Sisteme de eliberare controlata a medicamentelor

Cuprins:

Istoric.........................................................................................................................3

Introducere.................................................................................................................3

Clasificarea sistemelor cu eliberare controlată..........................................................5

Mecanismele de eliberare a principiilor active..........................................................7

Locurile de acțiune a sistemelor cu eliberare controlată.........................................11

Polimeri naturali și polimeri sintetici pentru matrici...............................................13

Prelucrarea matricilor polimerice tridimensionale și diferite tipuri de matrici.......14

Matrici poroase........................................................................................................15

Matrici pe bază de hidrogeluri.................................................................................15

Matrici fibroase.......................................................................................................16

Matrici pe bază de microsfere.................................................................................16

Matrici compozite....................................................................................................17

Matrici acelulare......................................................................................................17

Caracterizarea fizico-chimică a matricilor..............................................................17

Concluzii..................................................................................................................19

Bibliografie..............................................................................................................20

2

Istoric

Conceptul de eliberare controlată a fost propus de medicul Judah Folkman în 1964 când a observat că o capsulă din silicon poate fi implantată în corp și poate elibera principiu activ cu o viteză constantă. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare controlată, mai precis un sistem de tip rezervor.

În anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlată în tratarea diabetului, pentru a minimaliza fluctuațiile de concentrație a insulinei din organism. Astfel, noțiunea de eliberare controlată a fost extinsă si în cazul sistemelor în care se realizează o eliberare cu caracter liniar.

Introducere

Un progres considerabil în domeniul dezvoltării produselor medicamentoase şi implicit al farmacoterapiei l-a reprezentat obţinerea în urmă cu câteva decenii a formelor farmaceutice orale cu eliberare întârziată a substanţei medicamentoase, apoi a celor cu eliberare prelungită, şi ulterior a sistemelor din care cedarea se realizează în mod controlat şi/ sau dirijat către un anumit loc din organism.

Un sistem cu eliberare controlată este o formulă sau un dispozitiv care permite introducerea unui medicament în organism și care îmbunătățește eficacitatea și siguranța sistemului prin controlul vitezei de eliberare, perioadei de eliberare și a locului de eliberare a medicamentelor în organism. Într-un sistem cu eliberare controlată, un medicament/principiu activ este eliberat într-un mod predeterminat, predictibil și reproductibil. Astfel, concentrația principiului activ va fi ajustată astfel încât să prevină depășirea nivelului de toxicitate sau să nu fie sub nivelul terapeutic optim. Raționamentul obțineri unui astfel de sistem este acela că face posibilă atingerea unei concentrații eficiente, menținerea constantă a nivelului optim pentru o perioadă mai lungă de timp.

3

Într-o administrare standard, concentrația de principiu activ în sânge, atinge foarte rapid un maxim, ca apoi sa scadă foarte rapid la o valoare la care este necesară repetarea dozei. Uneori concentrația maximă este mai mare decât nivelul terapeutic eficient și poate chiar să depasească pragul de toxicitate. Formele standard de administrare, conduc la un regim în care alternează perioadele de supradozaj cu cele de pierdere a eficacității preparatului. Sistemele cu eliberare controlată elimină variațiile de concentrație a principiului activ din sânge, conducând la un regim de administrare mult mai eficient. Procesul de eliberare controlată include administrarea sistemului terapeutic, eliberarea agentului activ farmacologic din sistem și transportul principiului activ la locul de acțiune din organism.

În prezent, există pe piaţa farmaceutică un număr mare de medicamente cu eliberare modificată destinate îndeosebi tratamentului bolilor cronice. Aceste medicamente au în compoziţie substanţe antihipertensive, antiinflamatoare, antiaritmice, antispastice, sedative, antihipertensive, psihotrope,antitusive, antihistaminice, etc.

Se pot distinge trei mari etape în evoluția sistemelor de eliberare controlată:

-etapa macro

-etapa micro

-etapa nano

4

Fig.1 Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor: I eliberare imediată; II eliberare susţinută; III eliberare controlată.

