REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

Studiu asupra mecanismelor modulatoare implicate în

apariția precoce a osteoporozei sistemice în contextul

poliartritei reumatoide

Conducător de doctorat,

PROF. UNIV. DR. Manuela CIOCOIU

Doctorand,

Raluca-Oana FOCA (BÂRZOI)

2020

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „GRIGORE T. POPA” din IAȘI

i

CUPRINS

STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII…………… 1

Considerații generale…………………………………… 1

Osteoimunologia-definiție, istoric……………………… 3

CAPITOLUL1. Osteoporoza-date generale…………… 4

1.1. Definiție……………………………………………. 4

1.2. Etiologie…………………………………………… 4

1.3. Clasificare…………………………………………. 5

1.3. Factori de risc……………………………………… 5

CAPITOLUL2. Mecanisme fiziopatologice implicate în

osteoporoză……………………………………………..

6

2.1. Structura și funcția osului…………………………. 6

2.2. Ciclul normal de remodelare osoasă………………. 8

CAPITOLUL 3. Poliartrita reumatoidă – date generale... 10

3.1. Definiție……………………………………………. 10

3.2. Istoric………………………………………………. 10

3.3. Date epidemiologice……………………………….. 10

3.4. Factorii predictori ai poliartritei reumatoide………. 10

3.5. Diagnosticul poliartritei reumatoide precoce………. 12

CAPITOLUL 4. Poliartrita reumatoidă – mecanisme

patogenice……………………………………………….

14

4.1. Inflamația…………………………………………... 14

4.2. Celulele sinoviale și celulele cartilajului…………... 14

4.3. Autoimunitatea…………………………………….. 15

4.4. Implicarea factorilor genetici………………………. 16

4.5. Factorii de mediu…………………………………... 18

Capitolul 5. Principalele celule implicate în remodelarea

osoasă……………………………………………………

19

5.1. Osteoclastele……………………………………….. 20

5.2. Osteoblastele………………………………………. 21

5.3. Osteocitele…………………………………………. 23

5.4. RANKL……………………………………………. 24

5.5. RANK……………………………………………… 24

ii

5.6. Osteoprotegerina…………………………………… 25

5.7. Factorul nuclear al celulelor T activate……………. 26

CAPITOLUL 6. Inflamația și pierderea de masă osoasă. 28

6.1. Rolul factorului de necroză tumorală α (TNFα)…… 30

6.2. Rolul interleukinei 1 (IL-1)………………………... 31

6.3. Rolul interleukinei 6 (IL-6)………………………... 32

6.4. Rolul factorului de stimuare a coloniei de

macrofage (M-CSF)…………………………………….

32

CAPITOLUL 7. Diagnosticul și tratamentul

osteoporozei…………………………………………….

33

7.1. Diagnosticul osteoporozei…………………………. 33

7.2. Tratamentul osteoporozei………………………….. 35

7.2.1. Tratamentul non-farmacologic…………………... 36

7.2.2. Tratamentul farmacologic……………………….. 36

CONTRIBUȚII PERSONALE

CAPITOLUL 8. Motivația și obiectivele studiului…….. 41

8.1. Motivația studiului…………………………………. 41

8.2. Obiectivele studiului………………………………. 41

CAPITOLUL 9. Material și metodă……………………. 42

9.1. Designul studiului…………………………………. 42

9.2. Populația de studiu…………………………………. 42

9.3. Criterii de includere și excludere…………………... 43

9.4. Factorii studiați……………………………………. 43

9.5. Tehnica evaluării TNF-α uman……………………. 44

9.6. Tehnica evaluării IL-1 uman……………………… 47

9.7. Tehnica evaluării RANKL uman solubil…………... 49

CAPITOLUL 10. Rezutate……………………………... 52

10.1. Caracteristici epidemiologice…………………….. 52

10.2. Caracteristici legate de stilul de viață……………. 56

10.3. Caracteristici asociate poliartritei reumatoide……. 59

10.4. Parametrii clinici………………………………….. 63

10.5. Parametrii biochimici……………………………... 73

10.6. Parametrii hematologici…………………………... 76

10.7. Parametrii hematologici evaluați la 6 luni………... 78

iii

10.8. Parametrii imunologici…………………………… 81

10.9. Parametrii osteodensitometrici (scorul T)………... 90

10.10. Parametrii radiologici…………………………… 91

CAPITOLUL 11. Discuții……………………………… 103

CAPITOLUL 12. Concluzii…………………………… 122

CAPITOLUL 13. Elementele de originalitate…………. 123

CAPITOLUL 14. Perspective…………………………. 124

BIBLIOGRAFIE………………………………………. 124

1

CONTRIBUŢII PERSONALE

MOTIVAȚIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI

Motivația studiului: observaţia prezenţei inflamaţiei

sistemice ca mecanism fiziopatologic comun atât în cazul

poliartritei reumatoide, cât și în cazul osteoporozei sistemice a

motivat debutul cercetării, în încercarea de a obţine o mai bună

înţelegere a cauzelor care duc la accelerarea pierderii de masă

osoasă la această categorie de bolnavi, precum şi pentru un mai

bun management al pacienţilor.

Ideile fundamentale care au stat la baza acestei cercetări au

fost incidenţa foarte mare a coexistenţei celor două patologii,

poliartrita reumatoidă şi osteoporoza sistemică, mult mai mare

decât evaluarea curentă şi prognosticul agravat al pacienţilor în

situaţia coexistenţei acestor afecțiuni.

Obiectivele studiului Studiul a încercat să evalueze apariția precoce a

osteoporozei la pacienții diagnosticați cu poliartrită reumatoidă,

relația dintre amploarea procesului inflamator și gradul de pierdere

a masei osoase, precum și necesitatea introducerii screening-ului

pentru osteoporoză în cazul diagnosticării afecţiunilor inflamatorii

reumatismale. Numeroase studii au demonstrat o relație strânsă

între procesul inflamator și pierderea de masă osoasă.

Obiectivele cercetărilor din teza de doctorat au urmărit

evaluarea şi elucidarea mecanismelor fiziopatologice de

interrelaţie între amploarea procesului inflamator și gradul de

pierdere a masei osoase la pacienții diagnosticați cu poliartrită

reumatoidă.

Studiul nostru și-a propus să stabilească o relaţie între

gradul de activitate a bolii inflamatorii și cea a pierderii de masă

ososasă la bolnavii cu poliartrită reumatoidă dispensarizaţi activ în

Clinica I de Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi,

în paralel cu monitorizarea activităţii bolii şi a impactului

funcţional utilizând scorurile recunoscute la nivel internaţional

(DAS 28, CDAI, SDAI, HAQ).

2

MATERIAL ȘI METODĂ

Designul studiului: studiul a fost unul prospectiv, de tip

caz-control, s-a desfășurat în perioada ianuarie 2017 - iunie 2017 şi

a încercat să stabilească factorii de risc cumulativi care stau la baza

apariţiei şi evoluţiei osteopozei secundare poliartritei reumatoide.

Datele au fost încărcate şi prelucrate cu ajutorul funcţiilor

statistice din SPSS 18.0 la pragul de semnificaţie de 95%.

Prelucrarea primară, respectiv sistematizarea datelor prin

centralizare şi grupare, au condus la obţinerea indicatorilor

primari, care se prezintă sub formă de mărimi absolute. Pe baza

indicatorilor primari, prin diferite procedee statistice de comparare,

abstractizare şi generalizare s-au obţinut indicatorii derivaţi.

Indicatorii derivaţi au rolul de a evidenţia aspectele calitative ale

unui ansamblu, vizând relaţia dintre diferite părţi ale unui grup de

pacienţi sau diferite caracteristici, legături de interdependenţă

dintre variabile. S-au folosit următorii indicatori derivaţi, descrişi

de testul ANOVA:

indicatori ai valorii medii: media aritmetică simplă,

mediana, modulul, valorile minime şi maxime;

indicatori ai dispersiei: deviaţia standard, coeficientul de

variaţie.

