacological properties: it isa 5HT2A, 5HT2C, 5HT1D receptor antagonist and a 5HT1A auto receptor agonist,being at the same time a D2 receptor antagonist with a higher serotonin receptoraffinity ratio than for the dopamine receptors. It has a moderate antagonistic actionon the 2 and H receptors and an insignificant effect on the M1, M3 receptors.

Ziprasidone is the only atypical antipsychotic that inhibits the serotonin andnorepinephrine reuptake and thus has antidepressive and anxiolytic effects.

However, it does not induce an increase in the levels of glycemia (involving the M3receptors) cholesterol or lipids. Its receptor configuration and functional activitydemonstrates that ziprasidone is a first intention atypical antipsychotic in the

schizoaffective disorder with depressive decompensation.Key words: atypical antypsyhotic, inhibitor of the serotonin a noradrenalinereuptake; higher serotonin receptor affinity ratio than for the dopamine receptors;

schizoaffective disorder; ziprasidone.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

37/96

129

Antipsihoticele atipice (AA) reprezint o nou generaie de neuroleptice care, fr a elimina

neurolepticele clasice (NC), ofer avantaje majore n tratamentul tulburrilor psihotice. Sintetizarea

acestor noi molecule cu o mare selectivitate s-a impus printr-un mecanism de feed-back din

perspectiva patofiziologic pentru fiecare dimensiune clinic (simptome pozitive, negative,

cognitive, afective). n egal msur s-a urmrit eliminarea efectelor secundare att extrapiramidale(EPS: distonie, akatisie, parkinsonism, tasikinezie) ct i vasculare (hipertensiune) sau hormonale

(hiper-prolactinemie).

Expresia clinic a acestor manifestri nedorite rezid - dup cum se tie - n aciunea NC,

predominant pe receptorii D2. Neurolepticele din noua generaie au aciune multi-receptoral,

predominant pe receptorii de dopamin (Da) ct i serotonin (5HT2).

nc din 1978 (1) i 1990 (2) studiile pe animale au furnizat date ce demonstreaz c

stimularea receptorilor 5HT2A moduleaza sistemul dopaminergic.AA prin efectele secundare imediate induse preau s califice aceste neuroleptice ca fiind

ideale n tratamentul tulburrilor psihotice. ns, administrarea pe termen lung a dus la obiectivarea

unui set de efecte secundare, n special dismetabolice: cretere n greutate, obezitate, intoleran la

glucoz cu instituirea DZ tip II, hipertrigliceridemie. Aceste efecte adverse reprezint un risc

important pentru sntatea pacienilor tratai cu AA, n special a acelor cu o susceptibilitate

crescut pentru disfuncionaliti metabolice.

Hiperglicemia i diabetul zaharat tip II - subliniaz Citrome (2004) - sunt efectul negativ

direct al tratamentului cu AA; aceste perturbri fiind total sau parial reversibile dup schimbarea

tratamentului, dar pot reapare dup reintroducerea medicaiei.

DZ tip II este cel mai frecvent tip de diabet (9095 % din populaia diabetic) caracterizat

printr-o perturbare a homeostazei glucozei ducnd la hiperglicemie cu rezisten la insulin.

Insulina cu o larg rat metabolic i aciune anabolic, stimuleaz recaptarea glucozei n

esuturile periferice insulin-sensibile cum ar fi musculatura scheletic (miocite), esut adipos

(adipocite) suprimnd recaptarea glucozei hepatice, fenomen ce se produce n urma interaciunii

insulinei cu receptorii insulinici de pe suprafaa celulei. (4),(5)

Totui, factorii etiologici primari care determin DZ tip II sunt nc neelucidai. Sugestiv

pare s fie funcia defectiv a celulelor pancreatice (diminund secreia de insulin) i

mpiedicarea insulinei de a aciona pe esuturile int (rezistena la insulin).

Dup cum se tie, administrarea de AA poate duce la creteri n greutate (Alleson 1999).