Etapa macro este reprezentată de dispozitive macroscopice: Ocusert (insert ocular), Progestesert (dispozitiv intrauterin), Implanon (implant contraceptiv subcutanat), Transderm Scop (sistem transdermal), Oros și Duros (sisteme osmotice). Acestea sunt în general sisteme de tip rezervor, fabricate din polimeri nedegradabili, care prezintă o cinetică de ordin zero (viteză de eliberare constantă).

Etapa micro este reprezentată de sisteme microscopice: (microparticule injectabile), (formulă lichidă ce se gelifică când este injectată în corp). Acestea sunt în general sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri degradabili.

Etapa nano este reprezentată de lipozomi, micele, polimeri dendritici, nanoparticule (nanosfere și nanocapsule) și sistemele conjugate polimer-medicament (în care molecula de medicament este legată chimic de molecula de polimer). În aceste sisteme, matricea polimerică are nu numai rol în controlul cineticii de eliberare a princpiului activ, dar și în transportul activ sau pasiv al principiului activ. Astfel se poate vorbi de terapia la țintă. Obiectivele terapiei la țintă constau în creșterea concentrației principiului activ la locul de acțiune și reducerea concentrației principiuluiactiv în alte părți ale organismului. Câteva exemple includ: (conjugat polimer-paclitaxel), (nanoparticule de conjugat polimer-paclitaxel), (lipozom cu doxorubicină).

Clasificarea sistemelor cu eliberare controlată:

Sistemele cu eliberare controlată urmăresc ca un principiu activ și o matrice polimerică, într-un mod economic, să dea un produs care, în contact cu organismul sau mediul înconjurător, să conducă la eliberarea in timp a principiului activ după un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situații cerute. Cel mai frecvent se dorește o viteza constantă de eliberare a principiului activ , care în analogie cu cinetica chimică, corespunde unei cinetici de ordin zero.

Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlată are la bază modul de preparare a acestora. Astfel, ele se clasifică în:

1. sisteme fizice, când se face încorporarea fizică a unui principiu activ într-o matrice (polimerică sau nepolimerică);

2. sisteme chimice, când principiul activ este legat prin legături chimice de polimer.

Sistemele fizice se clasifică la rândul lor în:

5

Sisteme erodabile:

Principiul activ amestecat fizic cu o matrice este eliberat în timp ce suportul este consumat (erodat) de mediul cu care vine în contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reacțiile de hidroliză a legăturilor covalente sau a punților de reticulare dintre lațurile din compoziția matricei. In acest caz, distincția principală fată de alte preparate este completa dispariție în timp a preparatului, cu avantaje atât pentru organisme, cât și pentru mediul înconjurător. Eliberarea principiului active este controlată în principal de procesul de dizolvare.

Sisteme rezervor:

Un sistem rezervor constă dintr-o membrană nedegradabilă sau biodegrabilă polimerică care limitează viteza de eliberare și separă ca un miez principiul activ de mediul biologic. Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele închise.

Două tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate în prepararea de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul că principiul activ difuzează prin porii care conțin același mediu ca rezervorul. Difuzia controlată în membrane omogene, pe de altă parte, depinde de coeficientul de partiție membrană-principiu activ. Eliberarea transdermală a principiilor active utilizează ambele mecanisme. De exemplu, preparatul Transderm-Nitro foloseste o membrană omogenă de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-Scop este bazat pe o membrană de polipropilenă microporoasă care controlează viteza de eliberare. Policaprolactona a fost utilizata în prepararea implantului de tip rezervor în produsul contrareceptiv (Capronor). În acest sistem, eliberarea principiului activ este controlată de difuzie și durează un an, iar membrana de policaprolactona este complet degradată dupa 3 ani de la data implantului.

Sisteme matrice

În acest tip de sistem, principiul activ este dispersat uniform într-o matrice insolubilă (faza polimerică). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate în diferite forme, incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Dacă sistemul matrice este preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, în cele mai multe cazuri, o combinație dintre eliberarea controlată de difuzie si eliberarea controlată chimic.

