Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului

de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri

Iai, 23.12.2012

SISTEME DE ELIBERARE

CONTROLAT A

SUBSTANELOR BIOACTIVE

Mihai Chiri, Ed.Tehnopress, Iai, 2004

Multe procese naturale au la baz principii ale eliberarii controlate ale

substanelor chimice

Oxigenarea sngelui

prin difuzia oxigenului

prin pereii alveolelor

Exemple

Controlul temperaturii corpului

prin permeaia-evaporarea apei prin epiderm

Procesele selective de

transfer prin membrane

Dezvoltarea de ctre om a sistemelor de dozare controlat este o ncercare de a stimula procesele naturale prin eliberarea unui medicament ctre un anumit

organ, cu anumit rat de transfer i pe o perioad de timp determinat, spre a obine un efect terapeutic optim i efecte secundare minime.

Sistemele terapeutice cu autoreglare precum i cele cu loc intit de aciune imit ct mai fidel procesele naturale.

1953 - metoda

coacervatelor a condus la

ncapsularea de lichide

ISTORIC - EVOLUIE

1949 microncapsulare prin procesul Wrter au

fost ncapsulate particule

solide fine

1974 - implanturi sisteme

de eliberare

Lipozomi purttori de medicamente

ntre anii 1956 i 1966 au fost aplicate mai mult de 50 de brevete n domeniu

ceea ce a dus la utilizarea produselor

n medicaii curente

Sisteme

medicamentoase

vectorizate

1980 - sistemele

transdermale

Medicamentele sunt substane organice sau/i anorganice, naturale sau de sintez care prezint, n doze foarte mici, anumite aciuni farmaco-dinamice.

Definiia acceptat OMS este formulat astfel: orice substan sau produs utilizat spre a modifica sau explora un sistem fiziologic sau o stare

patologic, n interesul individului cruia i este administrat, se numete medicament.

Calitatea medicamentului este dat de totalitatea proprietilor sale

fizice, chimice i farmacologice, care trebuie s corespund cu normele

impuse de ctre Farmacopee

n conformitate cu normele S.U.A., sensul de medicament este atribuit substanelor care se utilizeaz n scopul diagnozei, ameliorrii sau vindecrii, tratamentului sau a

prevenirii bolilor la om sau la animele, produse diferite de hran, folosite cu intenia de a modifica structura sau funcia unei pri a organismului (aici nu sunt incluse sistemele sau componente ale acestora, accesoriile de tipul acelora pentru protezare).

Doza clasic

Sisteme convenionale

tablete capsule supozitoare creme aerosoli Lichide

injectabile

Introdus n organism elibereaz relativ

repede principiul activ

care urmeaz apoi o serie de etape:

1 absorbia

4 excreia

3 metabolismul

2 distribuia

Administrare

medicament

Compartimentul

plasmatic

Excreie

Receptor biologic

Model farmaco-cinetic

K1

K-1

Concentraia

principiului

activ n snge

Nivel toxic

Domeniu terapeutic

Prag de eficien

Domeniu fr efect terapeutic

Frecvena dozelor

Doza clasic realizeaz concentraia terapeutic pentru o durat scurt de timp, necesitnd pentru

realizarea unui tratament,

administrri repetate

La administrarea unei tablete,

concentraia medicamentului n circulaia sistemic crete rapid ctre un maxim i apoi scade pn la administrarea

celei de a doua tablete

Concentraia medicamentului n snge a medicamentului nu

este constant i adesea depete nivelul toxic.

Factorul uman poate crea dificulti suplimentare prin neadministrarea

la timp a dozelor singulare

(ntrziere sau omisiune)

Evoluia concentraiei n snge a unui principiu activ administrat

printr-o doz singular

Sistemele cu eliberare prelungit elimin integral inconvenientele artate i prezint i alte avantaje majore asupra dozrii convenionale.

Au fost introduse pe pia de circa 20 de ani i de aceea terminologia aferent nu este nc bine precizat

Aciune repetat Eliberare

n timp

Eliberare

programat

Remanen ndelungat

Eliberare

dirijat Retard

Aciune controlat

Aciune ncetinit

Dezintegrare

n timp

Termeni utilizai:

Produse

cu eliberare

susinut

Produse

cu eliberare

prelungit

Produse

cu eliberare

repetat

Aceste sisteme au fost

proiectate spre a se

obine n organism o doz terapeutic iniial disponibil la o valoare aproape constant pe o perioad lung de timp.

