UNIVERSITATEA DE MEDICINA ȘI FARMACIE "CAROL DAVILA"FACULTATEA DE MEDICINA

TEZĂ DE DOCTORAT

FACTORII DE RISC IN RETINOPATIA LA PREMATUR

Conducător științific: Prof. Dr. Matei Dumitru Doctorand: Popescu Daniela

1

CUPRINS

ABREVIERI...........................................................................................................................4INTRODUCERE....................................................................................................................5PARTEA I – SUPORT TEORETIC.....................................................................................6Capitolul 1. PREMATURITATEA.......................................................................................61.1 Definiție1.2 Incidența1.3 EtiopatogenieCapitolul 2. COMPLICAȚIILE PREMATURITĂȚII.........................................................72.1 Respiratorii. 2.2Cardiovasculare2.3 Endocrine/Metabolice2.3.1 Hipoglicemia2.3.2 Hiperbilirubinemia2.3.3 Hipotiroidia2.4 Hematologice2.4.1 Anemia2.5 Renourinare2.5.1 Dezechilibru hidro-electrolitic2.6 Digestive2.6.1 Enterocolita ulcero-hemoragică2.7 Termoreglarea2.7.1 Hipotermia2.8 Imunoreglarea2.8.1 Infecții 2.8.2 Imunizări2.9 Oculare2.9.1 Retinopatia de prematuritate2.10 ORL2.10.1 Hipoacuzia2.11 Neurologice – psihiatrice2.11.1 Hemoragia cerebrală2.11.2 Afecțiuni psihiatrice2.11.2.1. Suport psihologicCapitolul 3. RETINOPATIA LA PREMATUR – ROP.......................................................73.1. Definiție3.2. Anatomie și fiziologie3.3. Etiopatogenie – factori de risc mamă/nou-născut3.4. Aspecte globale în raport cu incidența din România3.5. Impactul socio-economic al ROP 3.6. Clasificare3.7. Diagnostic3.8. Screening3.9. TratamentCapitolul 4. EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC ROP................................................................7Capitolul 5. PREVENȚIA ROP..............................................................................................7PARTEA a II a - CONTRIBUȚIA PERSONALĂ................................................................8Capitolul 1. Motivație temei.....................................................................................................8Scop lucrare...............................................................................................................................8

2

Capitolul 2. Structura studiului...........................................................................................82.1.1 Ipoteza de lucru2.1.2 Ipoteza alternativă2.1.3 Ipoteza nulăCapitolul 3. Obiective...........................................................................................................9Capitolul 4. Material și metodă..........................................................................................104.1 Cazuri4.2 Tipul cercetării4.3 Etica cercetării4.4 Analiza statistică a datelorCapitolul 5. Rezultate, discuții...........................................................................................165.1 Particularități prematur 5.1.1. Rezultate5.2 Particularități mamă5.2.1. Rezultate5.3 DiscuțiiCapitolul 6. Limite................................................................................................................21Capitolul 7. Concluzii...........................................................................................................227.1 AplicabilitateBibliografie.............................................................................................................................24Anexa 1Anexa 2 – publicatiiGlosar.......................................................................................................................................28

3

ABREVIAR

ATI –anestezie și terapie intensivăAPP - antecedente patologice personaleAPF - antecedente personale fiziologiceAHC – antecedente heredo - colaterale AV – acuitate vizualăBCG – Bacil Calmette GuerinBT – bilirubina totalaBib - biberonBTS – boli cu transmitere sexualăBPD – bronhopulmonary dysplasieCPAP – Continuous positive airway pressure – presiune continuă de oxigen pe mascăETF – ecografia transfontanelaraE Colli – Escherichia ColliF - femininFA – fosfataza alcalinaFR – funcție respiratorieFP - factor plusGN – greutate la naștereIM – intramuscularIMC – indice de masă corporalăITU – infecție tract urinarMR – membrane rupte M - masculinNR - numărORL – otorinolaringologie O2 - oxigenPCA/PDA – persistența de canal arterialPCR – proteina C reactivaPG – prostaglandine ROP – retinopatia de prematuritateHTA – hipertensiune arterialăHep - hepatită

4

SDR – sindrom de detresa respiratorieSTD -standardVEGF – Vascular endothelial growth factor (factor de creștere endotelială vasculară)VG –vârsta gestaționalăVN – vârsta naștereVIT -vitaminăWBC – white blood cells ( leucocite )

Motto: Ce trist lucru e să privești fericirea prin ochii altuia!William Shakespeare

Introducere

Societatea viitoare trebuie "construită" cu mare grijă luând în considerare inclusiv perioada prenatală și continuând cu perioada copilariei și a adolescenței.

Principalele cauze de deces la copii sub 5 ani sunt: prematuritatea (9%), asfixii și infecții la naștere (60 %), accidente, pneumonii, boala diareică acută.[1]

În aceleași statistici, regăsim și diferența între datele europene privind nașterile premature cu greutate mică, de aproximativ 6,5% din totalul nou născuților vii, față de 9% raportat în România. Sănătatea mamei/gravidei și a copilului ar trebui să constituie axe principale pentru eventualele programe de screening ce se implementează, astfel încât să nu devină probleme economico-sociale ulterior, din cauza unor eventuale dizabilități.

Prematuritatea în contextul socio-economic actual are o incidență ascendentă, din următoarele cauze:

1. Stil de viață aglomerat2. Nivelul de trai scăzut3. Diferențele exagerate dintre zonele urbane metropolitane și cele din țară4. Accesibilitatea la serviciile medicale urbane și rurale5. Educația sanitară diferită a eșantioanelor populaționale6. Scăderea vârstei de școlarizare7. Sindromul de burn-out al omului modern8. Alimentația haotică și, deseori, în contextul agitației zilnice, săracă nutrițional, dar

foarte bogată caloric, fără a fi de mare ajutor dezvoltării morfo-fetale a fătului9. Exprimării trăsăturilor fenotipice sub aspectul modificărilor din mediu înconjurător,

cunoscut acest tip de exprimare sub numele de epigenetică, manifestată atât la mamă cât și la făt.

11 http://www.viata-medicala.ro/ - Centrul naţional de statistică şi informatică în sănătate publică, în 2013

2 http://insp.gov.ro/ -Raport național de sănatate a copiilor și tinerilor din Romania – 2014

5

De asemenea, un alt aspect important îl are și lipsa educației sexuale în rândul tinerilor, impusă de accesul facil la informația electronică necontrolabilă. Debutul vieții sexuale precoce poate fi și ca urmare a unei maturizări hormonale mai rapide decât vârsta biologică, din cauza alimentelor tratate (genetic, hormonal).

Debutul precoce al vieții sexuale determină, în cazul lipsei sau unei informări parțiale, posibilitatea apariției unor boli cu transmitere sexuală sau a unor sarcini nedorite.

Apariția sarcinilor în cazul adolescentelor determină un număr mai mare de prematuri atât prin patologia infecțioasă, cât și prin situația precară a mamei din punct de vedere social și economic.

Pe de altă parte, deși accesibilitatea populației la serviciile medicale este îngreunată fie din cauza cutumelor pacienților, fie datorită regulilor (număr zilnic consultații, etc.) impuse prin contracte de Casele de Asigurări de Sănătate, cercetarea medicală a luat un avânt progresiv. Faptul că, se recuperează prematuri situați într-un interval al greutații de 600g-900g (vârsta gestațională 24 săptămâni), va determina și o creștere a numărului de pacienți infanți cu diverse afecțiuni legate de prematuritatea cu greutate mică la naștere.

Se naște, astfel, o problemă de etică medicală, și anume: dacă recuperarea la o vârstă gestațională atât de mică, precum și la greutatea amintită poate fi justificată ulterior de tarele ce îl vor însoți toată viața pe nou-născut.

De asemenea, integrarea socială a acestuia va avea de suferit dacă nu va benficia de un suport adecvat atât el, cât și familia acestuia.

Teza de doctorat este structurată în două părţi, urmate de bibliografie.Prima parte, “Suportul teoretic”, se împarte în cinci capitole, care evidenţiazădatele din literatură privind prematuritatea, complicatiile acesteia, alegerea complicației, pe care o vom lua in studiu de față prin lotul studiat, evoluția și prognosticul, precum și prevenția la momentul acesta a retinopatiei de prematuritate.

Capitolul 1 cuprinde definirea prematurității, în vederea unei înțelegeri cât mai clare a

temei.

1.1 Definiție Prematuritatea reprezintă nașterea sub 37 de săptămâni vârstă gestațională, indiferent

de greutatea, pe care nou-născutul o are la acel moment. Nașterea înainte de termen și la o vârstă gestațională sub 37 săptămâni poate determina, funcție și de greutatea în acel moment, o multitudine de complicații în sferă neurolgică (hemoragia intraventriculară), ORL (hipoacuzia bilaterală de transmisie), oftalmologică (retinopatia de prematuritate).