Viteza de difuzie scade în timp în cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice nedegradabilă și, din aceasta cauză, este dificil sa se obtină un sistem matrice care să conducă la

6

o viteză constantă de eliberare si reproductibilă pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie posibilă o reprezintă sistemele matrice cu geometrie specială (preparate semisferice) care pot compensa scăderea vitezei de difuzie în timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele Nitro Dur si Nitro Dur II au la bază polimeri nedegradabili.

Sisteme chimice

Aceste sisteme se bazează pe sinteza de polimeri ce conțin în compoziția lor principiu activ. Legăturile chimice dintre polimer și principiu activ pot fi de tip ionic sau covalent. În primul caz legătura se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri încărcați pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit, cu principiu activ de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care influențează viteza de eliberare a principiului activ dintr-o astfel de matrice schimbătoare de ioni sunt competiția dintre ioni, tăria ionica si pH-ul. Aceste produse sunt utilizate, în principal, în administrarea orală.

Principiul activ poate fi legat covalent de un lanț polimeric. În astfel de sisteme, principiul activ este eliberat treptat prin ruperea legaturii chimice în urma reacțiilor de hidroliză sau a reacțiilor enzimatice. Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela că 70-90% din masa preparatului îl reprezintă principiul activ. La lanțul polimeric se poate atașa un anticorp care se distribuie la un anumit organ obținându-se astfel un preparat ținta. O cerință importantă pentru sistemele chimice este necesitatea ca polimerii utilizați să fie biocompatibili în organism și biodegradabili în mediul unde sunt utilizați.

Mecanismele de eliberare a principiilor active:

În ceea ce privește mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate în sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlală și sisteme controlate chimic. Aceste clasificări reprezintă situații teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este controlată predominant de interacțiunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia printr-o matrice polimerică sau membrană, sau printr-un proces chimic cum ar fi degradarea polimerului, eroziunea sa sau ruperea legăturii chimice dintre principiul activ si suportul polimeric. Mecanismele de eliberare sunt legate de modul de preparare a sistemelor.

7

1) Sisteme cu eliberare controlată de solvent.

Aceste sisteme includ două mecanisme: umflarea polimerului și osmoză. În prima categorie intră hidrogelurile (polimeri inițial solubili în apă care au fost insolubilizați prin reticulare). În aceste sisteme, viteza de umflare (și astfel viteza de eliberare a principiului activ) depinde de balanța hidrofil/ hidrofobă a matricei polimerice și de gradul de reticulare.

Osmoza reprezintă al doilea mecanism al eliberării controlate de solvent. Sistemele osmotice sunt compuse dintr-un rezervor ce conține principiu activ care este inclus într-o membrană selectivă pentru apă. Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea principiului activ. Membrana polimerică are o mica deschidere prin care principiul activ este eliberat ca rezultat al modificarii presiunii hidrostatice din sistem. Un exemplu de astfel de preparat este implantul/ minipompa, Alzet și varianta de administrare orală Osmet utilizata în eliberarea controlată a medicamentelor. Un alt exemplu îl reprezintă sistemul cu eliberare osmotică Procardia XL, care prelungeste eliberarea în timp a nifedipinei reducând dozajul de la trei ore pe zi la o singură data pe zi.

2) Sisteme cu eliberare controlată de difuzie.

Sistemele rezervor și matrice reprezintă sisteme în care eliberarea principiului activ este controlată de fenomenul de difuzie. În sistemele rezervor, viteza de eliberare este strict controlată de viteza de difuzie a principiului activ prin membrana polimerică. În cazul sistemelor matrice, viteza de eliberare este controlată de viteza de difuzie a principiului activ prin matricea polimerică de difuzie.

8

Fig.2 Hidrogeluri inteligente, receptivela stimuli,cu eliberare controlata

Difuzia este un proces de amestecare spontan inițiat (datorită principiului "Mișcării lui Brown") a particulelor a două substanțe, acționând treptat până la completa și ireversibila omogenitate a acestora. Cele două substanțe pot să fie substanțe gazoase, lichide sau solide. Pentru diferite substanțe există, conform legii lui Fick, diferiți coeficienți de difuzie D cu valori de la 1 cm²/s la gaze până la valori mult mai mici (de peste un miliard de ori) în cazul substanțelor solide.