Rezultatele studiilor sunt contradictorii privind relaia directa intre creterea masei de adipocite i

aparitia DZ tip II. (6),(7)

Blocarea secreiei de insulin (8),(9) si a recaptarii glucozei (10),(11),(12), sunt considerate

premise ce determin anomalii ale glucozei induse de A.A.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

38/96

130

Existi studii (13) care infirm aceast ipotez.

Referitor la AA, acestea actioneaz pe numeroi receptori, unii dintre acetia jucnd rol n

homeostazia glucozei: 5HT1A (14) (15), 5HT2A (16) (17), 5HT2C (18), adrenergici (19),

histaminergici (20).

Cu toate acestea nu exist evidene care s confirme relaia direct dintre aceti receptori,DZ tip II i administrarea de A.A.

Au fost investigate 25 antipsihotice tipice i atipice cu afinitate de legare pentru 21 receptori,

dintre care au fost studiai urmtorii: D1 D2 D3 D4, 5HT 1A, 2A, 2C, 5HT3,5HT6, 5HT7,H, 12,

M1 M2 M3 i transportatori de Da (SAT), serotonina, (SET) noradrenalin (NAT)(21). S-au

obinut peste 4550 valori individuale din mai mult de 300 referine.

Rezultatele studiului sugereaz o strns legtur ntre afinitatea AA i receptorii M3,

receptori predictibili pentru DZ tip II.

Aceste date au fost obinute folosind dou modaliti distincte i independente ce evalueaz

riscul AP de a induce diabet:

1) regresia logistic odd-ratio

2) scala bazat pe risc discret.

dOR adaptat pentru AP, a urmarit vrsta pacienilor, perioada de observaie i AP. Pe scala

de evaluare a riscului, 19 din 22 compui au fost clasificai ca avnd risc echivalent de inducere a

hiperglicemiei (prin afintate pentru receptarea M3 Henderson 2005), loxapina - risc nalt iar

pferfenazina, pimozidum - risc sczut.

Verspohl (22), Zawalich(23) au descris modularea de catre Ach dependent de glucoza a

secreiei de insulin prin celulele -pancreatice. Cele 5 subtipuri de receptori muscarinici au

caracteristici moleculare, biologice i psihologice distincte.

Ca distribuie anatomic reamintim: receptori M1 - predominant n SNC, receptori M2 -

majoritari n miocard, receptorii M3 au reprezentare nesemnificativ n SNC, expresia crescut fiind

n glandele endocrine i musculatura neted (Bymastel 2002, 2003).

Stimularea secreiei de insulin prin Ach pare s fie strict dependent de glucoz, mediatprin activarea receptorilor muscarinici colinergici, n special M3 (24),(25)

Creterea concentraiei glucozei n creier duce la creterea tonusului vagal. Ach este

eliberat din terminaiile nervoase parasimpatice intrapancreatice, n timpul fazei digestive de

preabsorbie i absorbie. n celulele pancreatice Ach acioneaz pe receptorii M3. Activeaz

fosfolipaza C (PLC) genernd diacilglicerol (DAC) i inozitol fosfat (IP). DAC prin activarea

proteinkinazei C (PKC) duce la creterea concentraiei Ca2+ citosolic liber. IP3 pe de alt parte

mobilizeaz Ca2+ din reticulul endoplasmatic. Concentraia crescut de Ca2+ (att liber citosolic ct

i din reticulul edoplasmatic) determin exocitoza granulelor de insulin i eliberarea acesteia n

circulaie. (25)

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

39/96

131

Dei au fost identificate i alte subtipuri de receptori muscarinici (M1, M4, M5) n celulele

pancreatice, receptorii M3par s aib cea mai important expresie funcional la nivelul celulelor

secretoare de insulin. (26)

Studiile pe animale au artat c stimularea cu glucoz a receptorilor M3 laoareci scade cu

68% nivelulul bazal al insulinei (27),(28), n timp ce agonitii muscarinici (carbacol) crescrspunsul secreiei de insulin att in-vivo (23), ct i in-vitro (28).