Prematuritatea reprezintă prima cauză de deces a nou-născuților prin complicațiile pe care le dezvoltă ulterior (enterocolite ulcero-hemoragice, infecții sau infarcte cerebrale) sau prin imaturitatea unor organe vitale (plămân, cord) în momentul nașterii sau prin evenimentele perinatale (asfixii).

1.2 IncidențaÎn cazul nașterii premature putem discuta de două procente din punct de vedere al

incidenței, și anume:- 6% dacă luăm în calcul prematuritatea[²]- 8.6 % dacă se va lua în considerare greutatea la naștere sub 2500g[²]

Cauzele cele mai frecvente includ afectiuni multiple ale mamei, fie variabilitatea prematurului sau bagajul genetic al acestuia.

De asemenea, de luat în calcul este și mediul înconjurător ce poate determina exprimarea unui fenotip și variabilitatea acestuia, ce este studiată prin intermediul epigeneticii.

6

Identificarea unor axe principale în cadrul acestei afecțiuni în vederea stabilirii unor politici de sănătate coerente și cu aplicabilitate rapidă, ușoară, puțin costisitoare este foarte importantă.Aceste doua prime subcapitole sunt urmate de etiopatogenie, care se dovedește a fi multifactorială și in procent de 30% de cauze necunoscute. Se încearcă astfel o împarțire a factorilor de risc in modificabili și neinfluențabili.

Capitolul 2 aduce în prim plan complicațiile prematurității, din care alege retinopatia la

premature ( ROP ), care deși este ancorată deja în partea de prevenție prin screening-ul –

început în maternitate și continuat prin - follow–up-ul prematurului până la 2 ani, prin consult

oftalmologic – fund de ochi, reprezinta principala cauză de cecitate la copii.

Capitolul 3 definitivează linia lucrării prin identificarea complicației pe care ne vom

concentra și anume ROP - afecțiune multifactorială, numită și fibroplazia retrolenticulară,

de tip bifazic, care are drept caracteristică dezvoltarea insuficientă a vascularizației ca urmare

a prematuritații ceea ce determina o angiogeneză aberantă sub acțiunea VEGF.

Incidența crescută a ROP cât și numărul mare de copii cu sechele din cauza unor cicatrici

retiniene ( cu deficite parțiale de vedere ) sunt direct proporționale cu numărul crescut de

prematuri din România ( 65% din prematurii GN ˂ 1250g dezvolta ulterior ROP ). Procentele

noastre naționale fiind similare ( puțin crescute în România ) cu cele internaționale, în UK

regăsind 60% din prematurii cu VG ˂ 1250g ce au fost diagnosticați cu ROP.

Corelarea cu statisticile globale și impactul socio-economic al acestei afecțiuni aduce în

prim plan importanța prevenției de orice tip ( primar, secundar, terțiar) atât din punct de

vedere al mamei cât și ai factorilor de risc postnatali.

Capitolul 4 prezintă evoluția și prognosticul capitol ce susține alegerea temei,

menționându-se caracterul imprevizibil al afecțiunii și anume ROP într-un anume stadiu ( 1,2

chiar și 3 ) uneori este autolimitantă, spre deosebire de surprinderea în aceleași stadii ale

afecțiunii, dar cu evoluție spre ROP stadiu 4 și uneori cu sechele grave.

Prevenția prematuritătii și implicit a sechelelor care pot ramâne, sunt prezentate în capitolul

5 așa cum se pot realiza acum la nivelul medicului de familie atât pentru mamă înainte de

naștere, cât și pentru copil, fie prin medicina primară, fie prin nursing-ul din maternități in

perioada postpartum pâna când nou-nascutul ajunge la o VG și la o greutate la care poate fi

externat.

A doua parte a tezei cuprinde partea speciala, contribuția personala, care aduce originalitatea tezei, cât și a rezultatelor ulterior obținute; în contextul în care prematuritatea reprezintă o realitate gravă a acestei societați, cu procente în creștere, asa cum putem observa

7

și din multiplele campanii în curs de desfașurare pentru dotarea maternităților, astfel încât șansele îngrijirii nou-născutilor cu VG sub 37 saptamani să fie egale oriunde în țară.România ocupă un loc fruntaș în UE, în ceea ce privește mortalitatea infantilă, iar fundațiile cu tradiție în domeniul confirma prin publicarea statistici îngrijoratoare.

Motivația temei, prezentata de doctoranda este dată de dramatismul statisticilor din literatura de specialitate în rândul unui eșantion populațional ce ar trebui protejat din cauza faptului că reprezintă viitorul societății noastre, iar starea de sănătate a acestora poate fi stabilită încă din perioada prenatală, din copilărie și cosolidată în adolescență.

Anual, aproximativ 600-700 de copii orbesc în SUA din cauza ROP, iar 2100 copii/an au sechele ce afectează calitatea vieții49,50.

În România, din 220.000 nou-născuți vii, 24.000 (11%) sunt prematuri, cu potențial de dezvoltare a ROP între 50-70 %, VG mică la naștere potențează apariția acestei afecțiuni.

Aproximativ 20% dintre prematuri post ROP remisă se vor confrunta cu tulburări de refracție. Scopul studiului îl reprezintă colectarea și ierarhizarea datelor comune din fișele de monitorizare din cadrul secției de oftalmologie a Spitalului Alfred Rusescu, pe care să lea transformat în factori de risc ai bolii astfel încât la finalul lucrarii sa se contureze eventuale strategii din punct de vedere al preventiei ( primare, secundare, tertiare ) atat aplicate mamei cat si nou-nascutului cu VG sub 37 saptamani si ROP.Motivatia si scopul studiului reprezentand capitolul 1 din parte specială.Capitolul 2. Structura studiului cuprinde ipoteza de lucru, ipoteza alternativă și ipoteza nulă.2.1.1 Ipoteza de lucru

Studiul de față este de tip retrospectiv în care vom compara 2 loturi de pacienți din cadrul aceluiași eșantion, pe care l-am stabilit prin criterii de includere/excludere.

Comparația între loturile fără retinopatie și cu retinopatie, obligatoriu din eșantionul pe care l-am definitivat pentru studiul de față, ne așteptăm să ne conducă spre rezultate semnificative astfel încât să putem elabora un scor specific pentru ROP.

Astfel, identificăm în eșantion cei care nu au prezentat modificări retiniene și îi comparăm cu cei ce au prezentat, dar din același grup mare de prematuri studiat și cu aceleași criterii de includere și excludere.

Se vor decela următoarele în studiul de față, și anume:1. Mamele ce au născut prematur și ai căror copii au fost diagnosticați cu ROP, au în comun:

- mediul de provenienta- APP comune- expunerea la aceiasi factori de risc

2. Nou-născuții prematuri sunt supuși unui risc mai mare de a dezvolta ROP, dacă au avut: - o anume VG la naștere - complicații frecvente perinatale, obstetricale

- nursing intensiv: oxigenoterapie, fototerapie, antibioterapie

Capitolul 3 constituie obiectivele studiuluiÎn cadrul acestui studiu retrospectiv, obiectivele propuse sunt un cumul de evaluări,

identificări, analize, descrieri, precum și corelații între datele pe care le-am cules din fișele de monitorizare, astfel:

1. Evaluarea rolului prevenției în ROP2. Identificarea, analiza factorilor de risc: particularități demografice, sociale,

economice

8

3. Identificarea factorilor de risc ajustabili – mama/făt – în vederea stabilirii unui profil al acestuia

4. Descrierea profilului demografic al mamelor care au născut prematur din punct de vedere economico-social (proveniență urban/rural, tare asociate, vârstă, comportament social)

5. Evaluarea impactului depistării precoce la prematur a ROP6. Evaluarea factorilor de prognostic7. Definirea impactului socio-economic a identificării tardive a ROP8. Compararea, corelarea datelor statistice cu cele din literatura internațională.

Un obiectiv principal este plasarea complicațiilor oftalmologice ale prematurității pe locurile fruntașe în patologia nou-născutului, ca urmare a avansului ratei de supraviețuire și recuperare din secțiile de ATI (nursing intensiv, oxigenoterapie, complicații ale prematurității ce pot duce la ROP) prin determinarea incidenței acesteia, a sechelelor acesteia, precum și conștientizarea impactului socio-economic al fenomenului ROP. Corelarea datelor nou-născutului (VG, GN, APGAR, perimetrul cranian, perimetrul toracic, talie) cu complicațiile perinatale (asfixie, apnee, hiperbilirubinemie, icter prelungit) și cu stadiul ROP.

Nu în ultimul rând, comparăm în cadrul lotului 2 grupe de prematuri, cu toate caracteristicile antropometrice, modficările paraclinice, tratamente urmate, terapii de necesitate cu tipul modificării ROP (retina imatură până la ROP stadiul III).