Difuzia moleculară este pătrunderea moleculelor unui corp, printre moleculele altuia, fără să existe curgere. Difuzia explică fluxul net al moleculelor dintr-o regiune de concentrație mai mare la una dintre concentrație mai mică, dar este important de remarcat faptul că difuzia, de asemenea, apare atunci când nu există nici un gradient al concentrației. Rezultatul este o amestecare treptată a particulelor. Într-o fază, cu temperatură uniformă, fiind absente forțe externe nete care acționează asupra particulelor, procesul de difuzie va duce în cele din urmă în amestecarea completă. Exemplu: cerneala și apa. Se auto-amestecă, deci nu există curgere. La o temperatură mai ridicată, viteza de difuzie este mai ridicată datorită agitației termice care este mai intensă. Agitația termică este mișcarea dezordonată a moleculelor unui corp. În interiorul unui gaz sau lichid, există o presiune care provine din ciocnirea moleculelor între ele și pereții vasului. Difuzia apare la corpurile aflate în toate stările de agregare.

Difuzia moleculară este de obicei descrisă matematic utilizând legea lui Fick. Este unul din fenomenele de transport alături de conductivitate termică și curgerea fluidelor sau transferul de impuls la fluide. Este fundamentul transferului de masă. În organismele vii e importantă difuzia prin membrana celulei și anume difuzia rotațională, cea simplă și cea lateral.

3) Sisteme controlate chimic.

În categoria sistemelor cu eliberare controlată chimic, intră preparatele în care viteza de eliberare a principiului activ este predominant controlată de viteza de degradare a polimerului,

9

Fig.3 Sisteme cu eliberare controlată de difuzie fgnfnxhdsddifuzvdifuziedifuzie.

viteza de eroziune fizică a polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice principiu activ -polimer.

Două metode se utilizează pentru obținerea acestor sisteme: realizarea de sisteme matrice bazate pe polimeri degradabili și sisteme polimer-principiu activ separate de grupa distanțieră. Transformarea unui astfel de sistem într-un material solubil în apă este descrisă de procesul de bioeroziune. Bioeroziunea poate implica un proces de natură chimică (ca de exemplu, ruperea unei parți din lanțurile reticulate sau ruperea lanțurilor polimerice) sau unul de natură fizică (de exemplu: simpla solubilizare a polimerului intact, datorată modificarii pH-ului).

Doua moduri distincte de bioeroziune chimică au fost descrise în literatură, eroziunea în masă și eroziunea de suprafață. În eroziunea în masă, viteza de pătrundere a apei în preparatul solid depășește viteza la care polimerul este transformat într-un material solubil în apă. Pătrunderea apei este urmată de un proces de eroziune, care conduce la împrăștierea preparatului solid în întregul volum. O bună ilustrare pentru un proces de eroziune în masă este dezintegrarea unui cub de zahar care a fost plasat în apă. Poliesterii sunt polimerii cei mai cunoscuți în prepararea sistemelor cu eroziunea în masă.

În eroziunea de suprafață, viteza la care apa patrunde în preparatul polimeric este mai mică decât viteza de transformare a polimerului într-un material solubil în apă. În acest caz, transformarea polimerului într-un material solubil în apă este limitată de suprafața exterioară a preparatului solid. Preparatul va deveni mai subțire în timp, dar își menține integritatea sa structurală comparativ cu procesul de eroziune în masa unde aceasta se modifică. Polianhidridele și poli(ortoesterii) sunt polimerii cei mai cunoscuți în prepararea sistemelor cu suprafață erodabilă.

4) Sisteme regulate.

Stimuli cum ar fi temperatura, variația de pH, câmpuri magnetice și electrice, ultrasunetele, iradierea cu microunde și lumina vizibilă pot controla viteza de eliberare a principiului activ. Aceste sisteme ajustează concentrația principiului activ și profilul cinetic în funcție de nevoile fiziologice. Astfel, aceste sisteme încearcă să imite mecanismele naturale de biofeedback. De exemplu, există hidrogeluri sensibile la pH care se umflă în intestin sau colon. Odata începută umflarea, lanțul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice din colon, conducând la degradarea hidrogelului și concomitent la eliberarea principiului activ în colon. Astfel, principiul activ este eliberat în intestin sau colon și nu în stomac, ca în cazul administrării orale.