Testul Skewness (-2<p<2) studiază normalitatea seriei de

valori (variabilă continuă);

Testul 2 - test neparametric calitativ, compară distribuţii

de frecvenţă;

OR – raportul cotelor RR – risc relativ;

Corelaţia Kruskall-Wallis compară variabile ordinale din 3

sau mai multe grupuri;

Testul t-Student - test parametric care compară valorile

medii înregistrate în 2 grupuri cu distribuţii normale;

Testul F (ANOVA) utilizat în situaţia în care se compară 3 sau

mai multe grupuri cu distribuţii normale;

Coeficient de corelaţie „Pearson” (r) reprezintă corelaţia a

2 variabile din acelaşi grup, corelaţia directă/indirectă fiind dată de

semnul coeficientului.

Populaţia de studiu: au fost incluși în studiu 93 de

pacienți diagnosticați cu poliartrită reumatoidă, dispensarizaţi activ

3

în Clinica I de Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare

Iaşi, în cadrul programului naţional privind aceste afecțiuni, în

paralel cu monitorizarea activităţii bolii sub tratament şi a

impactului funcţional utilizând scorurile recunoscute la nivel

internaţional.

Evaluarea inițială s-a desfășurat pe o perioadă de 3 luni, a

inclus evaluare clinică, paraclinică și imagistică. Subiecții au fost

împărțiți în 2 loturi după cum urmează:

- Lotul I format din 33 pacienți cu osteoporoză

- Lotul II format din 60 pacienți fără osteoporoză

Au fost incluși în studiu doar pacienții care prezentau

criteriile de diagnostic corespunzătoare pentru poliartrita

reumatoidă (conform ghidurilor EULAR 2010).

Criteriile de diagnostic pozitiv au fost următoarele:

clinice: legate de implicarea articulară (număr de articulații

afectate), afectare simetrică a articulaţiilor

metacarpofalangiene şi inter-falangiene proximale cu durere

și tumefiere articulară);

paraclinice:

parametrii biochimici ai inflamației: VSH mai mare de

30 mm/oră și/sau proteina C reactivă (CRP) mai mare

de 0,5 mg/dl,

parametrii imunologici: factor reumatoid

prezent/absent, anticorpi antiCCP prezenți/absenți;

legate de durata de evoluție a simptomatologiei: mai mult

de 6 săptămâni.

Criterii de includere şi excludere au fost:

Criterii de includere

- diagnostic cert de poliartrită reumatoidă;

- adulți;

- acordul liber consimțit de a intra în studiu.

Criterii de excludere

- vârsta sub 18 ani;

- asocierea unei boli neoplazice;

- asocierea unei alte boli inflamatorii;

4

- asocierea unor comorbidități din sfera endocrinologică

(afecțiuni tiroidiene, suprarenale, diabet zaharat);

- asocierea unei alte afecţiuni imunologice.

La reevaluare, lotul de studiu a fost constituit din 82 dintre

cei 93 de pacienţi cu poliartrită reumatoidă incluși în studiu la

începutul cercetării, subiecții fiind reevaluați la 6 luni după prima

evaluare (momentul înrolării în studiu). Pacienţii prezenţi pentru

reevaluare au fost în număr de 82, 11 dintre subiecți nemaiputând

fi înrolaţi (1 deces, 5 pacienţi aflaţi internaţi pentru tratamentul

altor afecţiuni, 2 pacienţi plecaţi din ţară, 3 pacienţi nu au mai dorit

să participe). La pacienţii cu poliartrită reumatoidă am efectuat

scorurile de activitate ale bolii, recunoscute la nivel internaţional:

DAS 28, CDAI, SDAI, HAQ, pentru a putea monitoriza activitatea

bolii în dinamică şi a impactului funcţional al acesteia. La aceşti 82

de pacienți am efectuat dozările pentru citokinele inflamatorii: IL1,

TNF-α și RANKL.

În această perioadă, pacienții dispensarizaţi activ în

Clinica I de Reumatologie a Spitalului Clinic de Recuperare Iaşi s-

au aflat în tratament cu droguri modificatoare de boală (dMARDS-

uri) clasice sau biologice, cei mai mulți primind după evaluarea

inițială și suplimentare de vitamina D, deoarece s-a decelat un

deficit mare sau moderat de vitamină D la acest lot de studiu.

Factorii studiați: în cadrul evaluării pacienților incluși în

loturile de studiu, au fost efectuate evaluări în dinamică ale unor

parametrii demografici, stil de viață, parametrii clinici, biochimici,

hematologici, imunologici și radiologici și au fost efectuate scalele

de evaluare ale bolii din punct de vedere al activității bolii, precum

și de limitare a capacității funcționale, după cum urmează:

factori socio-demografici: vârstă; sex; mediul de

provenienţă; nivel de studii; profesie.

elemente ale stilului de viaţă: statusul de fumător; consum

de alcool; sedentarism sau nivel de activitate fizică.

evaluarea clinică: număr de articulații dureroase (NAD);

număr de articulații tumefiate (NAT); redoare matinală

(RM).

evaluare biochimică:

o teste de inflamaţie (viteza de sedimentare a hematiilor,

5

proteina C reactivă, fibrinogen);

o bilanţ fosfo-calcic (calciu seric, calciu urinar, creatinină

urinară);

o funcţie hepatică şi renală (alaninaminotransferaza,

aspartataminotransferaza, uree serică, creatinină serică);

o dozarea 25 (OH) vitamina D3;

o markeri ai formării şi resorbţiei osoase (fosfataza

alcalină serică);

o markeri ai inflamației (IL-1, TNF-α), dozare RANKL.

evaluare hematologică: hemoleucograma completă;

evaluare imunologică: factor reumatoid prin metoda Latex,

Waaler Rose și Elisa, anticorpi anticitrulinici;

evaluare imagistică: radiografie mâini bilateral; radiografie

antepicior bilateral; echografie musculo-scheletală mâini și

antepicior bilateral; test de osteodensitometrie DXA coloană

lombară, șold unilateral;

evaluarea gradului de activitate a bolii și a impactului

funcţional: cu ajutorul scorurilor DAS28, CDAI, SDAI,

VAS, HAQ.

REZULTATE

Caracteristici epidemiologice

Distribuția pe grupe de vârstă inițial și la reevaluare

Distribuția cazurilor pe grupe de vârstă a fost omogenă (Fig. 21).

Cea mai mare pondere a pacienților se regăseşte la grupele de vârstă

60-69 ani (37,6%) și 50-59 ani (33,3%). 12,9% dintre pacienți aveau

vârsta peste 70 ani. La reevaluare, distribuția cazurilor pe grupe de

vârstă a fost omogenă (Fig. 23): vârsta cu variații în intervalul 22 -

82 ani, mediana de 58,50 ani, rezultatul testului Skewness p = -

0,663.

6

Fig. 21. Distribuția pacienților

pe grupe de vârstă inițial

Fig. 23. Distribuția pacienților

pe grupe de vârstă la reevaluare

Caracteristici legate de stilul de viață

Statusul de fumător

S-a constatat că numai 18,3% dintre pacienții din prezentul lot de

studiu au fost fumători, 10,8% fumat moderat și 2,2% fumat sever

(Fig. 31).

Consumul de alcool

Numai 9,7% dintre pacienți declară consumul de alcool, 6,5%

consum redus și 3,2% consum moderat (Fig. 33).

Fig. 31. Distribuția cazurilor în

funcție de statusul de fumător

Fig. 33. Distribuția cazurilor în

funcție de consumul de alcool

Activitate fizică

Sedentarismul și activitatea fizică mai redusă s-au corelat

semnificativ cu sexul feminin (82,4% vs 17,6%; p=0,046), grupa

de vârstă peste 60 ani (60,8% vs 39,2%; p=0,029) și mediul urban

(70,6% vs 29,4%; p=0,017) (Fig. 36).