Aceste produse probeaz o eliberare lent a principiului activ i i asigur acestuia o mai lung perioad de aciune n comparaie cu o doz clasic.

Aceste produse

elibereaz o doz iniial imediat dup

administrare, iar apoi,

dup cte o perioad determinat de timp, elibereaz treptat alte doze de principiu activ

Nu exist nc o acceptare universal a acestor termeni, dar produsele care prezint o durat prelungit de aciune, n comparaie cu o doz clasic

pot fi grupate n trei categorii principale.

Termenul de eliberare controlat se refer la sistemele de eliberare a medicamentelor care posed un caracter efectiv, stabil i predictibil de

eliberare, ce evolueaz n funcie de variabilele ce guverneaz sistemul receptor.

Co

nce

ntr

ai

a

p.a

.

n

sn

ge

Caracteristici de eliberare ale diferitelor tipuri de sisteme

cu eliberare controlat comparativ cu doza clasic

Tablete cu miez

multistratificat

Tabletele

matriceale

Microcapsulele i

sistemele transdermale

Din punct de vedere terapeutic, sistemele de eliberare controlat a medicamentelor prezint urmtoarele avantaje:

3 Medicamentele care au un indice terapeutic redus, la care domeniul

dintre concentraiile n snge, efectiv i toxic, este extrem de ngust au tendina de a proba interaciuni slabe cu medicamentele cu eliberare

prelungit comparativ cu cele administrate prin doze clasice

1 Eliminarea maximelor de concentraie a principiului activ i realizarea unei concentraii constante a acestuia, n domeniul terapeutic, pentru o perioad lung de timp.

Acest efect este extrem de favorabil n tratamentul cu

antibiotice, anticonvulsivi, cu ageni hipoglicemici sau

hipotensivi etc. 2 Produsele cu aciune prelungit cresc confortul i ncrederea n

tratament a pacienilor.

Astfel, printr-o alegere potrivit a dozelor, de exemplu, doar dou tablete sau capsule

administrate zilnic iau locul a una sau dou convenionale la 4-6 ore

4 Atingerea unei concentraii constante n snge, pe timp ndelungat, este realizat

cu cantiti mai mici de principiu activ, comparativ cu dozele singulare

5 Localizarea eliberrii medicamentului ntr-o anumit regiune a corpului,

fapt ce coboar nivelul concentraiei terapeutice

6 Potenarea activitii prin cuplarea mai multor uniti de principiu activ, identice sau diferite, pe acelai polimer purttor

7 Potenarea activitii medicamentului prin asocierea acestuia cu un polimer

8 Asigurarea tratamentului continuu n timpul somnului

9 Factorul economic este favorabil. Costurile de spitalizare, care sumeaz i plata personalului cu pregtire medie, sunt mult diminuate.

Dintre dezavantajele produselor cu eliberare prelungit:

Supradozarea. Fiind preparate multidoz exist posibilitatea administrrii de supradoze cu consecine toxice pentru organism

Dificultatea de a modifica sau de a regla dozarea la perioade scurte de timp.

De aceea, n majoritatea cazurilor practice, se fac observaii ale rspunsului organismului la doze singulare de principiu activ dup care se administreaz

medicamentele cu eliberare prelungit

Risc de toxicitate n cazul n care suportul este degradat i se produce eliberarea cvasitotal a principiului activ

Dificulti cauzate de ntreruperea tratamentului n cazuri accidentale

Riscul acumulrii medicamentului dac viteza de eliberare este sczut

Pre de cost ridicat n comparaie cu formele convenionale

Nu toate principiile active pot fi incluse n sisteme de dozare prelungit.

Dintre factorii care limiteaz acest fapt cei mai importani sunt:

Timpul biologic

de njumtire

Doza

terapeutic

Concentraia n snge

Proprietile fizico-chimice

ale p.a.

Acestea includ i stabilitatea pe timpul

proceselor de manipulare

mecanic, condiionare i tendinele de transformare

polimorfic.