Prin eliberarea controlată a medicamentelor se urmăreşte:

menţinerea unei concentraţii constante în sânge, cu fluctuaţii minime, a compuşilor activi terapeutic; viteze de eliberare previzibile şi reproductibile de-a lungul unei perioade lungi de timp;

10

protejarea compuşilor bioactivi cu perioada de înjumătăţire foarte scurtă; eliminarea efectelor secundare a reziduurilor de medicamente şi dozarea frecventă; terapie optimizată şi o mai bună tolerare de către pacienţi şi soluţionarea problemei

stabilităţii medicamentelor;

În funcţie de scopul urmărit există mai multe tipuri de profile de eliberare controlată a medicamentelor, cele mai importante fiind ilustrate în figura 4.

Locurile de acțiune a sistemelor cu eliberare controlată:

Progresele în realizarea sistemelor cu eliberare controlată oferă un semnificativ grad de libertate în alegerea locului de acțiune. În timp cele mai multe preparate tradiționale sunt injectate sau ingerate, sistemele polimerice cu eliberare controlată pot fi plasate într-o cavitate a organismului, pot fi implantate sau pot fi atașate pe piele.

Eliberarea transdermală.

În eliberarea transdermală sistemul de eliberare controlată este atașat pe piele. Avantajele comune recunoscute ale eliberării transdermice a principiului activ este usurința întreruperii debitului de principiu activ prin simpla îndepărtare de pe piele a sistemului și evitarea metabolizării la trecerea prin ficat - unul din cele mai importante dezavantaje ale caii de

11

Fig. 4 Diferite tipuri de profile de eliberare a medicamentelor (Tip I) viteza de eliberare scade exponenţial cu timpul, (Tip II) cinetica de ordin 0 cu viteza de eliberare constantă, (Tip III)

eliberare de ordin 0 cu întârziere semnificativă, (Tip IV) eliberare pulsatilă cu întârziere, (Tip V) eliberare multiplă cu întârziere constantă între eliberări

administrare orale. Sistemele transdermale constau în mod obișnuit dintr-un rezervor de principiu activ, o membrană care limitează difuzia și un strat adeziv pentru atașare pe piele. Aceste sisteme sunt aplicabile numai principiilor active cu potență mare, deoarece viteza de difuzie prin piele și suprafața de aplicare sunt în general mici. În plus, pot aparea iritații locale ale pielii la concentrații mari de medicament.

Eliberarea bucală.

Sistemele de eliberare de acest tip pot fi atașate și îndepărtate ușor. Principiile active absorbite pe cale bucală vor evita bariera hepatică, constituind un avantaj pentru eliberarea peptidelor și proteinelor. Preparatele cu eliberare bucală sunt eficiente pentru că ele urmăresc timpul de retenție în mucoasă printr-un mecanism de bioadeziune. Cresterea timpului de staționare în mucoasa bucală se poate face utilizând polimeri sau combinații polimerice cum ar fi hidroxipropil celuloza, etilceluloza, polimetacrilatul și poliacrilatul de sodiu care au proprietăți adezive în contact cu saliva. Preparatele de acest tip includ tablete adezive, geluri adezive și plasturi adezivi.

Eliberarea în tractul gastrointestinal.

Administrarea orală a principiului activ este cea mai populară cale de administrare a medicamentelor. Principiul activ este absorbit de diferite membrane în lungul tractului gastrointestinal, astfel încât forma dozată să migreze în circulația sanguină. Principiul activ poate fi susceptible degradărilor în diferite moduri, prin hidroliză în stomac, prin reacție enzimatică în intestinul subțire, sau metabolizare pe pereții intestinului, cauzată de microorganismele din colon. Astfel, eforturile in eliberarea controlată orala sunt îndreptate în urmatoarele direcții:

1. preparate care să dea un profil cinetic de eliberare bine definit;2. creșterea timpului de tranzit a principiului active;3. îmbunătățirea absorbției peptidelor;4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului;