Corelaţia greutăţii corporale evaluată prin IMC cu osteoporoza

La pacienții cu osteoporoză, nivelul mediu al IMC a fost ușor mai

redus (26,41 vs 27,41 kg/m2; p=0,347) (Tab. VIII).

fumat sever 2,2%

fumat modera

t … fumat redus 5,4%

nefumator

81,7%

consum redus 6,5% consum

moderat …

nu 90,3%

7

Fig. 36. Structura grupului de pacienți sedentari sau cu activitate fizică

redusă în funcție de caracteristicile demografice

Tabel VIII. Indicatori statistici ai IMC (kg/m2) în funcție de prezența

osteoporozei

Ost

eop

oro

ză

N

Medie

Dev

iaţi

e S

td.

Ero

are

Std

.

Interval de

încredere

Min Max

Ch

i2 t

est

p

-

95%CI +

95

%C

I

Da 33 26,41 4,95 0,86 24,66

28

,17

19,43 37,90

0,3

47

Nu 60 27,41 4,79 0,62 26,17

28

,64

18,59 39,00

Parametrii clinici

Numărul de articulaţii dureroase

NAD se află într-o ușoară corelație indirectă cu vechimea bolii, la

12,8% dintre pacienți o vechime mai mare a poliartritei reumatoide

s-a asociat cu un număr mai redus de articulații dureroase, însă

rezultatul nu este semnificativ din punct de vedere statistic (r= -

0,128; p=0,221) (Fig. 43). Nivelul mediu al NAD nu diferă

semnificativ în funcție de prezența/absența osteoporozei (7,97 vs 9;

p=0,547) (Fig. 44).

0

20

40

60

80

100

sedentari/activitate fizica redusa

17,6

82,4

39,2

60,8 70,6

29,4 %

Masculin Feminin <60 ani

8

Fig. 43. Corelația NAD cu

vechimea poliartritei reumatoide

Fig. 44. Nivelul mediu NAD în

funcție de prezența/absența

osteoporozei

Numărul de articulaţii tumefiate

NAT se află într-o ușoară corelație indirectă cu vechimea bolii, la

17,9% dintre pacienți, o vechime mai mare a poliartritei

reumatoide s-a asociat cu un un număr mai redus de articulații

tumefiate, însă rezultatul nu este semnificativ din punct de vedere

statistic (r= -0,179; p=0,085) (Fig. 46). Nivelul mediu al NAT nu

diferă semnificativ în funcție de prezența/absența osteoporozei

(2,27 vs 2,63; p=0,722) (Fig. 47).

Scara vizuală analogă a durerii (VAS)

Analiza scalei durerii VAS a variat între 0 și 9. Mediana seriei de

valori a fost 4, apropiată valorii medii de 4,7. Rezultatul testului

Skewness sugerează faptul că seria de valori VAS a fost omogenă

(p=0,172).

Fig. 46. Corelația NAT cu

vechimea poliartritei

reumatoide

Fig. 47. Nivelul mediu NAT în funcție

de prezența/absența osteoporozei

Nivelul mediu al VAS a fost de 4,70 ± 2,45, fără diferențe

semnificative între sexe (4,67 vs 4,71; p=0,956), grupe de vârstă

0

10

20

30

0 20 40

NA

D

Vechimea bolii (ani)

r = -0,128 p= 0,221

NuDa

Osteoporoza

30

25

20

15

10

5

0

NA

D

-10

0

10

20

30

0 20 40

NA

T

Vechimea bolii (ani)

r = -0,179 p= 0,085

NuDa

Osteoporoza

10

8

6

4

2

0

NA

T

5

40

7

20

9

(4,39 vs 5,0; p=0,233), medii de proveniență (4,47 vs 5,12;

p=0,219), fumat (4,88 vs 4,66; p=0,735) sau consum de alcool (4,0

vs 4,77; p=0,540).

Scala durerii VAS nu se corelează semnificativ cu vechimea bolii

(r= -0,035; p=0,739) (Fig. 49). Nivelul mediu al VAS nu diferă

semnificativ în funcție de prezența/absența osteoporozei (4,55 vs

4,78; p=0,656) (Fig. 50).

Fig. 49. Corelația scalei VAS cu

durata de evoluție a poliartritei

reumatoide

Fig. 50. Nivelul mediu al scalei

VAS în funcție de prezența/absența

osteoporozei

Scorul de evaluare a activității bolii - DAS28 (Disease Activity

Score 28)

Pe cazuistica studiată, scorul de evaluare a activității bolii, DAS28,

a prezentat distribuție normală (p=0,450), cu variații de la 1,10 la

8,22 și o mediană a seriei de valori de 3,79 (Tab. XIV). Nivelul

mediu al scorului DAS28 a fost de 3,97 ± 1,54, ușor mai crescut la

sexul masculin (4,20 vs 3,93; p=0,541), vârsta peste 60 ani (3,88 vs

4,07; p=0,566), fumători (4,09 vs 3,95; p=0,726) şi la cei care nu

consumă alcool (3,61 vs 4,01; p=0,460).

La lotul de studiu DAS28 nu se corelează semnificativ cu vechimea

bolii, cu toate că la 15,9% dintre pacienți se observă că vechimea

bolii mai crescută se asociază cu un nivel DAS28 mai redus (r= -

0,159; p=0,129) (Fig. 52).

Nivelul mediu al scorului DAS28 nu diferă semnificativ în funcție

de prezența/absența osteoporozei (3,81 vs 4,07; p=0,435) (Fig. 53).

0

2

4

6

8

10

0 20 40

VA

S

Vechimea bolii (ani)

r = -0,035 p= 0,739

NuDa

Osteoporoza

10

8

6

4

2

0

VA

S

10

Fig. 52. Corelația scorului DAS28

cu vechimea poliartritei

reumatoide

Fig. 53. Nivelul mediu al scorului

DAS28 în funcție de

prezența/absența osteoporozei

Parametrul funcţional HAQ (Health Assessment Questionnaire)

La 27,8% dintre pacienții din lotul studiat, dacă vechimea bolii a

fost mai crescută atunci și nivelul HAQ a fost mai crescut (r=

+0,278; p=0,05), corelația a fost directă, moderată ca intensitate,

dar semnificativă din punct de vedere statistic (Fig. 61).

Fig. 61. Corelația HAQ cu

vechimea poliartritei

reumatoide

Fig. 62. Nivelul mediu HAQ în

funcție de prezența/absența

osteoporozei

Nivelul mediu al HAQ nu diferă semnificativ în funcție de

prezența/absența osteoporozei (1,71 vs 1,67; p=0,832) (Fig. 62).

Parametrii biochimici

Studiul markerului de inflamație VSH (viteza de sedimentare a

hematiilor) a arătat că acesta a variat de la 1 la 106 mm/h,

NuDa

Osteoporoza

4,00

3,00

2,00

1,00

0,00

HA

Q

0

2

4

6

8

10

0 10 20 30 40

DA

S28

Vechimea bolii (ani)

r = -0,159 p= 0,129

NuDa

Osteoporoza

8,00

6,00

4,00

2,00

DA

S28

5

0

1

2

3

4

5

0 10 20 30 40

HA

Q

Vechimea bolii (ani)

r = +0,278 p= 0,05

11

înregistrând o serie omogenă de valori (p=1,04), nivelul mediu

fiind de 34,63 ± 25,12 mm/h. Studiul markerului de inflamație

CRP (proteina C reactivă) a arătat că acesta a variat amplu în

intervalul 0-149,3 mg/dl, nivelul mediu fiind de 7,0 ± 22,63 mg/dl,

mult mai crescut comparativ cu valoarea mediană (2,80 mg/dl), iar

testul de continuitate Skewness (p=5,18) a evidențiat o serie de

valori cu o distribuție neomogenă.

Seria de valori pentru calciul seric a fost omogenă (p= -0,03), cu

variații în intervalul 8-10,12 mg/dl și nivelul mediu de 9,22 ± 0,48

mg/dl.

Creatinina urinară a fost o variabilă cu distribuție normală

(p=1,18), înregistrând valori în intervalul 0,42-2,0 g/24 h, nivelul

mediu fiind de 1,09 ± 0,26 g/24 h.