9

Capitolul 4. MATERIAL ȘI METODĂAm realizat un studiu descriptiv în abordare retrospectivă, in perioada ianuarie-

decembrie 2011, studiu ce urmează etapele:I. Identificarea populației țintăII. Stabilirea rezultatelor de interes ce vor fi reprezentate de stadiul în care

surprindem retinopatia la primul consult și, ulterior, la monitorizări (stagnează, avansează, regresează), precum și sechelele (cicatrici, dezlipiri de retină, cecitate sau post terapie – miopie severă, strabism, glaucom, ambliopie) cu care nou-născuții rămân postintervenții sau surprinderii ROP într-un stadiu înaintat.

Importante în descrierile și comparațiile noastre sunt factorii de risc ai acestora mamă/făt, precum și patologia ce îi însoțește.

Factorii de risc ai mamei:1. vârsta mamei2. multiparitatea3. afecțiuni asociate: HTA, diabetul zaharat, anemia, infecții recurente uro-genitale4. placenta praevia5. hemoragii intrapartum6. comportament vicios din punct de vedere al consumului de alcool în exces,

substanțe ilicite și fumat.

Factori de risc ai nou-născutului perinatali:1. Asfixia la naștere2. Apneea de tip central 3. Sindrom de detresa respiratorie4. Oxigenoterapia: ventilatilație mecanică, CPAP, cort cefalic, oxigenoterapie în flux

liber5. Malformații cardiovasculare6. Dezechilibre hidroelectrolitice: acidoza7. Bradicardia8. Deficit de vitamine (în special E)9. Hemoragii cerebrale10. Hiperbilirubinemii – fototerapii prelungite peste 3 zile11. Infecții nosocomiale12. Profilaxie/tratament asocieri de mai mult de 2 antibiotice

10

Factori cauzali direcți: vârsta gestațională, greutatea mică și foarte mică și oxigenoterapia (folosită ca tratament ai multiplilor factori de risc monitorizați la nou-născut în studiul de față). Factori cauzali indirecți: factorii genetici.

III. Stabilirea variabilelor de interes din punct de vedere al unor categorii:

IV. Stabilirea protocolului de studiu

Am definit criteriile de includere/excludere în studiu.

Criterii includere în lot:

1. Nou nascut  - VG ≤ 33 saptamani 2. GN ≤ 2500 g 3. oxigenoterapie sub orice forma 4. tratament antibiotic cu peste 2 antibiotice 5. icter mentinut peste 3 zile

Criterii excludere lot:

1. nou-născut peste 33 săptămâni

11

Nr crt

Categorii variabile Exemple

1. Demografice Vârsta memei, GN, VG, IMC mama,mediu de proveniență, studii

2. APP Afecțiuni prenatale ale mamei, precum și ale fătului3. Expunere la alți

factori de riscNursing intensiv, mediu toxic – fumat, consum etanol

4. Variabile clinice +/- factor PLUS 5. Varibile paraclinice Leucocite, TGO, TGP, FA, PCR, glicemie, bilirubina

totală, exudate faringiene, secreții oculare, hemoculturi, coproculturi, aspirate gastrice, radiografii, ETF, ecocardiografie

6. Variabile de rezultat Prezența retinei imature/vase de neoformație, factor PLUS la prematuri cu VG sub 31 săptămâni și GN sub 1500 gSensibilitate, specificitate, valoare predictivă +/-, riscul de a face boala

2. GN peste 2500 g3. icter sub 3 zile4. tratament cu 2 antibioticeMenționăm succesiunea logică a etapelor, funcție de circuitul normal al nou-

născutului, prematurului, prin tipul de abordare clinică – luăm în studiu fișele de monitorizare a ROP la nou-născutul prematur, conform protocolului, definind timpii de examinare, funcție de VG, astfel încât o medie de aproximativ 32.7 la cei cu Factor PLUS cu VG 31,16 săptămâni fără factor PLUS, demonstrând faptul că prezența factorului PLUS nu este dependentă de VG scăzută.

V. Culegerea datelorPe baza fișei de studiu se vor culege datele despre populația țintă.De asemenea, introducerea datelor în tabelul excel, se realizează făcând câteva

codificări ale acestora, astfel încât toată informația să prezinte o liniaritate din punct de vedere al variabilității factorilor de risc, al datelor antropometrice, paraclinicului, tratamentului, al oxigenoterapiei.

Consimțământul informat al aparținătorilor/mamei a fost obținut la momentul includerii în studiu, screening-ul ROP, precum și în programul de follow –up.

Accesul la baza de date (fișele de monitorizare a nou-născutului cu ROP, foi de observație) s-a realizat în baza unui acord verbal de studierea acestora în interiorul secției de oftalmologie a Spitalului Alfred Rusescu – Institutul național pentru sănătatea mamei și a copilului.

Caracteristicile lotului 4.1. Cazuri

Selecția acestor cazuri s-a realizat în cadrul Spitalului Alfred Rusescu – Institutul Național pentru sănătatea mamei și copilului (INSMC), pe secția de oftalmologie, în baza fișelor de monitorizare a ROP, datorită faptului că secția de oftalmologie realizează acest tip de screening "follow-up" până la 2 ani a nou-născutului, în cazul în care aparținătorii abandonează.

INSMC este coordonatorul programului de screening și tratament pentru ROP, deservind 15 județe și toate maternitățile din București și Ilfov, demonstrând astfel o utilitate maximă și o bază de date extraordinară.

În decursul a 5 ani, conform statisticilor INSMC (www.iomc.ro/Despre-noi/Puncte-forte-INSMC/136) aproximativ 1000 nou-născuți sunt investigați în cadrul screening-ului și tratamentului și mai mult de 10% au beneficiat de terapie.

Perioada de studiu a fișelor de monitorizare cuprinde intervalul 2007 – 2011 și un număr de 5116 de nou-născuți testați pentru depistarea retinopatiei, dintre aceștia:

1. > 590 de prematuri tratati cu laser 2. 2011 (31 decembrie):

- 1024 prematuri testați pentru depistarea retinopatiei la nivel IOMC “Alfred Rusescu”

- 2545 prematuri testați pentru depistarea retinopatiei la nivel de țară, în condițiile în care în primele 11 luni ale anului menționat s-au înregistrat 195.000 de nașteri (nou-născuți vii).

Studiul de față, începând cu identificarea lotului, se va face pe baza fișelor de monitorizare studiate, dar numai din perioada ianuarie – decembrie 2011, deoarece

12

actualitatea datelor, precum și uniformitatea fișelor, reprezintă factori esențiali. (acestea fiind motivațiile pentru restrângerea intervalului de urmărire al pacienților).

Conform criteriilor de includere/excludere rămâne un lot de 160 de pacienți la care vârsta gestațională care ne interesează pentru studiu este VG ≤ 33 săptămâni și GN ≤ 2500 g, coordonate definitorii pentru restrângerea lotului.

Controlul de calitate al datelor se realizează prin selecția randomizată a 10% din fișele de studiu introduse în lot și verificarea înregistrării acestora.

Evaluarea retrospectivă a acestui lot de prematuri s-a făcut în vederea stabilirii unui numitor comun din punct de vedere al factorilor de risc din cadrul ROP și care, ulterior, au fost folosiți drept criteriu de includere în grup. Aceasta s-a realizat prin identificarea factorilor de risc modificabili și neinfluențabili, precum și ai celor genetici, fără a omite componenta epigenetică a oricărei afecțiuni. [3]

Descrierea lotului relevă o analiză a distribuției pe sexe (F:B), unde % sexului feminin este crescut față de cel masculin, cu o predominanță moderată (aprox. 10%) a mediului de apartenență, urban și care au suferit în procentul cel mai mare.

APGAR predominant este 7 ( 38%) la 1 min și la 5 min este 8 ( 38,9%).Cei mai mulți dintre prematurii din lot, într-un procent de 50%, au beneficiat de

oxigenoterapie.Din punct de vedere al diagnosticelor la externare se pun în evidență următoarele, în

ordinea %, care au fost reprezentative pentru lot: Icter neonatal ( 82, 5%), Anemie hipocromă (80%), Asfixie la naștere (67,5 %).

Administrarea de masă eritrocitară nu a fost reprezentată în lot printr-un procent considerabil, ci sub 40%.

Fototerapia, în limitele a 2,3 zile, a fost realizată la 62,1% dintre pacienții lotului.Evaluarea paraclinică se realizează pe seama investigațiilor (explorări – ETF,

ecocardiografie, radiografie cord pulmon - N 87,9% din cazuri, audiometrie), cât și prin prisma analizelor hemoleucogramă (WBC - 52,9% > 10000, leucocitele sunt puse în evidență – orice prematur are un potențial infecțios) și biochimie (TGP>20 – 82,4 %, glicemii normale - 87,9%, PCR negativă).

Consulturile interclinice, în cazul nostru oftalmologice, completează tabloul de ansamblu al prematurului asupra stării sale generale.

Paraclinica din contextul culturilor de secreții sau alte produse biologice nu ne aduc nimic în prim plan din punct de vedere al clinicului și al statisticii.

Antibioterapia, în principal profilactică, a constat în administrarea a 2 antibiotice majoritar, într-un procent reprezentativ (48,3%), restul % fiind împărțit în 6 alte subclasificari.