Eliberarea nazală,

Aceste sisteme sunt utilizate în primul rând pentru administrarea peptidelor, deoarce se evită bariera hepatică. Transportul pricipiului activ administrat nazal se face în funcție de solubilitatea și masa molara. Proteinele cu masă molara ridicată nu pot trece prin mucoasa nazală. Proteinele cu masă mai mica cum ar fi oxitocina si somatostatina au o biodisponibilitate comparabilă cu cele administrate intravenos. Principiul activ poate fi administrate intranazal sub formă de aerosoli, pulberi sau particule mici. Sterilitatea, stabilitatea, toxicitatea și efectele adjuvanților trebuie luate în considerație alături de alți excipienți utilizați în procesul de preparare a acestor sisteme.

12

Eliberarea ocular.

Principiile active aplicate la nivel ocular sunt permanent drenate de catre secreția lacrimală. În plus, multe principia active au o permeabilitate scăzută prin cornee. Astfel, principiile active administrate cu ajutorul picăturilor au o biodisponibilitate mică. Sistemele cu eliberare controlată pot produce o creștere a absorbției principiului activ în structurile oculare, fie prin creșterea permeabilității, fie prin cornee sau prin scăderea pierderilor de transport a principiului activ prin cornee.

Biodisponibilitatea este raportul dintre cantitatea de substanță activă precum și viteza cu care aceasta este cedată, absorbită în organism, ajunge la locul de acțiune și iși manifestă efectul biologic. Cunoașterea biodisponibilității unui medicament poate duce la modificarea parametrilor acestuia: mod de administrare, durată etc.

Pentru determinarea ei se urmăresc:

1. Biodisponibilitatea absolută care corespunde fracțiunii de substanță activă, care după administrare ajunge în circulația sanguină generală.

2. Biodisponibilitatea relativă cantitatea de substanță activă din medicament care după administrare ajunge în circulația generală și viteza cu care are loc acest proces.

3. Biodisponibilitatea relativă-optimală care evaluează comparativ 2 forme farmaceutice dintre care una este forma de referință cu biodisponibilitate maximă.

Eliberarea cardiovasculară.

Majoritatea sistemelor de eliberare controlată pentru sistemul cardiovascular consistă în stenturi cardiace care au un înveliș de medicament. Funcția principală a stentului constă în deschiderea vaselor sanguine blocate. Medicamentul din înveliș este eliberat controlat pentru a previne reblocarea vasului sanguine.

Polimeri naturali și polimeri sintetici pentru matrici.

Criterii de alegere a materialului: Structura moleculară, masa moleculară, solubilitate, formă și structură, hidrofilie sau hidrofobie, capacitate de lubrefiere, tensiune superficială, hidroliză, mecanism de eroziune.

Materialele pentru matrici pot fi:

13

Biologice sau sintetice; Degradabile sau nedegradabile;

Biopolimerii sunt considerați ca fiind primele materiale biodegradabile cu aplicații clinice. Proprietățile lor bioactive le permit să îmbunătățească funcția celulelor. Polimerii sintetici pot facilita refacerea structurilor si funcțiilor țesuturilor bolnave sau lezate. Caracteristicile lor pot fi adaptate cu finețe mare, sunt mai ieftini, rezistă mai mult timp, și pot fi produși în condiții controlate. Ceramicile bioactive interacționează cu fluidele fiziologice și prin activitatea lor celulară, util în crearea de țesuturi tari sau moi. Totuși, biocompatibilitatea lor lasă de dorit, limitându-le utilitatea. Acest dezavantaj poate fi ameliorat prin diverse procedee.

Prelucrarea matricilor polimerice tridimensionale și diferite tipuri de matrici.

Tehnicile de prelucrare a polimerilor trebuie să ducă la rezultate reproductibile. Matricile pot aduce rezistență mecanică, porozitate interconectată, suprafețe cu reactivitate variabilă și geometrii unice care să conducă la regenerare tisulară. Acestea sunt esențiale în asigurarea unui șablon tridimensional, asemănător matricii extracelulare naturale.