De asemenea, creatinina serică a fost o variabilă cu distribuție

normală (p=1,93), înregistrând valori în intervalul 0,35-1,98 mg/dl,

nivelul mediu fiind de 1,09 ± 0,26 mg/dl.

Ureea serică a variat de la 10,60 la 95,30 mg/dl, înregistrând o

serie omogenă de valori (p=1,47), nivelul mediu fiind de 35,69 ±

14,80 mg/dl.

Valorile individuale ale transaminazelor serice TGO și TGP au

avut variații ample, testul Skewness (p>2) sugerând distribuții non-

normale (Tab. XVIII).

Tabel XVIII. Indicatori statistici ai markerilor biochimici

VS

H

CR

P

Ca

ser

ic

Cre

at.

urin

ară

Cr

eat.

seri

că

Ur

ee

seri

că

TG

P

TG

O

N 93 93 93 93 93 93 93 93

Medie 34,6

3

7,0

0

9,2

2 1,09

0,8

5

35,

69

26,

53

23,

10

Mediană 26,0

0

2,8

0

9,2

0 1,03

0,7

9

32,

40

18,

00

20,

10

Deviație

Standard

25,1

2

22,

63

0,4

8 0,26

0,2

8

14,

80

30,

63

14,

05

12

VS

H

CR

P

Ca

ser

ic

Cre

at.

urin

ară

Cr

eat.

seri

că

Ur

ee

seri

că

TG

P

TG

O

Varianță 630,

9

512

,2

0,2

4 0,07

0,0

8

219

,0

937

,9

197

,5

Skewness

Test 1,04

5,1

8

-

0,0

3

1,18 1,9

3

1,4

7

4,3

7

3,6

5

Minim 1,0 0,0 8,0 0,42 0,3

5

10,

60

4,4

0

8,4

0

Maxim 106,

0

149

,3

10,

12 2,00

1,9

8

95,

30

236

,0

111

,0

Percent

ile 25

14,0

0

0,6

9

8,9

0 0,95

0,7

1

27,

05

13,

40

15,

27

50 26,0

0

2,8

0

9,2

0 1,03

0,7

9

32,

40

18,

00

20,

10

75 48,0

0

3,7

0

9,6

0 1,17

0,9

1

41,

50

24,

46

25,

76

Parametrii imunologici

La cei 82 de pacienți reevaluați, titrul pozitiv s-a identificat la

73,2% dintre pacienți, cel mai frecvent un titru Elisa ridicat (39%),

atât la debutul studiului, cât și în momentul reevaluării (Fig. 84).

Fig. 84. Distribuția cazurilor în funcție de rezultatul testării

factorului reumatoid prin metoda Elisa la debutul studiului și în

momentul reevaluării

negativ 26,8%

titru scăzut 18,3%

titru modera

t 15,9%

titru ridicat 39,0%

La debut negativ

26,8%

titru scăzut 18,3%

titru moder

at 15,9%

titru ridicat 39,0%

La reevaluare

13

Anticorpi anticitrulinici

Titrul pozitiv pentru anticorpi anticitrulinici s-a identificat la

65,6% dintre pacienți, cel mai frecvent înregistrându-se un titru

ridicat (52,7%).

Anticorpi antinucleari

Acești anticorpi au fost pozitivi la 44,1% dintre pacienți, cel mai

frecvent titru înregistrat fiind cel redus (31,2%)

Fig. 87. Distribuția cazurilor în funcție de rezultatul testării anticorpilor

anticitrulinici și antinucleari

Interleukina 1 alpha (IL-1α) La lotul de studiu, IL-1α nu se corelează semnificativ cu vechimea

bolii, totuși trebuie remarcat faptul că la 10,3% dintre pacienți,

vechimea bolii mai crescută se asociază cu un nivel IL-1α mai

crescut (r= +0,103; p=0,346) (Fig. 88). Rangul IL-1α nu diferă

semnificativ în funcție de prezența/absența osteoporozei (46,10 vs

42,11; p=0,480) (Fig. 89).

Factorul de necroză tumorală TNF-α

La lotul de studiu, TNF-α și vechimea bolii sunt parametrii aparent

independenți (r= -0,03; p=0,783) (Fig. 91).

Rangul TNF-α nu diferă semnificativ în funcție de

prezența/absența osteoporozei (43,28 vs 43,62; p=0,946) (Fig. 92).

Evaluarea factorului de necroză tumorală TNF-α la 6 luni

La reevaluare, nivelul mediu al TNF-α s-a menținut aproximativ la

același nivel (38,70 vs 38,52; p=0,842).

negativ 32,9%

titru scăzut 4,9%

titru moder

at 9,8%

titru ridicat 52,4%

negativ 58,5%

titru scăzut 28,0%

titru moder

at 3,7%

titru ridicat 9,8%

14

Fig. 88. Corelația IL-1α cu

vechimea poliartritei reumatoide

Fig. 89. Nivelul mediu IL-1α

în funcție de prezența/absența

osteoporozei

Fig. 91. Corelația TNF-α cu

vechimea poliartritei reumatoide

Fig. 92. Nivelul mediu TNF-α în

funcție de

prezența/absența osteoporozei

Ligandul receptorului NFkB (RANKL)

La lotul de studiu, RANKL și vechimea bolii sunt parametrii

aparent independenți (r= +0,004; p=0,971) (Fig. 94). Rangul

RANKL nu diferă semnificativ în funcție de prezența/absența

osteoporozei (4,37 vs 45,18; p=0,394) (Fig. 95).

Corelația vit D/Calciu/parametri imunologici

La reevaluare, nivelul mai redus al vitaminei D și al calciului seric

s-au asociat cu valori mai crescute ale RANKL (Fig. 112).

La reevaluare, nivelul mai redus al vitaminei D și al calciului seric

s-au asociat cu valori mai reduse ale IL-1α (Fig. 115).

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40

IL-1

Vechimea bolii (ani)

r = +0,103 p= 0,346

NuDa

Osteoporoza

1,50

1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

IL1

41

6

0

200

400

600

800

0 10 20 30 40

TNFα

Vechimea bolii (ani)

r = -0,030 p= 0,783

NuDa

Osteoporoza

40,00

30,00

20,00

10,00

0,00

TNFα

18

14

43

16

3

69

24

51

61

56

47

59

15

0

50

100

150

200

0 10 20 30 40

RA

NK

L

Vechimea bolii (ani)

r = +0,004 p= 0,971

NuDa

Osteoporoza

80,00

60,00

40,00

20,00

0,00

RA

NK

L

58

42

Fig. 94. Corelația RANKL cu

vechimea poliartritei reumatoide

Fig. 95. Nivelul mediu al RANKL

în funcție de prezența/absența

osteoporozei

Fig. 112. Corelația calciului

seric și vitaminei D cu

RANKL

Fig. 115. Corelația calciului

seric și vitaminei D cu IL-1α

La reevaluare, nivelul mai redus al vitaminei D și al calciului seric

s-au asociat cu valori mai reduse ale TNF-α (Fig. 118).

Fig. 118. Corelația calciului seric și vitaminei D cu TNF-α

vitD, ng/dl

35,00

30,00

25,00

20,00

15,00

10,00

Ca seric,

mg/dl

10,50

10,00

9,50

9,00

8,50

RA

NK

L

140,00

120,00

100,00

80,00

60,00

40,00

20,00

8,00

0,00

5,00

vitD, ng/dl

35,00

30,00

25,00

20,00

15,00

10,00

Ca seric,

mg/dl

10,50

10,00

9,50

9,00

8,50

IL1B

3,00

2,00

1,00

8,00

0,00

5,00

vitD, ng/dl

35,00

30,00

25,00

20,00

15,00

10,00

Ca seric,

mg/dl

10,50

10,00

9,50

9,00

8,50

TNFα

700,00

600,00

500,00

400,00

300,00

200,00

100,00

8,00

0,00

5,00

16

DISCUŢII

La pacienții cu poliartrită reumatoidă au fost identificate,

prin examen radiologic, trei tipuri de afectare osoasă. Marginea

articulară este locul unde sinoviala inflamată este în contact direct

cu osul, având ca rezultat eroziunea osoasă caracteristică din

poliartrita reumatoidă (169). O altă zonă osoasă afectată în această

boală este reprezentată de osul periartricular, afectare determinată

de citokinele și factorii exprimați în vecinătatea articulațiilor. Al

treilea tip de leziune este cel al osteopeniei sau osteoporozei

sistemice care presupune implicarea scheletului axial sau al

membrelor, aceasta fiind consecința acţiunii citokinelor

proinflamatorii sau a altor factori determinați de țesutul sinovial

inflamat care pătrund în sistemul circulator și produc efecte la

nivelul acestor situsuri (170).