Statistici privind corelarea GN, VG si a APGAR-ului

greutate la naștere=GN

vârsta gestațională

APGAR la 1 min

Apgar la 5 min

N Valid 160 160 136 72Missing 0 0 24 88

Mean 1507.50 31.25 6.15 6.83Std. Deviation 415.037 2.218 1.599 1.267Minimum 900 27 2 4Maximum 2570 38 9 8

Percentiles25 1200.00 29.25 5.00 6.0050 1400.00 31.00 7.00 7.0075 1687.50 33.00 7.00 8.00

Sunt puse în evidența mediile standard ale VG, GN și APGAR la 1 minut si la 5 minute.Media și deviația standard

13

Valori minime și maxime.Cele 3 cuartile: 25%, 50%=mediana, 75%.

Tabel 6 Pacienti carora li s-a administrat O2:

Ventilație mecanică=da 44/160(27.5%)

Administrare O2 –Oxigenoterapie=da 80/180(44.4%)

Administrare O2 –CPAP=da 48/160(30.0%)

Administratre O2 cort cefalic=da 48/160(30.0%)

Figură 1 Număr prematuri in raport cu modificarile retiniene

Tabel 7 Diagnostice la externare, care devin ulterior factori de risc, din cauza influeței asupra potențării ROP

Asfixie la naștere=da 108/160(67.5%)

Anemie hipocromă=da 128/160(80.0%)

Hemoragie cerebrală=da 48/160(30.0%)

Icter neonatal=da 132/160(82.5%)

14

Figură 2 Diagnostice la externare a prematurului

VI. Analiza și statistica datelor

4.2. Tipul cercetării

Tipul studiului efectuat este o determinare punctuală (studiu transversal), la foști prematuri externați (retrospectiv), introduși în programul de follow-up al nou-născutului, observațional de tip caz-martor (datorită definirii unor factori de risc apăruți la mamă, cât și la făt), în comparație cu prematuri cu aceleași caracteristici principale (VG, GN, icter prelungit, etc ), dar care nu au dezvoltat ROP.

4.3. Etica cercetării

Informarea aparținatorilor/mamei s-a realizat la momentul în care datele acestora s-au trecut in fișele de monitorizare a nou-născutului cu ROP (mai ales în contextul existenței unui program de screening).

Pentru a respecta principii din punct de vedere etic, informarea aparținătorilor s-a realizat uzitând numărul de telefon care era scris pe fișa de monitorizare a nou-născutului în vederea cererii acordului privind accesul la date cu caracter confidențial.

Mamele, acolo unde au putut fi contactate, dată fiind mobilitatea numerelor de telefon, au fost asigurate de confidențialitatea datelor din punct de vedere al utilizării și publicării acestora.

Nu a existat un acord în scris asupra folosirii în scop științific a datelor referitoare la mamă sau nou-născut. Există un consimțământ informat, dar care nu a fost uzitat (Anexa 1).

15

4.4. Analiza statistică a datelor

În cadrul acesteia se vor utiliza tehnici de statistică descriptivă, comparare statistică, variabile cantitative, ce vor fi testate pentru normalitate, precum și cele calitative analizate ca proporții, prin compararea variantelor binare utilizand testul Chi².

Am ales nivelul de semnificație și pe baza sa pragul de separare între diferențele acceptabile /inacceptabile. Un p≤0,05 a fost considerat statistic semnificativ.

Vom decide la final compararea valorii calculate cu pragul dat de nivelul de semnificație, astfel încât să vedem dacă respingem sau nu ipoteza nulă (diferențierea factorilor de risc ai mamelor să nu existe între lotul cu ROP și cel fără ROP).

Deoarece, conform studiilor statistice, prematuritatea cu VG ≤31-32 săptămâni, GN ≤1500 g (mai ales 1250 g), precum și expunerea la oxigenoterapie, prin suplimentarea cu O2, din cauza hipoxiei perinatale, transpusă prin asfixie la naștere reprezintă factori de risc agravanți și frecvenți, pentru studiul de față am mărit intervalul de includere din punct de vedere al VN și GN.

Am folosit aceste criterii de includere, definitorii ale lotului, deoarece cele două variabile sunt greu de influențat, poate doar în perioada antepartum printr-o profialxie primară a factorilor de risc ai viitoarei mame, și prin prisma faptului că trebuie luat în calcul și riscul mediu și chiar mic, variabil, în contextul unui nursing deficitar.

Ideea unui nursing responsabil și standardizat în unitățile de terapie intensivă/nou-născuți cu risc, atât din punct de vedere al personalului medical de orice tip, precum și al apartinatorior dupa externare, trebuie sa constituie un punct central in contextul multiplelor si potentialelor tare ale prematurului.

Metode de analiză statistică

După introducerea datelor obținute în urma protocoalelor de studiu în câmpurile bazei de date, acestea au fost prelucrate folosind pachetele de programe SPSS versiunea 15.0 și Excel.

Pentru statistica descriptivă s-au calculat media, deviația standard, mediana și intercuartilele (prima și a treia cuartila) pentru variabilele cantitative, iar pentru variabilele calitative frecvente și procente. În comparația datelor cantitative, în funcție de numărul de grupuri comparate, au fost folosite Student t-test și testul Mann-Whitney. Datele cantitative au fost testate pentru verificarea normalității și a omogenității variantelor cu ajutorul testului Levene. În cazul în care condițiile au fost îndeplinite (datele normal distribuite date sintetizate ca medie±deviație standard) a fost aplicat testul parametric Student t-test altfel (datele nu erau normal distribuite, date sintetizate ca mediană și interval cu intercuartile) a fost aplicat testul neparametric - testul Mann-Whitney.

Pentru datele categoriale (sintetizate ca frecvențe și procente) s-au utilizat testele Fisher exact (date binare) și Likelihood Ratio (dacă 20% din frecvențele așteptate au fost mai mici de 5).

În cazul în care au fost comparate mai mult de două procente, dacă testul de semnificație general a indicat semnificație, au fost aplicate teste de comparație multiplă (post hoc) pentru determinarea procentelor între care era semnificație statistică: teste Fisher exact corectate Bonferroni.

Probabilitatea de eroare mai mică de 5% (p < 0.05) a fost considerată prag de semnificație.

16

În lucrare au fost incluse și reprezentări grafice astfel: diagrame de tip box-plot pentru date sintetizate sub formă de mediană și interval cu intercuartile, diagrame de tip error-bar pentru date sintetizate ca medie±deviație standard și diagrame de tip bar simple și stratificate pentru date sintetizate ca frecvențe și procente.

17

Capitolul 5 conturează rezultatele și eventualele discuții, acestea fiind sub semnele particularităților prematurilor din lotul studiat, precum și ale mamei.5.1. Particularitați prematur 5.1.1. RezultateCaracteristicile lotului studiat

Consulturile oftalmologice realizate pe diferite grupe de vârstă în lotul de față, conform "calendarului de examinări" dependent de VG, trasează coordonatele principale ale acestui studiu.

Se vor împărți grupele din lotul de față funcție de consultul oftalmologic și rezultatele acestuia (retina imatură, ROP, +/- FP) la 2 săptămâni, o lună, 2 luni și 2 luni și jumătate față de vârsta de naștere (momentul nașterii și VG).

Rezultatele acestor consulturi le corelez cu variabilitatea următorilor factori influențabili sau nu din punct de vedere al examinatorului medical: sex, mediu de proveniență, GN, VG, APGAR, complicațiile perinatale/ ale prematurității, date antropometrice (talie, perimetre, scăderea în greutate, greutatea la externare), oxigenoterapie (de orice tip de la ventilație mecanică până la O2 în flux liber), investigații paraclinice (biochimie, culturi, secreții, explorări), administrare medicație și adjuvante, alimentație, vaccinări, precum și numărul de zi În cazul celor cu retină imatură fără FP predomină prematurii de sex feminin, cu o GN medie de 1400G (semnificativ statistic) și VG medie=31 săptămâni (p=0,0295), cu un APGAR mediu de 7, ventilați mecanic în procent mic de 28% (p = 0,01) sau cu CPAP 30,3% (semnificativ statistic), cu asfixie la naștere, procent considerabil 65,6% (p=0,039) și care au beneficiat de fototerapie peste 3 zile (din cauza unui icter prelungit al prematurului), fara ca antibioterapia sau numărul acestora, asocierea lor să potențeze apariția unei retine imature, în prima fază a consultului.

Profilul antropometric și paraclinic al prematurului cu retină imatură și fără FP corespunde unui nou-născut de talie 42 cm (p=0,006), ce a avut o scădere în greutate de 130 g (p=0,0003) cu valori ale leucocitelor peste 10000/mm3 – ( p=0,02 ), FA cu valori între 80-130 (p=0,0003) și care a beneficiat de transfuzie, procentul acestora din lotul de mai sus fiind de 38,7 % (p=0,013).