Tipuri de doze medicamentoase :

-doza terapeutica - este cantitatea de medicament

necesar obtinerii efectului terapeutic dorit

- doza maxima - reprezinta cantitatea cea mai mare de

medicament administrat, suportat de organism

- doza toxica - este cantitatea de medicament care

provoaca reactii toxice

- doza letala - cantitate de medicament ce produce

decesul pacientului

Substanele medicamentoase care au aciune efectiv doar n doze mari nu pot fi condiionate spre a forma doze multiple.

Principiile active extrem de puternice, nu pot fi formulate pentru

prepararea unui medicament multidoz, fie din motivul unei activiti prea ndelungate, fie din cauza temerii unei eliberri accidentale totale

brute a principiului activ

Doza terapeutic

Concentraia n snge i activitatea farmacologic

Medicamentele care sunt metabolizate la produi farmacologic activi nu constituie puncte de plecare pentru producerea sistemelor de eliberare

controlat.

Aceasta din motivul pentru care fiecare organism are un metabolism

individual cu un ritm specific i, astfel, formarea principiului farmacologic activ se face dup reguli ce nu pot fi determinate cu precizie

Timpul biologic de njumtire t1/2 este timpul necesar reducerii concentraiei din snge sau plasm a principiului activ cu

50% i este independent de valoarea acestei concentraii.

Reprezentarea grafic a timpilor de njumtire n cazul

injectrilor singulare repetate La administrarea unui medicament prin injectare

intravenoas repetat, nivelurile de concentraie atinse n plasma sanguin

vor fi influenate de distribuie i de eliminare i de aceea t1/2 este utilizat

ca unitate de evaluare a

distribuiei i eliminrii

substanei medicamentoase.

Co

nce

ntr

ai

a p

rin

cip

iulu

i a

ctiv

n

pla

sm

Medicamentele care au

timpi de njumtire extrem de lungi vor avea i tendina de a se acumula

n esuturile organismului.

Clasificarea sistemelor de dozare controlat

Activate prin

mecanisme

de tip

feed back

Activate

prin procese

fizice

Preprogramate

Disperse

Macromoleculare

SDC

Polimeri medicament, polimeri

biodegradabili purttori de principiu activ (n lanul principal,

n catena lateral), polimeri nebiodegradabili purttori de

ageni biologic activi, oligomeri purttori de p.a.

microcapsule,

nanocapsule,

lipozomi

prin permeaie prin membrane polimerice, prin permeaie printr-o matrice polimeric sau oligomeric, prin dispersia unei soluii apoase a medicamentului ntr-un polimer

biocompatibil

presiune osmotic, interaciuni magnetice, pH, procese ionice,

hidratare, procese enzimatice

activate prin

biosenzori,

autoactivate

Pierderi presistemice Locul de administrare

Snge Alte zone ale

corpului

Zona receptoare

(terapeutic i toxic)

Metabolism i

excreie

Zona receptoare

(efect terapeutic) Locul de administrare

Snge Alte zone ale

corpului

Zona receptoare

(efect toxic)

Pierderi

presistemicee

Metabolism i

excreie

Conceptul de terapie local i sistemic cu SDC

Sisteme de dozare controlat proiectare i design

Absorbie

Transport

Difuzie

Permeaie

Penetrare

Administrare Eliberare

Distribuie Acumulare

Interaciuni la recepionarea

substanei medicamentoase

Biotransformare

Eliminare Efect Efecte

secundare

Dup administrarea unui medicament se declaeaz o serie ntreag de fenomene ce sunt incluse sintetic n absorbia,

distribuia i eliminarea substanei din organism.

ntr-o astfel de nlnuire, procesul cu viteza cea

mai mic este deteminant de vitez i impune intensitatea i

durata de aciune a

medicamentului.

Durata de aciune este determinat de viteza de eliberare i de cea de eliminare.

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului

de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri

Iai, 23.12.2012

Aprecierea ct mai exact a factoriilor care determin procesul de dizolvare se face cu relaia Noyes-Whitney:

Durata efectului depinde direct de

viteza de eliberare a medicamentului.