Pacienții incluși în studiu au prezentat vârste foarte diferite

(pe o plajă de la 21 la 82 ani), cu o pondere foarte crescută a

populației feminine (83,9% de sex feminin). Durata de evoluție a

bolii a fost una variabilă (10,8% dintre pacienții luați în studiu au

avut o vechime a bolii de aproximativ 1 an, în timp ce 6,5% din

total grup prezintă o vechime mai mare de 25 ani; cu toate acestea,

vechimea medie a fost de 10,43 ± 8,38 ani, semnificativ mai mare

la sexul feminin, fără diferențe semnificative pe grupe de vârstă

sau medii de proveniență. Deși datele din literatură arată că vârsta

medie de debut a afecțiunii este situată între 25 și 40 de ani, 50,5%

dintre pacienții înrolați în studiu au avut vârsta peste 60 ani. La

pacienții care prezentau osteoporoză sistemică, vechimea medie a

poliartritei reumatoide a fost semnificativ mai crescută.

Cei mai mulți dintre pacienții înrolați în studiu au urmat,

pe parcursul evoluției bolii, multiple scheme de tratament care au

alternat în diverse etape, cu asocieri multiple între diverse

DMARDs-uri (droguri modificatoare de boală) sintetice

convenționale (csDMARDs), DMARDs biologice (boDMARDs –

agenți biologici originali), corticoterapie sistemică (CS) cu

administrare orală sau puls-terapie intravenoasă, cu diverse doze,

în funcție de activitatea bolii la un anumit moment, situație care a

dus, în timp, la modificarea constelației citokinelor inflamatorii.

17

Dintre pacienţii incluşi în lotul de studiu, 35,5% dintre

subiecţi prezentau osteoporoză sistemică în momentul evaluării,

procent care se încadrează sub limita intervalului pe care l-am

regăsit în studiile publicate, media osteoporozei la nivel mondial în

populația cu poliartrită reumatoidă fiind de peste 38% (178).

Nivelul mediu al NAD a fost de 8,63 ± 7,84 articulații, iar

nivelul mediu al NAT a fost de 2,51 ± 4,63 articulații, fără

diferențe semnificative între sexe, grupe de vârstă, medii de

proveniență, fumat, consum de alcool sau prezența osteoporozei

sistemice. Scala durerii VAS nu s-a corelat semnificativ cu

vechimea bolii. De asemenea, nivelul mediu al VAS nu a fost

modificat semnificativ statistic în funcție de prezența/absența

osteoporozei sistemice.

La 15,9% dintre pacienții incluși în studiu s-a remarcat că,

vechimea bolii mai crescută s-a asociat cu un nivel DAS28 mai

redus. Acest fapt ar putea fi consecința unor scheme terapeutice

eficiente care reușesc să reducă activitatea bolii, în pofida unei

evoluții de durată a acesteia. În studiul nostru, scorurile de

activitate ale bolii CDAI și SDAI nu s-au corelat semnificativ cu

vechimea bolii sau prezența osteoporozei sistemice.

Rezultatele cercetării au evidenţiat la pacienții cu

osteoporoză sistemică o creştere uşoară a nivelului mediu atât al

VSH-ului, cât și al CRP-ului. Această observație este în

concordanță cu studiile din domeniu care nu au reușit să găsească o

corelație între activitatea inflamatorie cuantificată prin măsurarea

VSH-ului sau a CRP-ului și pierderea de masă osoasă localizată

sau generalizată, singura concluzie certă fiind aceea că, la pacienții

cu răspuns bun la tratament la 6 și 12 luni, accentuarea pierderii de

masă osoasă localizată de la nivelul mâinilor, în absența progresiei

radiologice a bolii, poate fi în relație directă cu inflamația (3, 181).

Totuși, există studii care au demonstrat că, prezența unui grad

redus de inflamație cuantificat prin valorile VSH și CRP prezice o

pierdere de masă osoasă și ar putea avea valoare în identificarea

pacienților cu risc de a dezvolta osteoporoză. Unele cercetări au

arătat că vechimea mai mare a poliartritei reumatoide, o activitate

crescută a bolii și prezența sindromului inflamator, evaluat prin

18

urmărirea VSH și a CRP-ului, sunt potențiali factori de risc pentru

probabilitatea de fractură la 10 ani (37, 179).

Parametrii biochimici și cei hematologici nu au reprezentat

buni predictori în determinismul osteoporozei sistemice.

În ceea ce privește evaluarea hematologică, curba ROC nu

a evidențiat niciunul dintre markerii hematologici ca fiind un bun

predictor în determinismul osteoporozei sistemice. Legătura dintre

nivelul activității bolii și parametrii hematologici analizați separat a

fost analizată pe parcursul anilor în diverse studii. Cele mai multe

rezultate au arătat existența unei corelații inverse între activitatea

bolii și nivelul hemoglobinei precum și una directă între

trombocitoză și gradul ridicat al activității bolii. Dovezile au arătat

că există o corelație strânsă între volumul mediu trombocitar

(MPV) și nivelul activității bolii, acesta fiind un marker al

inflamației și activității bolii. Creșterea MPV poate fi determinată

de diferite citokine care, în cazul unei forme de boală activă duce

la creșterea producției de trombocite în cadrul procesului

inflamator. Aceste trombocite tinere au dimensiuni mai mari și

determină un risc crescut de ateroscleroză și de boală

cardiovasculară la pacienții cu formă de boală activă (182).

Dintre factorii de risc studiați, conform studiilor existente

până în prezent, fumatul este implicat atât în apariția poliartritei

reumatoide, cât și în cea a osteoporozei sistemice (183), studiul

nostru demonstrând că 20% dintre pacienții fumători moderați

prezentau osteoporoză la introducerea în studiu.

Pozitivitatea factorului reumatoid prin testele de aglutinare

Latex și Waller Rose a fost semnificativă la pacienții fumători.

Rezultatele pozitive ale factorului reumatoid determinat prin

metoda Elisa s-au identificat semnificativ mai frecvent la vârste de

peste 60 ani și la pacienți care prezentau și osteoporoză, fapt care

corespunde studiilor publicate din domeniu, în care s-a constatat că

pozitivitatea FR crește cu înaintarea în vârstă (178).

Fumatul și consumul de alcool au fost mai reduse la

pacienții cu titru factorului reumatoid Elisa pozitiv.

Osteoporoza sistemică a fost prezentă la 43,8% dintre cei

cu titrul factorului reumatoid moderat și numai la 20% dintre cei cu

19

titrul crescut, diferențe procentuale semnificative în comparație cu

ponderea de 37,5% dintre cei cu titrul negativ.

În studiul de faţă am constatat că, sedentarismul și

activitatea fizică mai redusă s-au corelat semnificativ cu sexul

feminin, analiza statistică demonstrând că 28,9% dintre pacienții cu

activitate fizică redusă aveau osteoporoză sistemică.