Surprinzător constatăm că la prematurii cu retina imatură (identificați în urma consultului oftalmologic la 2 săptămâni postpartum) și la care s-a identificat FP (practic indicator de prognostic mai rău), au o VG = 33 săptămâni și o GN medie = 1650g, dar cu o scădere în greutate mai crescută ca în cazul celor la care nu s-a identificat FP+. În același grup al lotului constatăm că au fost ventilați într-un procent crescut de 70%, urmat de persistența CPAP în același procent.

Profilul paraclinic al prematurului cu FP+ corespunde unuia inflamator, infecțios (WBC >10.000 – 100%) și cu modificări de citoliză hepatice (100%), dar care nu a suferit transfuzii și nici fototerapie peste 3 zile.

De asemenea la cei cu număr de zile de spitalizare mai mare (o medie de 42 zile), se constată și apariția FP+, pe o retină imatură.

Așadar, oxigenoterapia, în orice formă, este factor de prognostic agravant în cazul imaturității retiniene cu apariția FP +, chiar și la VG peste 33 săptămâni, iar fototerapia se poate considera un eventual protector, dar rămâne de discutat dacă se menține și pe parcursul celorlalte 4 examinări.

La consultul de o lună de la naștere singurele modificări cu semnificație statistică, din punct de vedere al grupurilor din lot împărțite funcție de modificările ROP stadiul I la fundul de ochi, sunt identificarea prematurilor cu icter neonatal în procent de 87,5%

18

(p=0,024), dar fără să reprezinte o informație esențială, deoarece și în cadrul celor fără ROP stadiul I, există un procent considerabil de prematuri cu aceeași afecțiune 73,1%.

De asemenea, se mai identifică în grupul celor cu ROP stadiul I coproculturi pozitive, cu semnificație statistică din punct de vedere numeric, dar fără semnificație clinică pentru afecțiunea, pe care o studiem.

Remarcăm că am avut prematuri cu retina imatură în număr de 103 (din care 10 cu prognostic grav şi evoluţie rapidă, FP+, conform datelor din literatura) şi regăsim prematuri cu ROP stadiul 1 în număr de 104, practic chiar se adaugă un caz aparent independent de factorii de risc identificaţi.

Grupul de 104 prematuri cu ROP stadiul I sunt caracterizaţi prin VG medie = 31 săptămâni, GN = 1400g, APGAR = 7, anemie hipocromă (81,7%) toate fără semnificaţie statistică, dar cu valoare clinică orientativă în lot.

Din cei 104 prematuri cu ROP stadiul I, progresia către ROP std II-III , observată la 2 luni, o fac numai 55 de nou-născuţi, modificări identificate în cadrul celui de al 3-lea consult oftalmologic prin efectuarea fundului de ochi.

Nu se identifică date semnificativ statistic în lotul studiat şi în grupurile formate în cadrul său, dar o caracterizare a acestuia la 2 luni de la VN putem realiza, astfel: 55 pacienţi, sugari, foşti prematuri cu o distribuţie pe sexe aproximativ F:B = 1:1,8 şi o repartiţie aproape egală din punct de vedere al mediului de provenienţă, caracterizaţi prin GNmedie = 1400g, VGmedie = 31săptămâni, APGAR = 7, oxigenoterapie în flux liber, cu asfixie la naştere (70,9%), anemie hipocromă (80 %) şi icter neonatal (78,2%).

Profilul paraclinic al acestor sugari cu ROP stadiul II şi III este marcat de o valoare a leucocitelor > 10000 în peste jumătate din cazuri, precum şi de valori crescute peste valoarea maximă a TGP într-un procent de aproximativ 79,2%.

Toate datele menţionate nu au semnificaţie statistică, dar reprezintă repere pentru clinician.

Regăsim la consultul oftalmologic de 2 luni și jumătate o retină vascularizată într-un procent mic de 15%, fapt ce demonstrează necesitatea continuării programului de follow-up de minim până la 2 ani, dacă nu chiar 7 ani, în vederea decelării unor eventuale afecţiuni vizuale (ametropii - scăderea acuităţii vizuale, ambliopii, strabism, etc).

Caracteristicile grupurilor formate în urma consulturilor de la 2 luni şi jumătate şi care au şi semnificaţie statistică sunt:

- prezenţa icterului neonatal într-un procent de 85,3% la cei la care se menţin încă modificările retiniene la FO (p ˂ 0,039)

- modificări ale valorilor TGO>22UI (60,7%), TGO > 20 UI (78,6%), ambele semnificative statistic, dar cu valori ale glicemiei în limite normale de 60-110 mg/dl.

-5.2. Discuții

ROP afecțiune cu caracter proliferativ și bifazic, din punct de vedere vascular și cu implicare multifactoriala, în care factorul de creștere endotelilal vascular va determina o neovascularizație aberantă și care ulterior va determina un țesut cicatricial.[52]Bifazitatea afecțiunii constă în hipoxie, ce determină proliferarea vasculară și hiperoxie relativă apărută la trecerea în mediul extern, determinând vasocontricție a peretelui arteriolar.Riscul de apariție al acestei afecțiuni este maxim la premarurii sub 31 saptamani, conform studiilor, ca urmare a faptului că între săptamanile 28-40 dezvoltarea oculară este maxima, aceasta reprezentând perioada cea mai activă. [53]Am realizat un studiu clinic care a cuprins un lot de nou-născuti cuprinși în screening-ul postspitalizare al foștilor prematuri, conform cerințelor de follow-up, obiectivul

19

acestuia fiind gasirea unui numitor comun și identificarea factorilor de risc celor mai frecventi, cât si posibilitatea influențării acestora.Un alt obiectiv ar fi corelarea aparițitei ROP sau a potențarii acesteia de către manevrele postpartum ale peronalului medical sau de creșterea frecvenței acestora;O alta întrebare ar fi daca antecedentele perinatale ale nou-nascutului – asfixie, icter, anemie, hemoragie cerebrala pot influența în vreun fel ROP.S-a observat că și administrarea a minim 2 antibiotice în cazul nou-născutilor prematuri din lotul studiat, administrarea oxigenoterapiei sub orice formă, a fototerapiei peste 3 zile, ar putea influența apariția ROP sau evoluția acesteia.Numărul crescut de zile de spitalizare ( peste 30 zile ) sau scăderea în greutate cu peste 10 % din GN sunt alți factori luați în considerare la crearea unui tipar al prematurului cu ROP.Studiul a fost de tip retrospectiv, pe un lot de 160 pacienți în intervalul ianuarie-decembrie 2011, proveniți din maternitățile din Bucuresti si Ilfov, deși Spitalul Alfred Rusescu reprezintă un centru de strangere al foătilor prematuri diagnosticati cu ROP din toată partea de sudică a Romaniei ( 15 județe ), se restrange practic lotul și ajută la descrierea profilului demografic al mamelor.Datele, pe care le-am prelucrat au fost obținute din biletele de externare de la neonatologie, care însoțeau obligatoriu nou-nascutul la consult/control ulterior ( cerință specifică a medicului oftalmolog examinator de screening a retinopatiei ) și pe care ulterior l-am gasit atașat la fișa de monitorizare a nou-născutului cu ROP ( formular tip al secției de oftalmologie –ambulatoriu al Spitalului INSMC ); cele doua tipizate menționate sunt surse de date ale studiului de fața.Astfel ca s-a observat un "profil" al nou-născutului cu retină imatură ( consult oftalmologic la 2 saptamani fata de VN ):

- Prematurii cu retina imatura și fără FP+ au prezentat o scădere în greutate de 130 g, talie de 42 cm, VG 31 saptamani, modificari biochimice – leucocite > 10.000/mm³ ( 62,3% ), fosfataza alcalină cu valori între 80-230 U/l și au beneficiat de fototerapie peste 3 zile ( 49% din ei ), precum și de masă eritrocitară în procent de 38,7%. Numărul de antibiotice administrate nu pare sa influențeze sau să potențeze evoluția către ROP. Toate variabilele de mai sus menționate sunt susținute de semnificație statistică p ˂ 0,05.Apariția FP+ pare a fi dependentă de ventilație mecanică 70%, urmată de CPAP în același procent, dar făra semnificație statistică.Prematurii ( predominanțaă sex feminin, făra p semnificativ ) decelați cu retină imatura, în urma consultului de la 2 saptamani sunt proveniți din mame cu o vârsta medie 32 ani, nascuți prin cezariană și care au ca tare asociate HTA și hemoragie antepartum ( la cei cu FP + ). Toate datele menționate sunt susținute statistic.

La controlul de o luna pe același lot se constată cu o parte din prematuri au evoluat către ROP stadiu I ( 104 nou născuți prematuri din care 54 sunt de sex feminin ), prezentând icter neonatal în procent de 87% și coproculturi pozitive, semnificative statistic.Prezența sau absența FP o putem numai semnala în cazul celor cu ROP stadiul I fara a avea vreo influență ( aparent ) în datele statistice ale lotului, din punct de vedere al grupurilor cu ROP stadiul 1.Mamele acestor nou-născuti cu ROP stadiul 1 au prezentat HTA în APP, precum și o vârsta medie de 33 ani, semnificativ statistic.