Se pare c schizofrenia prin ea nsi poate constitui un factor de risc pentru anomaliiile

dismetabolice (29),(30). Afirmaia a fost sustinut nc din 1922 de catre Lorenz (31), confirmat

prin studii epidemiologice recente (10). Aadar schizofrenul este mai vulnerabil la efectul

diabetogenic al blocadei receptorilor M3.

Avram (32) a demonstrat c pacienii cu schizofrenie tratai cu clozapin care au dezvoltat

DZ tip II aveau un deficit latent al secreiei de insulin.Aceste evidene sugereaz c blocada receptorilor M3 poate fi un factor crucial n inducerea

hiperglicemiei i a diabetului, ca o predispoziie individual a celor care sunt diagnosticai cu

schizofrenie. Reamintim ca diskinezia tardiv apare la schizofrenii tratai cu neuroleptice, nu i la

afectivii bipolari.

Sintetiznd: receptorii H1 sunt corelai cu creterea n greutate, receptorii D2 cu efectele

extrapiramidale, blocada receptorilor M1 crete riscul de sedare, blocada receptorilor M3 - risc

crescut de apariie a DZ tip II, iar blocada receptorilor1 este corelat cu hipotensiunea arterial.

Pe baza acestor rezultate s-a propus un model plauzibil care s explice relaia dintre AA -

receptorii M3 pancreatici i diabet.

n prezena antipsihoticelor (care pot bloca receptorii M3) Ach glucozo-dependent nu poate

activa eficient receptorii M3. Astfel, nivelul plasmatic al insulinei nu este suficient pentru a reduce

glicemia postprandial. Aadar nivelul glicemiei rmne ridicat. Ach stimulat parasimpatic,

continu s fie eliberat i cercul vicios se exacerbeaz. Dac aceast situaie se cronicizeaz se

poate produce o normalizare a nivelului bazal al insulinei prin creterea sintezei de insulin.

Aadar se ajunge la desensibilizarea receptorilor de insulini la rezistena la insulin. ntr-adevr

rezistena la insulin constituie un factor important n instituirea DZ tip II. (33)

Creterea peste valoarea normal a nivelului de Ach este ineficient n cursul tratamentului

cu AA care sunt antagoniti ai receptorilor M3 - determinnd scderea reglrii activitii

receptorilor M3.

Un numr crescut de receptori M3 pancreatici poate astfel induce creterea secreiei de

insulin conducnd n ultim instan la rezistena la insulin. Pe de alt parte, hiperglicemia

prelungit induce desensibilizarea transportorilor de glucoz, rezultnd intolerana la glucoz ce

caracterizeaz DZ tip II.

7/29/2019 Vol. 5, Nr. 3, 4.pdf

40/96

132

Mai mult, hiperglicemia este asociat cu risc crescut de toxicitate a celulelorpancreatice

(34), cu supresia secreiei de insulin.

Avram (32) i Spoelstra (35) consider toxicitatea glucozei ca fiind mecanismul esenial prin

care AA pot induce sau inruti un diabet preexistent.

Aceste ipoteze sugereaz c blocada receptorilor M3 poate contribui la perturbareahomeostaziei insulin/glucoz determinnd n ultim instan apariia DZ tip II.

** *

Ideal, sub acest aspect, este realizarea unor compui antipsihotici cu aciune nul sau

minim n special pe receptorii M3 pentru evitarea sau reducerea riscului apariiei DZ tip II sau a

exacerbrii tulburrilor metabolice preexistente.

Dintre AA, ziprasidona a demonstrat o afinitate neglijabil pentru receptorii muscarinici,

nscriindu-se printre neurolepticele care nu determin hiperglicemie.

Ziprasidona are o afinitate crescut pentru receptorii 5HT2A comparativ cu receptorii D2.

Dup administrarea unei singure doze de 40mg de ziprasidon au fost blocai mai mult de 80% din

receptorii 5HT2Ai doar 50% receptorii D2 (studii PET) (38). n raport cu receptorii H1i 1 Zeldox

manifesta o moderat afinitate.

Ziprasidona este singurul NL atipic antagonist 5HT2A, 5HT1C,