Există o strânsă legătură între severitatea distrucției

articulare și densitatea mineral-osoasă scăzută (184). Acest lucru se

produce deoarece distrucția articulară are ca și consecințe

diminuarea activității fizice cotidiene, evaluate prin scorul HAQ,

cu impact negativ implicit asupra forței musculare, ceea ce duce la

încărcare scăzută a osului și, astfel, la reducerea densității mineral-

osoase (BMD). S-a observat totuși, că nu există un efect

independent al HAQ asupra BMD-ului ci, diminuarea activității

fizice, necesită cumularea cu ceilalți factori de risc pentru

instalarea osteoporozei sistemice (74). În studiul nostru, nivelul

mediu al HAQ nu diferă semnificativ în funcție de prezența/absența

osteoporozei sistemice. La 27,8% dintre pacienții din lotul studiat,

dacă vechimea bolii a fost mai crescută atunci și nivelul HAQ a

fost mai crescut, corelația a fost directă, moderată ca intensitate,

dar semnificativă din punct de vedere statistic. În anumite cercetări

s-a observat că starea funcțională slabă, evaluată prin scorul HAQ

inițial, reprezintă unul din cei mai buni predictori ai evoluției

ulterioare a bolii. Deoarece în cele mai multe studii urmărirea

scorului HAQ s-a realizat pe parcursul a minim 24 luni, evaluarea

din studiul nostru, inițială și la 6 luni, a acestui chestionar de

dizabilitate nu poate stabili concluzii relevante din punct de vedere

clinic (181).

Dintre factorii de risc evaluați, s-a observat că sexul

feminin, vârsta peste 60 ani și fumatul prezintă un risc estimat mai

crescut de apariție a osteoporozei sistemice la pacienții cu

poliartrită reumatoidă.

În loturile studiate, rangul TNF-α nu diferă semnificativ în

funcție de prezența/absența osteoporozei. De asemenea, s-a

observat că TNF-α și vechimea bolii sunt parametri aparent

independenți. La reevaluare, nivelul mediu al TNF-α s-a menținut

aproximativ la același nivel, fapt care nu a permis a stabili o

20

corelație între nivelul TNF-α și evoluția inflamației sau a gradului

de osteoporoză. Nivelul mediu al TNF-α a fost semnificativ mai

redus la pacienții care au primit suplimentare de vitamina D în cele

6 luni de urmărire, situație care poate corespunde ameliorării

gradului de activitate a bolii de bază.

La pacienții incluși în studiu, seriile de valori înregistrate

pentru IL-1α, TNF-α și RANKL au fost neomogene, iar rangurile

medii nu au diferit între sexe, grupe de vârstă, medii de

proveniență, fumat, consum de alcool sau prezența osteoporozei

sistemice.

În studiul nostru, IL-1α nu se corelează semnificativ cu

vechimea bolii, totuși, trebuie remarcat faptul că, la 10,3% dintre

pacienți, vechimea bolii mai crescută se asociază cu un nivel IL-1α

mai crescut. La fel ca și în cazul evaluării TNF-α, rangul IL-1α nu

a diferit semnificativ în funcție de prezența/absența osteoporozei

sistemice. Pe parcursul celor 6 luni s-a constatat o îmbunătățire a

parametrilor bolii și s-a observat că IL-1 a înregistrat un nivel

mediu mai scăzut la pacienții tratați cu vitamina D.

La fel ca și pentru ceilalți doi parametri evaluați, la

pacienții din studiul nostru, nivelul RANKL nu a diferit

semnificativ statistic în funcție de prezența/absența osteoporozei

sistemice.

Nu s-a putut stabili o corelație directă dintre citokinele

inflamatorii și gradul de pierdere osoasă. La pacienții care

prezentau osteoporoză sistemică la prima evaluare, la reevaluare,

creșterea vitaminei D a fost însoțită de o ușoară scădere a RANKL,

scăderea IL-1α și TNF-α, precum și scăderea importantă a VSH și

CRP.

La reevaluare, cea mai redusă valoare medie a RANKL s-a

întâlnit la pacienții tratați cu terapie biologică, însă diferența nu a

fost semnificativă din punct de vedere statistic. De asemenea,

dintre pacienții cu osteoporoză sistemică, cel mai mare nivel mediu

al RANKL s-a remarcat la pacienții tratați cu vitamina D și

biofosfonat, însă diferențele nu au fost semnificative din punct de

vedere statistic.

În pofida rezultatelor obținute în multiple studii, care arată

o afectare importantă a densităţii mineral-osoase la pacienţii cu

21

poliartrită reumatoidă, situaţie cu atât mai frecventă cu cât

afecţiunea este mai veche, în lotul studiat, frecvenţa osteoporozei

se află sub media publicată de acestea. Deşi am încercat să

analizăm şi implicarea altor factori de risc în apariţia osteoporozei,

independenţi de poliartrita reumatoidă, cum ar fi: vârsta înaintată,

prezenţa menopauzei, imobilizarea sau limitarea importantă a

mobilizării prin boala inflamatorie, consumul de AINS şi

corticoterapia, am constatat că, deși nu am putut elimina complet

factorii de risc, prezenţa osteoporozei sistemice este mai redusă

decât am fi aşteptat. Explicaţia ar putea fi aceea că, marea

majoritate a pacienţilor a beneficiat de o diagnosticare în stadiul

precoce al PR şi de iniţierea rapidă a tratamentului imunosupresor.

O parte dintre pacienţi a urmat terapii biologice, acest fapt ducând,

probabil, la limitarea creşterii nivelului citokinelor inflamatorii şi,

implicit, a activării osteoclastelor.

Evaluarea citokinelor inflamatorii şi a RANKL s-a realizat

raportat la ceilalţi factori studiaţi, deoarece nu există încă o

standardizare a valorilor acestora.

Din totalul pacienților urmăriți s-au triat pacienții care au

urmat una sau mai multe scheme de tratament care au inclus agenți

biologici. S-a evidențiat faptul că, în acest grup, pacienții au

prezentat valori mai bune ale densității mineral-osoase față de cei

care nu au urmat terapie biologică. Aceste date susțin studiile care

au demonstrat că, prin blocarea citokinelor inflamatorii se produce

o scădere a activității osteoclastice și, implicit a resorbției osoase

(195).

În studiul efectuat, o mare dificultate a reprezentat-o

selecția cazurilor de poliartrită reumatoidă conform criteriilor

inițiale propuse, deoarece această patologie are o frecvență redusă

în populația generală, posibitatea trierii doar a pacienților aflați la

debut fiind nulă. A existat un număr foarte redus de cazuri la debut

sau cu evoluție de mai puțin de 1 an a afecțiunii. Toți pacienții

aflați în monitorizare continuă și tratament în acestă clinică

(aceasta fiind centrul care tratează peste 90% din numărul total de

cazuri pe regiunea Moldova), au fost incluși în studiu, respectându-

se criteriile de includere și excludere. Din acest motiv mulți

pacienți au urmat, pe parcursul evoluției bolii, diverse scheme de

22

tratament pentru controlul activității bolii, unii dintre ei având în

istoric o mare diversitate de asocieri medicamentoase dintre

dMARDS–urile clasice și biologice, uneori cu etape în care s-a

asociat și corticoterapie pentru anumite intervale de timp. Unii

pacienţi au trecut, pe parcursul anilor, prin toate variantele de

terapie, chiar și prin mai multe scheme de terapii biologice. Din

acest motiv, a fost dificil de selectat care terapie a avut influență

mai mare asupra resorbției osoase sau dacă acestea s-au cumulat

sau potențat.

În studiul nostru, lotul de pacienți nu a prezentat

omogenitate din punct de vedere al vechimii bolii; pacienţii nu au

beneficiat de evaluare a densității mineral-osoase la debut și nici în

evoluție. De asemenea, aceștia au trecut, pe parcursul evoluției

poliartritei, prin diverse scheme terapeutice, cu durată variabilă de

timp, cu asocieri diverse, așa încât nu putem concluziona care

terapie a avut influență mai mare asupra pierderii de masă osoasă.

Totuși, am putut remarca o incidență scăzută a osteoporozei

sistemice la pacienții studiați, aceasta fiind, în mod evident, mai

mică în lotul de pacienți tratați cu diverse terapii biologice.

O altă direcție de analiză în studiul nostru a fost legată de

implicațiile vitaminei D la pacienții cu poliartrită reumatoidă. S-a

constatat că există un deficit important al vitaminei D la pacienții

din lotul de studiu.