20

ROP stadiul II/III observată în cadrul controlului la 2 luni de la VN arata o predominanță a sexului feminin, VG 31 saptamani, GN 1450 g, cu APGAR la 1 minut și 5 minute constant 7, cu împarțire aproximativ egală demografică ( rural-urban ), cu tare asociate ( asfixie la naștere - 70,9%, anemie hipocromă 80%, icter neonatal 78,2% ), care au beneficiat de administrare oxigen ( oxigenoterapie 49, 1% ), cu leucocitoză predominant ( 58 % ), DAR nesusținute din punct de vedere statistic.Se semnalizează și prezența FP + pe un număr mult mai mic de 10 pacienți, față de cei la care s-a constat inițial retină imatură și anume ( 4 din care – 50 % sex feminin), DAR la fel nesemnificativ statistic. Ceea ce ne duce cu gândul la doua axe, subiectivitatea examinatorului în raport de prezența și absența FP ( factor de gravitate al afecțiunii) și cea de–a doua linie – evoluția imprevizibilă a afecțiunii, uneori independent de factorii de risc identificați. Constatăm niște limitări ale studiului aduse prin subiectivitatea examinatorului și experiența acestuia în ROP, la controlul FO.Mamele din care provin cei cu ROP stadiulII/III au ca și caracteristică, semnificativ statistică, vârsta medie de 32 ani și proveniența majoritară din mediul urban. La cei cu ROP stadiul II/III cu FP +, nașterea a fost spontană.

Ultimele monitorizari ale FO ale lotului studiat, la controlul de 2 luni si jumătate, definitivează profilul fostului prematur:- Retina se vascularizează în procent de 15 %, sugarii au prezentat în APP icter neonatal ( 66,7 % ) , cu modificari biochimice;- proveniența celor din mediu urban este scazuta (33,3%).- Caracteristicile mamei la sugarii cu retină vascularizată, par a nu influența

maturizarea retinei postpartum: HTA ( 20, 8%), Izoimunizare (29,2 % ), precum și nașterea acestora fiziologic-spontan (12,5 %).

- Sugarii cu retina nevascularizata ( 58,8 % p = 0,02 % ) cu VG medie menținută la 32 saptamani, în APP cu icter neonatal 85,3 %, TGP > 20 ( 78,6 % ) sunt proveniti prin operație cezariană în procent de 38,2% mamele prezentând patologie infecțioasă în APP. Centralizând, din punct de vedere al tuturor rezultatelor, pe care le-am obținut avem o predominanță a prematurului cu VG medie=1425g, VG =31, 5 saptamani, cu o dominanță a mamelor provenite din mediul urban, cu majoritate feminină a nou-născuților ( 55,3 % ), dar nesemnificativ statistic. Prematuri cu complicații perinatale, care se transforma ulterior în factori de risc pentru ROP: asfixie la naștere, anemie feriprivă, icter neonatal, deficit de Vitamina E ( nesemnificativ statistic ). Majoritatea au beneficiat de oxigenoterapie sub o forma sau alta (1. ventilație mecanică de la 70% din cei cu retină imatură cu p semnificativ și FP + până la 26,5% retină nevascularizată – p nesemnificativ, 2. cort cefalic – 35, 9% retina imatură cu p semnificativ, 3. CPAP 70% din cei cu retina imatură si FP+ cu p semnificativ , 3. oxigenoterpie in flux liber 49, 1% la prematuri cu ROP stadiul II/III la 2 luni,52, 9% la prematurii cu rop stadiul 1, p nesemnificativ la amandoua).

În cazul VG ar părea, conform unui studiu din 2011, că riscul mai mare de progresie al ROP (dacă la primul consult se consata retina imatură ) ar fi în cazul prematurilor cu VG = 33 saptamani-36 saptamani. ( www.ncbi.nem.nih.gov – rap 2011- 173-8 ).Joana Lyford ( senior medwire News Report ) în cadrul unui studiu din 09/01/2013 – Risk factors for ROP – identified ) lucrează pe un lot de 788 de prematuri, la care identifică 6 factori de risc ce par a fi implicati in dezvoltarea ROP:

- GN ˂ 1000g- VN -32 săptamani, corelație și în studiul nostru- Hemoragia intraventriculara ( OR =2,4 )

21

- Sindromul de detresa respiratorie ( OR =2,2 )- Sepsis ( OR =2,2 )- Apnee ( OR =1,5 )- Fototerapia e semnificativ protector important în dezvoltarea ROP ( OR =0,6 ).

În același studiu în cazul ROP severă ( progresiva cu FP+ ) se identifică 5 factori de risc: sepsis ( OR=6,9 ), sex masculin ( OR=2,2), multiparitatea ( OR = 3 ), GN ( sub 1500 g, OR =6,4 %), preeclampsia ( risc scazut OR= 0,2 ) Asfel că rezultatele noastre, din lotul studiat prin grupurile, pe care le-am format în interiorul sau prin diverse corelații ale factorilor de risc stabiliți, sunt în concordanța cu o parte din studiile din literatura și anume:

- În cadrul "ROP of causes " - American Academy of Ophtalmology, realizat de Robert H. Janigian JR, se identifica următorii factori de risc ai prematurului, care sporesc șansele de a dezvolta ROP – anemia feripriva, complicațiile respiratorii ( asfixia la naștere, sindromul de detresa respiratorie, pneumonii de aspiratie ), deficit de vitamina E, suplimentarea cu oxigen și VG si GN scăzute.

De asemenea în cadrul ultimului Congres a Societatii Romane de Strabologie și Oftalmopediatrie 2-4 iunie 2016, Brasov, ( a VII a editie ), în tema "Retinopatia prematurului- realizarile noastre in perioada a 10 ani" ( C. Magdei, A. Paduca, V. Verajan, A. Grigoriu, A. Cernei,L.Pinazari – IMSP – Institutul Mamei si copilului Chisinau, Moldova ) se constată limitarea a 20% din cazurile de ROP stadiu I si II. În studiul nostru de la 104 ( 66,7%) sugari foști prematuri, la controlul de o luna de la VN diagnosticați cu ROP stadiul I si II, se ajunge la 55 sugari ( 35,3% ) diagnosticați cu ROP stadiul II/III la controlul de 2 luni de la VN; se constată astfel o limitare a acesteia de mai mult de jumatate.

22

Capitolul 6 – Limite

În cadrul acestui capitol sunt doua axe de studiat: subiectivitatea fișelor, prin modalitatea de completarea mai minuțioasa/riguroasă sau doar punctând axele pricipale prin respectarea modelului fișei; aici ma refer la biletele de externare de la neonatologie, care însoțesc sugarii la primul consult oftalmologic, și care se atașează la fișa de monitorizare a ROP, ulterior devenind material-sursa, pentru eventualele statistici sau studii.Completarea datelor paraclinice este de fapt vizată de această limitare, deoarece pe parcursul a 30-40 de zile ( ca medie ) de internare pentru prematuri din ATI și de pe secția de nou nascuti cu risc, există cel puțin 4 recoltări de probe de sânge pentru efectuarea biochimiei și a altor culturi sau secreții. În cazul în care nu avem completat la toți, aceste valori biochimice, există șansa unei neuniformizări a dateleor sau a excluderii unor segmente importante din lotul examinat. De asemenea necompletarea datelor numerice, limitează înregistrarea în dinamică a acestora. Tot aici poate fi menționat și APGAR –ul a cărui valoare uneori la 5 minute nu este completată. ( studiu de față )Cea de a doua axa a limitării este constituită de interpretarea datelor observate la fundul de ochi de catre medicul oftalmolog examinator, atât la primul, cât și la consulturile ulterioare, descriere ce este dependenta de experiența medicului și de numărul de prematuri examinați în perioada imediat următoare.Crearea fișelor de monitorizare mai simplifică încadrarea ROP, dar prezența și absența FP poate fi dependentă de examinator.O altă problemă a studiului nostru este reprezentată de cele 3 abandonuri pe care le avem, in studiu de fața, pe parcursul consulturilor programate postpartum.

23

Capitolul 7 Concluzii

1. În studiul clinic realizat pe lotul de pacienți diagnosticați cu ROP, indiferent de stadiu, s-a observat o distribuție predominant feminină, dar nu cu o semnificație mare cu un raport F/B =1,16/1,cu majoritate de proveniență din mediul urban ( 88% ). 2. La naștere Apgar la 1 minut, nota 7, prezintă peste 55% din sugari, iar la la 5 minute procentul nu se ragăsește în intregime în nota 8,; sugarii venind cu patologie respiratorie ( asfixie la naștere, sindrom de detresă respiratorie, apnee de tip central ) și cu cea neurologică ( hemoragii cerebrale ).