Eliberarea principiului activ dintr-un medicament decurge n esen printr-o dizolvare a acestuia ntr-un mediu apos dat, n anumite condiii.

unde:

D - coeficientul de difuzie

h - grosimea stratului de difuzie

A - suprafaa n contact cu mediul de dizolvare S - solubilitatea principiului activ n mediul de dizolvare

C - concentraia t - timpul.

dM

dt= D

hA(S - C)

n ideea de a controla viteza dizolvrii, deci a eliberrii principiului activ din forma dozat, micorarea solubilitii

medicamentului, a coeficientului de difuzie sau a

suprafeei efective de contact sunt cei trei parametri care pot da cheia cii de obinere a unui SDC.

Depinde esenial de proprietile fizico-chimice ale p.a., de doza

efectiv a acesteia i de durata de eliberare dorit a se realiza

Se urmrete realizarea eliberrii prelungite a principiului activ prin controlul strict al unor

parametri, cum ar fi: mrimea suprafeei de contact, coeficientul de difuzie i grosimea

stratului de difuzie.

Metodele i ci de realizare a SDC

Chimice Fizice Fizico-chimice

formarea de sruri

complexarea

utilizarea precursorilor

targeted drugs

implanturi

soluii solide

emulsii lipidice

ncorporri matriceale

eliberarea prin membrane microcapsule, acoperiri, dispozitive

transdermale, po,pe osmotice

legarea pe

macromolecule

legarea pe oligomeri

legarea pe rini schimbtoare de ioni

grefarea pe polimeri

Obiectivele majore ale cercetrii farmaceutice n domeniu sunt: o cinetic controlat i reproductibil a cedrii principiilor active, absorbie optim, distribuie sistemic n sistemul

vascular i ptrunderea la locul specific de aciune n concentraie terapeutic, biodisponibilitate reproductibil corespunztoare scopului propus, tolerane bune, att locale,

ct i generale.

Modificarea chimic implic blocarea (de exemplu, prin esterificare)

centrelor polare ce conduce la o

scdere a solubilitii sau la obinerea

de precursori ai principiilor active.

Strategia proiectrii SDC

Trebuie precizate doza efectiv total, modul de administrare, tehnica de

condiionare i materiile prime i auxiliare ce se utilizeaz.

SDC sunt produse multidoz, iar doza total administrat este eliberat ntr-un timp ndelungat i n funcie de tipul de

condiionare al sistemului pe ansamblu.

Predefinirea dozei totale de principiu

activ ce va fi inclus ntr-un SDC este determinat direct de farmacocinetica

medicamentului n condiiile impuse.

Pentru condiiile in vivo trebuie precizate:

concentraia dorit n snge viteza de eliminare gradul de distribuie vizat

Pentru a menine constant n snge concentraia principiului activ care se elimin dup un

proces de ordinul unu, viteza de eliberare trebuie s fie egal cu aceea de eliminare:

K elim = kCV ; K elim = K elib = KCV

unde: Kelim , Kelib = vitezele de eliminare, respectiv de eliberare, k = constanta vitezei

eliminare, C = concentraia dorit a principiului activ n snge, V = volumul de distribuie.

Spre a atinge un anumit nivel de concentraie n snge imediat dup administrare, urmnd apoi o perioad determinat de eliberare, forma de

dozare trebuie s fie alctuit din dou pari:

O doz iniial de aducere a concentraiei

n domeniul stabilit

o a N-a doz de meninere a nivelului concentraiei n

domeniul terapeutic

Doza total este dat de relaia:

D = d i + d m

Dup evaluarea p. a. propuse spre a intra n componena unui SDC, se alege soluia optim de formulare i de condiionare a sistemului pe ansamblu, lundu-se n consideraie urmtorii factori:

Proprietile fizico-chimice ale medicamentului, capacitatea principiului activ

de forma sruri greu solubile sau compleci, interaciunile cu stratul final de acoperire (nveli) sau cu materialele matriceale,

caracteristici poteniale de incompatibilitate

Calea de administrare oral solicit anumite forme de condiionare a medicamentelor, astfel

nct s se ating durata cca.de 12 ore. Produsele destinate acestui scop sunt cuprinse n

microcapsule sau n alte asemenea forme i trebuie nghiite intacte pentru a se atinge

durata de timp de eliberare proiectat.