Există un interes din ce în ce mai mare pentru rolul

vitaminei D ca tratament potențial pentru o serie de boli

inflamatorii. Vitamina D este un pro-hormon secosteroid crucial,

cu o gamă largă de efecte biologice, care variază de la rolul clasic

de mediator al metabolismului calciului și fosforului, care

promovează mineralizarea, creșterea și remodelarea sănătoasă a

osului, la activitate anti-microbiană și modularea diferențierii

celulare. În plus, vitamina D exercită funcții supresive pe celulele

răspunsului imun adaptativ, adică pe cele care sunt direct implicate

în dezvoltarea PR.

Analiza lotului nostru de pacienți, la reevaluare, a

demonstrat că nivelul mediu al NAD a fost semnificativ mai redus,

în comparație cu numărul de articulații dureroase înregistrat la

pacienți la debut, demonstrând o evoluție favorabilă a durerii,

23

corelată cu ameliorarea nivelului seric al 25 (OH) vitamina D.

Același lucru a fost valabil și pentru legătura dintre 25 (OH)

vitamina D și nivelul mediu al numărului de articulații tumefiate,

spre deosebire de studiile publicate care au analizat acești din urmă

factori și nu au decelat reciprocitatea lor (223).

Au existat corelații negative ale nivelului de vitamină D cu

scalele de durere și dizabilitate. La reevaluare, nivelul mediu al

VAS a fost semnificativ mai redus în comparație cu VAS

înregistrat înainte de tratament, corelat, de asemenea cu valorile 25

(OH) vitamina D. Scala VAS la reevaluare s-a îmbunătățit,

corelându-se cu ameliorarea valorilor NAD și NAT, precum și cu

valorile 25 (OH) vitamina D.

Corelația dintre vitamina D și VSH a fost indirectă, redusă

ca intensitate, atât inițial, cât și la reevaluare. La prima evaluare,

nivelul mai redus al vitaminei D și al calciului seric s-au asociat cu

valori mai crescute ale VSH. La reevaluare, nivelul mai crescut al

vitaminei D și al calciului seric s-au asociat cu valori mai reduse

ale CRP. Aceaste constatări se corelează cu rezultatele publicate

care au identificat faptul că, la pacienții cu forme de poliartrită

reumatoidă mai severe sunt prezente niveluri serice scăzute de 25

(OH) vit D, precum și niveluri mai ridicate ale VSH și ale

anticorpilor antiCCP (223). În analiza lotului nostru, la reevaluare,

nivelul mai redus al vitaminei D și al calciului seric s-au asociat cu

valori mai crescute ale anticorpilor anticitrulinici, însă nu a existat

o corelație semnificativă.

De asemenea, există o relație inversă între nivelul

vitaminei D și activitatea crescută a bolii (DAS28> 2.6), în timp ce

relația dintre nivelul vitaminei D și boala controlată (DAS28 <2.6)

nu a fost semnificativă (224). În cazul studiului nostru, la

reevaluarea după 6 luni, nivelul mediu al DAS28 calculat la

pacienți a fost ușor mai redus în comparație cu cel înregistrat la

prima evaluare, similar cu valorile vitaminei D. Aceste rezultate

confirmă corelația dintre activitatea ridicată a bolii și nivelurile

reduse de vitamină D (225).

În ceea ce privește corelația dintre vitamina D și citokinele

inflamatorii, s-a constatat că, între vitamina D și RANKL corelația

a fost indirectă, redusă ca intensitate, nesemnificativă statistic.

24

Corelația dintre vitamina D și IL-1 a fost directă, redusă ca

intensitate la debutul studiului, dar la reevaluare acești parametri au

fost independenți.

Studiul nostru nu a reușit să demonstreze utilitatea dozării

unor citokine inflamatorii la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu

scopul de a decela riscul de apariție al osteoporozei sistemice.

Totuși, s-a observat faptul că, pacienții tratați cu terapie biologică

(inhibitori de TNF-, IL-1 sau IL-6) au prezentat în număr mai mic

osteoporoză sistemică față de cei care urmaseră doar terapie cu

DMARDs-uri clasice. În ciuda multor cercetări care s-au preocupat

de patologia menţionată, această problemă necesită studii

suplimentare, în special în ceea ce privește efectul protector al

noilor tratamente utilizate în poliartrita reumatoidă asupra masei

osoase generalizate, precum și a rolului acestora în stimularea

formării osoase.

Rezultatele evidenţiază faptul că, dozarea vitaminei D în

momentul stabilirii diagnosticului de poliartrită reumatoidă ar

putea fi utilă pentru a putea corecta deficitul existent al acestei

vitamine și, pentru a diminua, astfel, gradul activității bolii și al

pierderii de masă osoasă, dar și pentru a putea maximiza răspunsul

bolii de bază la tratamentul de fond.

CONCLUZII

1. Frecvența scăzută a poliartritei în populația generală a condus

la o mare dificultate în a selecta doar pacienți aflați la debutul bolii,

astfel încât să existe un lot omogen de studiu.

2. Au existat o multitudine de factori implicați în evoluția

poliartritei reumatoide care au influențat și remodelarea osoasă, acest

aspect făcând dificilă diferențierea rolului fiecărui factor în parte.

3. Pacienții s-au aflat în diferite stadii de evoluție a bolii, au avut

în antecedente multiple scheme de tratament care au alternat în diverse

etape, cu asocieri multiple, cu doze variate, în funcție de activitatea bolii

la un anumit moment, situație care a dus, în timp, la modificarea

constelației citokinelor inflamatorii. În plus, unii dintre pacienți au

urmat tratamente biologice cu blocanți de TNF-α în multiple scheme

25

terapeutice care au influențat nivelul seric al acestei citokine, precum și

nivelul densității mineral-osoase.

4. Osteoporoza a fost confirmată la aproximativ o treime dintre

pacienții cu poliartrită reumatoidă incluşi în studiu ceea ce ridică ideea

unui tratament asociativ.

5. Un procent scăzut dintre pacienți a prezentat o corelație

pozitivă între vechimea bolii și un nivel IL-1α crescut.

6. Factorii de risc identificați a fi asociați cu osteoporoza la

pacienții cu poliartrită reumatoidă au fost în principal sexul feminin,

vârsta peste 60 ani și fumatul, prezența inflamației, dar și durata de

evoluție a bolii.

7. După 6 luni, nivelul mediu al NAD și NAT a scăzut

semnificativ, în strânsă corelație cu scorurile VAS, CDAI și SDAI, care

au înregistrat un nivel mediu semnificativ mai redus la reevaluare, în

timp ce scorul activității bolii -DAS28- s-a menținut aproximativ la

același nivel.

8. Scorul mediu al durerii VAS a fost semnificativ statistic mai

crescut la pacienții care au prezentat factor reumatoid Latex sau Waller

Rose pozitivi.

9. Evaluarea pacienților la 6 luni de la includerea în studiu a

demonstrat o ameliorare a sindromului inflamator și a celui imunologic,

în condițiile în care aceștia au urmat tratament de fond, antiinflamator,

dar și suplimentare de vitamină D.

10. Prezența crescută a inflamației obiectivată prin valori ridicate

ale VSH și CRP s-a corelat cu un nivel redus al vitaminei D și a

valorilor calciului seric, atât la prima evaluare, cât și la 6 luni a

pacienților, ceea ce ar sugera oportunitatea unei administrări

concomitente de vit.D.

11. Deoarece evaluarea pacienților s-a efectuat doar prin

măsurătorile parametrilor la momentul includerii în studiu și la 6 luni,

nu putem concluziona în această etapă relația directă dintre citokinele

inflamatorii și gradul pierderii de masă osoasă, aceasta necesitând un

interval mai mare de urmărire.

12. Rezultatele studiului demonstrează că, în momentul stabilirii

diagnosticului pozitiv de poliartrită reumatoidă, ar fi oportun de inițiat,

ca standard de bază pentru evaluarea acestor pacienți, cuantificarea

26

nivelului de 25(OH)vitamină D precum și scanarea DXA la nivelul

coloanei lombare în vederea determinării riscului de osteoporoză.