4. Necesitatea administrării oxigenoterapiei este observată în cazul a peste 50 % din prematuri și cu o ventilație mecanică a acestora din lot în procent de 27,5%, aceste procentele suferă modificari în raport cu împarțirea în lot din punct de vedere al modificarilor retiniene

- Ventilație mecanică de la 70% din cei cu retină imatură și FP + până la 26,5% la retina nevascularizată,

- cort cefalic – 35, 9% retină imatură - CPAP 70% din cei cu retină imatură si FP+, - oxigenoterapie în flux liber 49, 1% la prematurii cu ROP stadiul II/III la 2 luni – 52, 9% la prematurii cu ROP stadiul I și cu p nesemnificativ la amandoua).

5. Anemia hipocromă ( 80% ), icterul neonatal ( 82,5 % ), asfixia la naștere ( 67,5 %) sunt patologii frecvente ale prematurului, confirmate în literatură și regăsite procentual crescut și în studiul nostru ca factori potențatori ai ROP.

6. Administrarea masei eritrocitare la 52 de pacienți din cei 160 luați în studiu nu prezintă interes clinic în potențarea ROP, raportat la diversele corelări pe tot parcursul subîmpărțirilor lotului în grupuri, funcție de evoluția modificarilor retiniene.

7. Modificarile biochimice la naștere vizează mai mult partea hepatică prin exprimarea acestora cu ajutorul transaminazelor în procent de 61,8% cresteri ale TGO, marker atat pentru afectare hepatica, cât și pentru apariția hemoragiior sau a sepsisului și pacienți cu creșteri al TGP în procent de 82,4% , acesta fiind marker atât pentru citoliza hepatică, cât și indirect pentru icter.( procente corelate intre ele la nivelul întregului lot )

8. Hemoleucograma cu leucocitoză ( peste 10.000 U/mm³ - 52,9%) sugerează patologia infecțioasă pentru care se și face profilaxia cu minim doua antibiotice.

9. Alimentația cu lapte de mamă, începută cat se poate de devreme, în cazul nostru majoritar la 3 zile, dar procentual scăzut ( 22,9 %), poate fi factor de risc pentru icterul neonatal și indirect pentru retinopatie.

10. Realizând o paralelă între alimentația cu lapte matern și cea parenterală, aici va fi suverană cea cu lapte matern într-un procent liniștitor ( 77,5 %), indiferent de momentul la care se începe administrarea acestuia și independent de cele 3 zile menționate anterior.

11. Investigațiile paraclinice: radiografia cord pulmon cu modificari de transparența pulmonara, dar în procent scăzut regăsita în lot, nu afectează grupurile realizate în raport cu modificările retiniene.

24

12. De asemenea hemocultura, coprocultura, secreția oculară precum și aspiratul gastric sunt menționate ca investigații, dar fără semnificație patologică sau clinică pentru lotul studiat.

13. Fototerapia nu o regăsim procentual crescut la peste 3 zile, deci nu o putem considera statistic semnificativă.

14. Ecografia transfontanelară și ecografia cardiacă își pierd din specificitate în contextul lotului subîmpărțit în grupuri funcție de modificarile retiniene, mai ales că procentul de normalitate clinică îl depășește pe cel patologic.

15. Antibioterapia cu 2 antibiotice administrate profilactic ( 48,3 %), administrarea vitaminei E/Fe ( 75% ), a vitaminei K ( 75 % ), a vitaminei D ( 65%), deși procente considerabile, nu prezintă semnificație statistică în contextul împărțiriilotului în grupuri de interes specificate mai sus.

16. Zilele de spitalizare în contextul unui nursing deficitar, ar putea influenta patologia studiată, avand o medie aici de 35,2 zile (normala pentru VG și pentru curba de creștere, cu o scadere medie în greutate de 130 g – p - 0.000303 (Mann-Whitney U)

17. Astfel că factorii care influențează și potențează apariția modificărilor retiniene, așa cum au ieșit din studiu sunt: VG -31,5 săptămâni, VG-1425 g, asfixia la naștere, anemia hipocromă, icterul neonatal, ventilația mecanică și CPAP ( în continuarea ventilatiei sau de sine statoare ) potențează modificarea retinei imature și trecerea la stadiul I de ROP, DAR administrarea oxigenoterapiei în flux liber în cazul celor cu modificari retiniene cu FP + accentueaza trecerea în ROP stadiul II/II

18. Ventilația mecanică/oxigenoterapia în flux liber nu pare să mai conteze ulterior în avansarea ROP stadiul I la II/III . Astfel că limitarea ROP stadiul I la aproximativ 50 % din pacienți din lotul studiat aduce în discuție teoria influențării fenotipului prin contribuția epigeneticii.

19. În cazul nostru epigenetica ar putea influența prin nivelurile de factor VEGF, care s-ar putea modifica sub administrarea medicației adjuvante mai sus menționate, fie prin antibioterapia profilactică sau prin existența diverșilor agenti patogeni materno-fetali/nosocomiali.

20. Patologia maternă incriminează partea infectioasă în contextul retinopatiei, pe acest lot, iar vârsta mamei provenite din mediu urban ( factori stresanți, sindrom de burn-out, etc ) se învârte între doua valori medii funcție de grupurile, pe care le cream in lot și anume 31-32 ani

Factorii de risc implicați în ROP sunt:1. VG -31-32 săptămâni, mai ales prin naștere spontana ( suferinta fetala )2. GN 1425 g 3. Asfixia la naștere4. Anemia hipocromă5. Icterul neonatal6. Modificările biochimice, leucocitoza, transaminaze7. Alimentația cu lapte matern începută tarziu peste 3 zile8. Ventilația mecanică/CPAP/ oxigenoterapia în flux liber – p = 0.011452

(Fisher's Exact Test)/ 0.029094 (Fisher's Exact Test)9. Patologia infecțioasa a mamei – p = 0.005775(Pearson Chi-Square)10. Mediul urban – ritmul alert - stressul zilnic11. Vârsta mamei peste 30 ani12. Sexul feminin al prematurului

Singurii factori modificabili absolut sunt: patologia infecțioasa maternă, vârsta mamei prin planning – consiliere, reducerea perioadei de lucru conform normelor în vigoare la gravidele cu risc, greutatea prematurului prin modificarea alimentației mamei și a ritmului de lucru.

25

Factori modificabili relativ sunt cei ce țin de patologia infecțioasa a secțiilor ( ATI si neonatologie – nursingul personalului medical – manipulare instrumente ) și monitorizarea oxigenoterapiei de orice tip și sub orice formă în primele ore de viața, zile sau săptămâni, precum și evitarea abandonului follow-upului prematurului.Așadar componenta epigenetică rămâne în studiu, prin eventualitatea realizarii unor teste de screening mamă/nou-născut.

1.1. AplicabilitateDin punct de vedere al aplicabilitații unui screening dupa factorii de risc pe care i-am identificat putem trasa doua direcții ale prevenției.Un screening al patologiei materne cu identificarea patologiei sau a potențialei patologii infecțioase materne, precum și o prevenție primară, printr-un planning și o consiliere bine țintită, de asemenea colaborarea interclinică medic de familie-medicina muncii, în vederea limitării condițiilor stresante la serviciu pentru o gravida cu risc.Inițierea în spital a screening-ul prematurului, prin completarea unor formulare ce conțin factorii de risc cei mai frecvenți și potențatori ai ROP, eventual inițierea consultului de oftalmologie mai rapid sau în dinamică pe perioada expunerii la ventilație/oxigenoterpie sau atâta timp cât se mențin valorile transaminazelor modificate.Susținerea follow-up-ului sugarului fost prematur, prin facilitarea consultațiilor, programărilor și explicarea necesității acestuia pentru creșterea complianței aparținătorilor.

26

Bibliografie1. Raport național de sănătate al copiilor și tinerilor din 2014 - http://insp.gov.ro/2. Centrul Național de Statistică și Informatică în sănătate publică, 2013,

http://viatamedicala.ro3. Prof. Dr. Maria Stamatin, Detresa respiratorie neonatală, www.umfiasi.ro/Rezidenti/4. Apneea prematurului - Protocol clinic standardizat – Ministerul Sănătații – Republica

Moldova5. Gerhardt T, EAB calari E. Apnea of prematurity, lung function and regulation of

breathing, Pediatrics, 74:58; 19946. Joakim Janér, Sture Andersson, Caj Haglund, Riitta Karikoski, Patrik Lassus, "Placental

Growth Factor and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 in Human Lung Development", Pediatrics August 2008, VOLUME 122 / ISSUE 2

7. Ghe Paladi, Olga Cernețchi, Obstetrica patologică, Resuscitarea nou-născutului, cap.27, p 690-691, 2006, UMF Iași –biblioteca electronică

8. Gabriela Alexe*, Mihaela Nanu, Hipoglicemia la sugar și copil https://www.emcb.ro/article.php?story=20021112185020000, 12.11.2002

9. Protocol clinic standardizat. Hipoglicemia neonatală - Protocol clinic standardizat – Ministerul Sănătații – Republica Moldova

10. Fiona Williams, Caroline Delahunty, Tim Cheetham Factors Affecting Neonatal Thyroid Function in Preterm Infants NeoReviews April 2013, VOLUME 14 / ISSUE 4

11. LaFranchi S, Thyroid. Thyroid function in the preterm infant Pubmed.gov, US National Librery of Medicine National institute of Health, 1999 Jan;9(1):71-8.