Matricile pot avea o serie de forme precum:

Plase. Fibre. Bureți. Spume.

Acestea promovează distribuția uniformă a celulelor, difuzia nutrienților și creșterea controlată a celulelor. Majoritatea tehnicilor de prelucrare implică utilizarea de căldură și/sau presiune sau dizolvarea polimerului într-un solvent pentru a-i da forma dorită. Țesutul regenerat trebuie sa aibă formă și funcție similară țesutului sau organului original.

14

Matrici poroase.

Matricile polimerice tridimensionale cu porozitate mare și pori interconectați omogeni sunt foarte utile în ingineria tisulară. Acestea emulează arhitectura matricii extracelulare permițând celulelor sa interacționeze eficient cu mediul.

Matricile polimerice poroase sub formă de spumă au o serie de avantaje în cazul anumitor linii celulare aderente sau proliferante, precum:

Aduc o suprafață fizică pe care celulele își pot depune propria matrice extracelulară. Pot încetini creșterea anumitor celule care prezintă inhibiții date de contacte aderente. Transport îmbunătățit a nutrienților prin rețeaua poroasă interconectată. Limitează dimensiunile conglomeratelor celulare la dimensiunile porilor, prevenind astfel

formarea de centre necrotice.

Solventul și condițiile inversiei de fază pot duce la arhitecturi poroase controlate sau stochastice.

Îmbunătățirea structurii și a interconectivității porilor este necesara în vederea obținerii de vase sanguine artificale sau creșterea nervilor periferici. Nevoia de forme tridimensionale precise a dus la dezvoltarea de metode sofisticate de extrudere și de adeziune de membrane poroase pentru a obține forma dorită.

Dimensiunile ideale a porilor variază în funcție de aplicație. O serie de parametri pot fi controlați, precum dimensiunea porilor, porozitatea, raportul suprafață-volum și cristalinitatea. Matricile poroase pot fi obținute și prin turnare sau electrofilare.

Matrici pe bază de hidrogeluri.

Matricile pe bază de hidrogeluri pe bază de macromolecule naturale derivate au anumite potențiale avantaje, precum biocompatibilitate crescută, degradare controlată și interacțiune celulară intrinsecă. Totuși, proprietățile lor nu sunt întotdeauna constante iar proprietățile lor mecanice sunt limitate. Hidrogelurile pe bază de polimeri sintetici pot fi preparate cu structura și funcționalitate controlată. Se obțin prin crosslink covalent sau necovalent.

15

Hidrogelurile trebuie să îndeplinească o serie de criterii pentru a-și îndeplini funcția dorită. Acestea se referă la parametri fizici generali, precum degradabilitatea, dar și la anumiți parametri specifici precum adeziunea celulară. Degrababilitatea trebuie să fie stabilită în concordanță cu viteza la care se desfășoară diverse procese celulare.

Ele sunt folosite în regenerarea cartilajelor, regenerarea osoasă, pansamente și ca vehicule pentru eliberarea controlată de medicamente. În general promovează migrarea celulară, angiogeneza, conținutul ridicat de apă și difuzia rapidă a nutrienților.

Matrici fibroase.

Obținerea nanofibrelor a permis crearea matricilor care pot emula arhitectura țesuturilor umane la scală nanometrică.

În prezent, există trei tehnici disponibile pentru sinteza nanofibrelor: electrofilarea, autoasamblarea și inversia de fază. Raportul ridicat între suprafață și volum și structura nanoporoasă favorizează adeziunea celulară, proliferarea, migrarea și diferențierea.

Majoritatea nanofibrelor polimerice nu posedă grupări laterale funcționale, asadar trebuiesc funcționalizate. Cea mai comună și simpla metodă este amestecarea fizică și acoperirea. Aceste matrici au o serie de aplicații, precum sisteme de eliberare controlată și matrici pentru țesuturi musculare, osoare, vasculare și neurale.

Matrici pe bază de microsfere.