13. Corelarea nivelului de 25(OH)vitamină D cu scorul T la

nivelul coloanei lombare și cu markerii inflamației, VSH și CRP, ar

putea constitui un algoritm de evaluare pentru determinarea riscului de

osteoporoză la pacienții cu poliartrită reumatoidă, dar în același timp ar

putea constitui un factor de prognostic pentru răspunsul la tratament al

PR și al remisiei bolii.

14. Administrarea de suplimente de vitamina D, chiar la debut sau

în stadiile incipiente, în cazul pacienților cu poliartrită reumatoidă, ar

putea duce la o îmbunătățire a statusului acestora, atât din punct de

vedere al durerilor articulare și musculare, al ameliorării mobilității și

stabilității, cât și al diminuării gradului de inflamație și a încetinirii

pierderii de masă osoasă.

15. Tratamentul cu blocanți ai TNF-α și ai IL-6 a încetinit

progresia pierderii de masă osoasă la pacienții cu poliartrită reumatoidă,

indiferent de durata de evoluție a afecțiunii, gradul de activitate a bolii

sau tratamentul antiinflamator administrat. La acești pacienți s-a

constatat absența osteoporozei sistemice sau doar o scădere ușoară a

densității mineral-osoase, ceea ce se încadrează în zona de osteopenie.

Astfel, studiul nostru a arătat indirect că, iniţierea precoce a terapiei cu

agenți biologici anti-TNF inhibă distrucția osoasă, independent de

activitatea antiinflamatorie la pacienții cu poliartrită reumatoidă.

16. Interesul nostru crescut pentru aspectele fiziopatologice

privind pierderea osoasă din poliartrita reumatoidă poate conduce către

concepte terapeutice noi în poliartrita reumatoidă, incluzând terapiile

antierozive. Cu toate progresele osteoimunologiei, o proporție mare din

pacienții cu poliartrită reumatoidă dezvoltă distrucție osoasă pe

parcursul evoluției bolii. Astfel, cercetări ulterioare sunt necesare pentru

a elucida complet mecanismele fiziopatologice ale pierderii osoase

dirijată de osteoclast la pacienții cu poliartrită reumatoidă, efectele

terapiei biologice asupra mecanismelor de resorbție osoasă, precum și

markerii biologici utili pentru identificarea pacienților cu risc de a

dezvolta osteoporoză sistemică.

27

Lista lucrărilor ,,in extenso”

publicate de autor din tematica doctoratului

Articole cotate ISI

1. Barzoi R, Rezus E, Badescu C et al. The impact of

proinflammatory cytokynes of rheumatoid polyarthritis on

the generalized loss of Bone Mass. Revista de Chimie.

2018;69(9):2541-2545.

Articole BDI

1. Ciocoiu M, Barzoi R, Rezus E. Pathophysiological issues

involved in the early onset of osteoporosis associated with

rheumatoid arthritis. Med Surg J - Rev Med Chir - Soc Med

Nat. 2017;121(2):296.

2. Barzoi RO, Rezus E, Petrariu FD, Badescu C, Ciocoiu M,

Implications of vitamin d deficiency in inflammation due

to rheumatoid arthritis. Med Surg J - Rev Med Chir - Soc

Med Nat.2018;122(4):677-681.

Bibliografie selectivă

1. Jeremiah MP, Unwin BK, Greenawald MH et al. Diagnosis and

Management of Osteoporosis. Am Fam Physician 2015;92(4):261-

268.

2. Leistner DM, Seeger FH, Fischer A et al. Elevated Levels of the

Mediator of Catabolic Bone Remodelling RANKL in the Bone

Marrow Environment Link Chronic Heart Failure with Osteoporosis.

Circ Heart Fail 2012;30:769-777.

3. Baum R, Gravallese EM. Impact of Inflammation on the Osteoblast in

Rheumatic Diseases. Curr Osteoporos Rep 2014;12(1):9-16.

4. Jung SM, Kim KW, Yang CW et al. Cytokine-mediated bone

destruction in rheumatoid arthritis. J Immunol Res 2014;2014:263625.

5. Weitzmann MN, Pacifici R. Osteoimmunology: Relation to Disease

and Therapy. In Bronner F, Farach-Carson MC, Roach HI. Bone-

28

Metabolic Functions and Modulators, 7, London: Springer; 2012,

237-250.

6. Jung SM, Kim KW, Yang CW et al. Cytokine-mediated bone

destruction in rheumatoid arthritis. J Immunol Res 2014;2014:263625.

7. Ginaldi L, De Martinis M. Osteoimmunology and Beyond. Curr Med

Chem 2016;23(33):3754-3774.

8. Sucur A, Jajic Z, Artukovic M, et al. Chemokine signals are crucial

for enhanced homing and differentiation of circulating osteoclast

progenitor cells. Arthritis Res Ther 2017;19(1):142.

9. Mirza F, Canalis E. Management of endocrine disease: Secondary

osteoporosis: pathophysiology and management. Eur J Endocrinol

2015;173(3):R131-151.

10. Gravallese EM, Goldring SR, Schett G. The Role of the Immune

System in the Local and Systemic Bone Loss of Inflammatory

Arthritis. In: Lorenzo J, Horowitz M, Choi Y, et al. Osteoimmunology,

2, San Diego: Academic Press; 2016, 241-256.

11. Straub RH, Cutolo M, Pacifici R. Evolutionary medicine and bone

loss in chronic inflammatory diseases—A theory of inflammation-

related osteopenia. Semin Arthritis Rheum 2015;45(2):220-228.

12. Moon SJ, Ahn IE, Jung H et al. Temporal differential effects of

proinflammatory cytokines on osteoclastogenesis. Int J Mol Med

2013;31(4):769-777.

13. Goldring SR, Purdue PE, Crotti TN et al. Bone remodelling in

inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(2):ii52-ii55.

14. Ralston SHM. Bone structure and metabolism. Medicine

2017;45(9):560-564.

15. Goldring SR. The osteocyte: key player in regulating bone turnover.

RMD Open. 2015;1(Suppl 1).

16. Geusens P. The role of RANK ligand/osteoprotegerin in rheumatoid

arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2012;4(4):225-233.

17. Manson J. Rheumatoid Arthritis. In: Elselvier, editor. Encyclopedia of

Immunobiology: Academic Press; 2016. p. 212-218.

18. Smolen JS, Redlich K. Rheumatoid Arthritis. In: Mackay I.R., Rose

N.R., editor. The Autoimmune Diseases, Fifth Edition: Elsevier; 2014.

p. 511–523.

19. Xue AL, Wu SY, Jiang L et al. Bone fracture risk in patients with

rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Medicine. 2017;96(36):e6983.

20. Hensvold AH, Joshua V, Li W et al. Serum RANKL levels associate

with anti-citrullinated protein antibodies in early untreated rheumatoid

arthritis and are modulated following methotrexate. Arthritis Res

Ther. 2015;17:239.

29

21. Krishnamurthy A, Joshua V, Haj Hensvold A et al. Identification of a

novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying

rheumatoid arthritis-associated autoantibody-mediated bone loss. Ann

Rheum Dis. 2016;75(4):721-729.

22. Amarasekara DS, Yu J, Rho J. Bone Loss Triggered by the Cytokine

Network in Inflammatory Autoimmune Diseases. J Immunol Res.

2015;2015:832127-.

23. Meednu N, Zhang H, Owen T et al. Production of RANKL by

memory B cell: a link between B cells and bone erosion in rheumatoid

arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68:805-816.

24. Adamopoulos IE. Inflammation in bone physiology and pathology.

Curr Opin Rheumatol. 2018;30(1):59-64.

25. Chang B, Quan Q, Li Y, Qiu H, Peng J, Gu Y. Treatment of

Osteoporosis, with a Focus on 2 Monoclonal Antibodies. Med Sci

Monit. 2018;24:8758-66.

26. Nagar M, Chera H, Daich J, Rosen Y. Vitamin D and Autoimmunity.

In: Watson R, Preedy V, editors. Bioactive Food as Dietary

Interventions for Arthritis and Related Inflammatory Diseases

(Second Edition): Academic Press; 2019. p. 203-220.