Calea de administrare determin tipul de SDC

Ci de administrare i

forme de dozare a

medicamentelor

Eliberare prin

membrane

sau din matrice

1. microncapsulare,

2. tehnici de acoperire,

3. includere n matrici,

4. comprimare

avansat,

5. sruri greu solubile,

6. complexare,

7. derivatizare,

8. rini schimbtoare

de ioni.

Forme lichide

de dozare

(ionice)

Forme solide de dozare

Capsule din gelatin

dur

Tablete: multimiez,

sandwich, matriceale.

Sruri greu solubile

Rini schimbtoare

de ioni

Metode i tehnici de manipulare

Forme sterile de

dozare:

Injecii (i.m.,s.c.)

Implanturi

Pompe osmotice

Dispozitive oculare

Nanoncapsulare

Includere n matrici

Sruri greu solubile

Derivatizare

Grefare pe polimeri

(oligomeri)

PARENTERAL

Forme nesterile:

Sisteme

transdermale

ORAL

Sisteme cu eliberare prelungit

Etape n strategia

dezvoltrii SDC

Analiza factorilor poteniali Necesiti actuale Avantaje i dezavantaje Limitri Marketing

Alegerea cilor de aciune Mijloace chimice

Mijloace fizice

Mijloace fizico-chimice

Alegerea componentelor formei de dozare

Selectarea agenilor de transport i ai aditivilor Specificarea materiilor prime

Formularea definitiv de baz Consideraii asupra modului de condiionare

Testarea la scar pilot Optimizarea procesului

Reproductibilitatea i validarea

Evaluarea produselor

intermediare

Caracteristici de eliberare in vitro

Producea la scar pilot Evaluarea SDC in vitro i in vivo Alte criterii de control al calitii

Producia la scar industrial nregistrarea volumului total de producie i al vnzrilor nregistrarea controalelor de calitate pe arje

1 Toi compuii chimici, aditivii, modurile de prelucrare i formularea propriu-zis trebuie a

fi recunoscui de regulamentele n vigoare

2 Pentru formele injectabile i pentru cele implantabile se folosesc doar

formele matriceale biodegradabile

3 Pentru administrrile parenterale trebuie stabilit biocompatibilitatea matricelor i a sitemelor componente ale produselor SDC

4 Solvenii utilizai pentru procesele de acoperire i ncapsulare trebuie s fie netoxici i s se poat ndeprta total din produsul finit

5 Dac este necesar o sterilizare final, se impune ca fiecare component n parte s nu sufere modificri n cursul acestui proces

Evaluarea sistemelor de

eliberare controlat

Evaluarea in vitro a SDC Evaluarea in vivo a SDC

Testele in vitro furnizeaz o serie de informaii preliminare, chiar din fazele de nceput ale proiectrii-

dezvoltrii unui nou produs.

Investigaii preclinice Investigaii clinice

Performanele unui nou SDC pot fi definite ideal prin teste in vitro i in vivo.

Studierea proprietilor de dizolvare in vitro trebuie corelat cu studiile de biodisponibilitate in vivo.

Evaluarea in vitro a SDC

Factori care pot afecta caracterul de eliberare

controlat al unei forme de dozare

Extrinseci

Intrinseci

Farmaceutici

Sunt predeterminai de condiiile de efectuare

a testului

sistemul de dizolvare

gradul de agitare

temperatura poate fi controlat prin viteza de agitare, determin turbulena la suprafaa solidului ce se dizolv, fapt

care influeneaz grosimea stratului de difuzie.

influenat deforma geometric a vasului i a agitatorului

Ansamblul trebuie s fie perfect centrat i s nu existe vibraii suplimentare care ar putea crete turbulena n sistem

Factorii intrinseci

influeneaz dizolvarea SDC i sunt aceia inereni proprietilor fizice i chimice ale medicamentului dat, n condiii de mediu precizate

(solubilitatea, gradul de cristalinitate, polimorfism, mrimea particulelor etc.).

Solubilitatea medicamentului

este n funcie de tipul de polimorfism i de natura

interaciunilor fizico-chimice dintre produsul dizolvat i

solvent

n unele cazuri apare o autolimitare

a dizolvrii medicamentului din cauza modificrii de ctre acesta a pH-ului solventului sau a formrii

de compleci.