12. Ghid pentru hipotiroidismul congenital, Screening neonatal și tratament 08.11.2013 / Ministerul Sănătății

13. Suggested Guidelines for Phototherapy Total Serum Bilirubin (mg/dL) Birthweight Healthy Infant Sick, Source: Martin and Fanaroff. Neonatal-Perinatal Medicine. 8th Edition p1450 ).

14. Risk factors, Mayo Clinic, www.mayoclinic.org/diseases15. J. Perinat. Med. 16 (1988) 459 Anemia, ferritin and preterm labor Hans Ulrich Ulmer

and Eckhard Goepel Department of Gynecology and Obstetrics, University-Hospital, Hamburg, West Germany

16. https://www.ucsfbenioffchildrens.org, Intensive Care Nursery House Staff Manual17. Blood and Anemia of Prematurity, www.aboutkidshealth.ca 18. Parvin J, Shanta N, Dharmapuri V: Biochemical Monitoring blood gases. Neonatology

on the web, http://www.neonatology. org; accesat ianuarie 2010 42. 19. Bell EF, Oh W: Fluid and electrolyte management. In: Avery GB, Fletcher MA,

MacDonald MG: Neonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn, 6th Ed Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia 2005; 372-373 43.

20. Levene MI, Tudehope D, Thearle MJ: Neonatal Transport and Organisation of Perinatal Services. In Essentials of Neonatal Medicine 3rd Ed, Blakewell Scientific Publications Oxford 2000; 283-289 44.

27

21. Armstrong L, Stenson BJ: Use of umbilical cord blood gas analysis in the assement of the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 92: 430-434 45.

22. Low JA, Lindsay BG, Derrick EJ: Threshold of metabolic acidosis associated with newborn complications. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 1391-1394 46.

23. Bell EF, Oh W. Fluid and electrolyte management. In: MacDonald MG, Mullett MD, Seshia MM.: Avery's Neonatology, Patophysiology and Management of the Newborn 6th Ed LWW Philadelphia 2005; 363-379 47.

24. Ganong WF: Review of Medical Physiology. 19th Ed Appleton & Lange Stanford Connecticut 1999; 697-704 48.

25. DuBose TD, Jr.: Acidosis and Alkalosis. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL: Harrison's Principles of Internal Medicine. 16th Ed New York McGraw-Hill; 2005: 270-271 49.

26. Fall PJ: A stepwise approach to acid-base disorders. Practical patient evaluation for metabolic acidosis and other conditions. Postgrad Med 2000; 107(3): 249-250, 253-254, 257-258

27. Kellum JA: Determinants of plasma acid-base balance. Crit Care Clin Apr 2005; 21(2): 329-346 27 51.

28. Kecskes Z, Davies MW: Rapid correction of early metabolic acidaemia in comparison with placebo, no intervention or slow correction in LBW infants.

29. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 1. Art. No.: CD002976. DOI: 10.1002/14651858.CD002976 52.

30. Fox G, Hoque N, Watts T: Fluid and electrolyte. In Oxford Handbook of Neonatology, Oxford University Press 2009; 67-88. 53.

31. Walter JH: Metabolic acidosis in newborn infants. Arch Dis Child 1992; 67(7 Spec No): 767-769

32. Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor Prof. Dumitru Orăşeanu, Prof. Dr. Vlad I. Tica, Prof. Univ. Dr. Silvia Maria Stoicescu Echilibrarea nou-născutului pentru transport şi transportul neonatal, COLECŢIA GHIDURI CLINICE PENTRU NEONATOLOGIE Ghidul 06/Revizia 1 6-7.03.2010

33. dr Dolfi Alexandra, Enterocolita ulcero - necrotica , http://www.romedic.ro/enterocolita-ulcero-necrotica,

34. Bell EF: Servocontrol: Incubator and Radiant Warmer - Iowa Neonatology Handbook: Temperature;2008;http://www.uihealthcare.com/depts/med/pediatrics/iowaneonatologyhandbook/temperature/abnormaltemp; accesat mai 2010 11.

35. Flenady V, Woodgate PG: Radiant warmers versus incubators for regulating body temperature in newborn infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD000435. DOI: 10.1002/14651858.CD000435

36. Prof. Dumitru Orăşeanu, Comisia de Obstetrică şi Ginecologie a Colegiului Medicilor din România, Prof. Dr. Vlad I. Tica, Asociaţia de Neonatologie din România, Prof. Univ. Dr. Silvia Maria Stoicescu (Grupul de Coordonare a elaborării ghidurilor Comisia Consultativă de Pediatrie şi Neonatologie a Ministerului Sănătăţii Publice) COLECŢIA GHIDURI CLINICE PENTRU NEONATOLOGIE, Termoreglarea la nou-născut, Ghidul 11/Revizia 1 24.07.2010 http://www.ms.ro/documente/11%20termoreglarea%20la%20nou%20nascut_9180_7490.pdf

28

37. Dr. Lavoie, Life-threatening infections in premature babies linked to protein deficiency, British Columbia's Child & Family Research Institute

38. Dr Popescu D., CMDTA ROMA, Prof. dr Dumitru Matei, UMF Carol Davila prezentare Congres AMR, 2016, Tendința factorilor de risc în cazul prematurilor diagnosticați cu retinopatie (studiu de caz retrospectiv), sesiune doctorală

39. Dr. Mădălina Georgescu, doctor în medicina, medic primar O.R.L., competență Audiologie, șef lucrări UMF „Carol Davila” București articol - 08.02.2012, http://sfatulparintilor.ro/bebelusi/sanatate-bebelusi/detectia-precoce-a-hipoacuziei-la-nou-nascut/

40. http://www.boli-medicina.com/articole/boli/hemoragiile-cerebrale-ale-nounascutului.php

41. Dr Popescu D., CMDTA ROMA, Prof dr Dumitru Matei, UMF Carol Davila, Corelarea statisticilor globale cu incidența retinopatiei de prematuriatate (ROP) în România

42. Fielder AR, Shaw DE, Robinson J, et al. Natural history of retinopathy of prematurity: a prospective study.Eye. 1992;6 (Pt 3):233-42. 3

43. Horbar JD, Leahy KA. An assessment of data quality în the Vermont-Oxford Trials network Database. Controll Clin Trials 1995;16:51–61. 24. Horbar JD, Stillman AD. Annual NICU Quality Management Report. Center 106. Burlington, Vermont: Vermont Oxford Network; 1994–2005.

44. Ghid practic al ROP – Spitalul Institutul de Ocrotire a Mamei și a Coplilului Alfred Rusescu

45. Dr Popescu D., CMDTA Roma, Prof. dr. Dumitru Matei, UMF Carol, Practica Medicală nr. 1/2016, Impactul socio-economic în diagnosticul tardiv al ROP

46. Talu S., Cormos D., Zaharia G., Stefănuț C., Popa M., Lucaci D.I., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21774393, Prognostic factors for laser treatment in retinopathy of prematurity,

47. H. Quiroz-Mercado, M. A. Martinez-Castellanos, M. L. Hernandez-Rojas, N. Salazar-Teran, and R. V. P. Chan, “Antiangiogenic therapy with intravitreal bevacizumab for retinopathy of prematurity,” Retina, vol. 28, no. 3, pp. S19–S25, 2008.

48. Simona Delia Nicoară , Constanța Nascutzy, Cristina Cristian,  Iulian Irimescu, Anne Claudia Ștefănuț, Gabriela Zaharie, Tudor Drugan, http://www.hindawi.com/journals/joph/2015/102582/, Outcomes and Prognostic Factors of Intravitreal Bevacizumab Monotherapy in Zone I Stage 3+ and Aggressive Posterior Retinopathy of Prematurity

49. Dr Popescu Daniela CMDTA Roma, Prof. dr. Matei Dumitru, UMF Carol Davila, Practica Medicală, nr. 2/2016, Corelarea statisticilor globale cu incidența retinopatiei de prematuriatate (ROP ) în România

50. Mark R Dambro; MD, FAAFP, Consultul Medical în 5 min; Retinopatie la prematur 936, Ed Medicala Callisto

51. Dr Popescu Daniela CMDTA Roma, Prof. dr. Matei Dumitru, UMF Carol Davila, Prevenția factorilor de risc, prezentare anul I/statistici Spital IOMC Alfred Rusescu

52. www.mymed.ro/retinopathyofprematurity 53. www.contraboli.ro/retinopatia-de-prematuritate 54/55.www.justmed.eu/files/puericultura/C3prematuriciu55. Source: Martin and Fanaroff. Neonatal-Perinatal Medicine. 8th Edition p1450 56. Editura Universitară Carol Davila , Marieta Dumitrache, Oftalmologie clinică,

23.06.2004

29

30