Cu ct particulele sunt mai mici

cu att suprafaa de contact cu solventul este mai mare i, prin

urmare, procesul de dizolvare are

o vitez mai mare.

!!!! SDC necesit o perioad lung de timp aferent testrii in vitro i a optimizrii vitezei

de eliberare a principiului activ.

Testele pot fi accelerate prin modificarea parametrilor:

temperatur, viteza de agitare, compoziia mediului de dizolvare etc., n direcia dorit de accelerare a vitezei

de eliberare a substanei medicamentoase sau a precursorilor.

Evaluarea in vivo a SDC

SDC acesta trebuie testat pe cel puin dou specii de animale

Se observ eventualele neajunsuri ale rspunsului acestor organisme la doza total administrat, forma de condiionare, incompatibilitate

n cazul SDC implantabile se va face i analiza histologic a esuturilor vicinale.

Evaluarea efectului terapeutic se poate face prin analiza

biodisponibilitii principiului activ la locul aciunii.

Dificultatea determinrii concentraiilor medicamentoase n vecintatea receptorilor, precum i existena relaiei directe ntre concentraia

sanguin i efect, a fcut ca determinarea biodisponibilitii sistemice s o nlocuiasc pe aceea n biofaz.

Drept animale de laborator, folosite la testarea in

vivo a SDC, sunt: oareci, obolani, iepuri, pisici, cini. La testele finale se folosesc primate.

Studiile asupra biodisponibilitii trebuie s cuprind trei aspecte:

formularea medicamentului

care se testeaz referiri la standardele existente efectul placebo

n evaluarea clinic se disting dou aspecte:

subiective i obiective.

Evaluarea subiectiv cuprinde aprecierea de ctre medic i pacient a mbuntirii strii de sntate

Evaluarea obiectiv se refer la concentraia principiului activ n snge sau n urin i ofer date cantitative asupra biodisponibilitii medicamentului.

Din cauza caracteristicilor individuale ale subiecilor pe care se face testarea este necesar s se foloseasc tehnici statistice i metode

adecvate de interpretare a datelor.

n final, se face corelarea informaiilor obinute prin tesrile in vitro i in vivo, spre a se evalua relaia de timp dintre dizolvarea a 50% din principiul activ

inclus n SDC i absorbia acestei cantiti de ctre organism, deci corelarea timpului de njumtire in vitro cu timpul de njumtire in vivo.

Targeting

Utilitatea multor medicamente n terapeutic, diagnoz i medicin preventiv, poate fi

mbuntit dac medicamentele i-ar exercita aciunea n mod selectiv, numai n locul vizat.

Alturi de lipsa de selectivitate sunt i alte caracteristici ale medicamentelor care necesit optimizarea:

inaccesibilitatea la intele intracelulare unde antimicrobienele obinuite dau gre

vulnerabilitatea n anumite medii biologice

eliminarea prematur

reaciile alergice cauzate de structura chimic a produselor administrate

Factori care pot modifica aciunea terapeutic a medicamentelor

Proprietile fizico-chimice ale principiilor active (forma

cristalin, polimorfism, starea de hidratare, pKa etc.)

Forma farmaceutic (formularea, tehnologia de preparare, modul

de condiionare etc.)

Tipul medicaiei (calea de administrare, interaciuni cu alte medicamente n cazul

administrrilor concomitente etc.)

Factori biologici (genetici,

fiziologici, fiziopatologici etc.)

Eliberarea intit a medicamentelor

medicamentul este direcionat selectiv (ideal specific) spre int,

unde se concentreaz i acioneaz

principiul activ este disponibil

sistemic, dar este activat doar la

locul int

Biodisponibilitatea este definit prin fracia de substan medicamentoas din doza total administrat care ajunge

nemodificat n circulaia sistemic i viteza de procesului de absorbie.

Conceptul de targeting se bazeaz pe utilizarea de ageni purttori de medicamente care alctuiesc sisteme de eliberare a principiilor active n

anumite zone de aciune.

Conceptul biodisponibilitii sistemice tinde a fi nlocuit cu cel al biodisponibilitaii n biofaz, n vecintatea receptorilor biologici,

la locul desemnat de aciune care constituie inta medicaiei .

ncrcarea agenilor purttori cu principii active sau precursori ai acestora are loc prin formarea unor legturi chimice sau a nglobrii lor pasive (de exemplu, coloizi).

Dup injectare, aceste sisteme ajung n vecintatea intei i sufer cu aceasta un proces de asociere, punnd astfel n

libertate substana medicamentoas gata de aciune.

Dirijarea intit in vivo interfereaz, n cele mai multe cazuri, cu mediul biologic, imediat dup administrare.

S-au stabilit modele matematice farmacocinetice care coreleaz concentraiile medicamentelor n diferite esuturi i compartimente receptoare, cu procesele de

absorbie, distribuie, metabolizare i excreie, exprimndu-se astfel cantitativ evoluia substanelor medicamentoase n organism.

Mediul biologic, include fluidele i esuturile organismului pe care agentul purttor le ntlnete n drumul su ctre int.

Sngele, prin intermediul unor celule sau componente plasmatice, poate modifica

structura agentului purttor vehiculat, fcndu-l fie incapabil de a mai reine principiul activ, fie sczndu-i specificitatea iniial de aciune

principiul activ este eliberat

brusc dnd posibilitatea

apariiei unei supradoze

p.a. este distribuit unor

celule sntoase

Probleme majore pot aprea n relaia mediu biologic sistemul purttor-ligand atunci cnd, sub influena bolii, se produc schimbri ale compoziiei sngelui, ale microanatomiei celulare, a structurii i proprietilor membranare, ale receptorilor etc.

Promedicamente

1 Sisteme complexe de pricipiu activ substan de transport sau promotor

2 Un derivat chimic al unui principiu activ, inactiv din punct de vedere

farmacologic, care necesit transformri biochimice in vivo pentru a elibera substana medicamentoas activ

Avantaje:

1. Creterea biodisponibilitii

2. Creterea vitezei de permeaie prin membrane

3. Mrirea specificitii eliberrii

4. Prelungirea aciunii n timp a substanei medicamentoase

5. Diminuarea efectelor secundare i a toxicitii etc

Traversarea membranelor

biologice de ctre complexul

PA + promotor.

P.A. = principiu activ

Promotorii macromoleculari

formeaz cu substanele medicamentoase legturi

chimice sau fizico-chimice

sau le ncorporeaz.

P.a. sunt protejate, iar

sistemul n ansamblu are

capacitatea de a depi barierele biologice, de a

recunoate receptorii farmacologici specifici i

de a elibera doar acolo

substana activ, prin degradarea enzimatic a legturii principiu activ promotor sau prin difuzie

din promedicament.

Se deosebesc astfel:

1. administrarea n diferite compartimente anatomice (intraarticular, plmni, ochi, caviti nazale, rni profunde, terapie regional, administrare interstiial)

2. inte intra i extravasculare, extracelulare.

Administrarea sistemelor de dozare cu loc specific de aciune presupune alegerea difereniat i selectiv att a sistemului de cedare, ct i a

cii de administrare, dependent de inta dorit.

Cedarea la locul desemnat de aciune const n realizarea potenialului maxim al activitii intrinseci a principiilor active prin

optimizarea disponibilitii lor exclusiv la receptorii farmacologici, astfel nct s fie protejat organismul i substana activ.

Conceptul de vectorizare a principiilor

active are urmtoarele obiective:

1. transportul i cedarea selectiv substanelor medicamentoase la celule specifice concomitent cu diminuarea posibilelor efecte

secundare;

2. eliberarea n locuri inaccesibile (intracelulare, virusuri, bacterii,

parazii);

3. vitez de ptrundere la receptorul farmacologic i cantitate eliberat de principiu activ controlate;

4. protejarea reciproc a organismului i a substanei medicamentoase pn ce aceasta ajunge la int

Conceptul de vectorizare poate fi ierarhizat pe trei nivele:

1. vectorizare de ordinul I, care reprezint dirijarea principiului activ spre anumite organe sau esuturi

2. vectorizare de ordinul II, care reprezint dirijarea substanei medicamentoase spre anumite celule

3. vectorizare de ordinul III, care presupune dirijarea substanei active spre anumite spaii intracelulare ale unui singur tip de celule

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului

de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri

Iai, 23.12.2012