Matricile pe bază de microsfere au dat rezultate promițătoare ca mijloace de eliberare controlată dar și în terapia genică și tratamentul cu antibiotice a oaselor. Acestea oferă o serie de avantaje, precum prelucrare relativ ușoară, control asupra morfologiei și a caracteristicilor fizico-chimice dar și versatilitate în cinetica eliberării factorilor încapsulați.

Aceste matrici pot fi folosite cu succes și în regenerarea cartilajelor sau a oaselor. Microcapsulele pe bază de chitosan au arătat rezultate promițătoare.

16

Matrici compozite.

Materialele compozite au avantajul de a avea proprietăți ușor controlabile. Combinațiile de polimeri și faze anorganice duc la materiale compozite cu proprietăți mecanice superioare, lucru foarte util în crearea substituienților osoși. Provocări în proiectarea lor:

Menținerea durității și stabilității interfeței în perioada de degradare și înlocuire; Potrivirea ratei de absorbție cu cea de reconstruție a țesutului;

Matrici acelulare.

Matricile acelulare pot fi prelucrate utilizând polimeri sintetici sau prin eliminarea componentelor celulare din țesuturi prin manipulări mecanice și chimice, rezultând matrici bogate în colagen. Aceste matrici se degradează încet odată implantate și sunt înlocuite de matricea extracelulară fiziologică.

Aceste matrici au o serie de avantaje:

Își păstrează structura anatomica corectă și după procesul de eliminare a celulelor; Își păstrează arhitectura matricii extracelulare native și au liganzii necesari adeziunii

celulare; Răspuns imunologic redus; Facilitează proprietăți biomecanice similare, cruciale pentru utilizarea pe termen lung a

grefelor;

Caracterizarea fizico-chimică a matricilor.

Matricile polimerice nu mai au doar rol de cărăuș pentru celule. Acestea pot influența pozitiv formarea țesutului.

Matricile polimerice se caracterizează astfel:

Geometrie externă (ex. macrostructură, microstructură, interconectivitate),

17

Matricile polimerice pot emula matricea extracelulară naturală. Aceasta are un rol cheie în arhitectura tisulară oferind suport structural și rezistență la întindere. Situsurile de atașare a receptorilor celulari de suprafață sunt importante în diverse procese conexe diferențierii celulare, formării de țesuturi, homeostaziei și regenerării tisulare.

Matricile tridimensionale sunt capabile să regenereze țesuturi și organe în forma lor fiziologică.Utilizarea biomaterialelor în acest scop este o varianta destul de logică în multe cazuri. Polimerii sunt ușor de manipulat pentru a obține geometrii optime pentru dverse scopuri.

Proprietăți de suprafață (ex. tensiune superficială, chimie, încărcare electrică, suprafață),

Se referă atât la caracteristicile chimice cât și la cele topografice, care pot influența adeziunea celulară și proliferarea. Suprafața matricii este locul inițial și primar al interacțiunii cu celulele și țesuturile din jur.

Matricile cu suprafață internă mare raportată la volum sunt favorabile scopurilor în care sunt utilizate. Proprietățile suprafețelor pot fi modificate selectiv pentru a îmbunătăți proprietățile biomaterialelor astfel încât să devină multifuncționale și sa aibă proprietăți tribologice și mecanice cât mai bune. Modificarile suprafeței au în general ca scop final creșterea biocompatibiliății.

Porozitate și dimensiunea porilor,

Matricile trebuie să prezinte o structură foarte poroasă cu o geometrie deschisă și interconectată, oferind o suprafață mare de creștere, distribuție uniformă a celulelor și facilitând neovascularizația construcției. Dimensiunea medie a porilor, distribuția dimensiunilor porilor, volumul porilor, interconectivitatea porilor, forma porilor și rugozitatea porilor sunt parametri importanți care trebuiesc luați în considerare în proiectarea unei matrici.

Porozitatea oferă o rețea biocompatibilă în care țesutul din jur este indus și are rol de șablon temporar pentru creșterea și organizarea țesutului nou. Porii trebuie sa fie de dimensiuni de ordinul micrometrilor pentru a asigura îndeplinirea scopului final a matricii.

Aderență la interfeță și biocompatibilitate,

Biocompatibilitatea se referă la capacitatea unui biomaterial de a-și îndeplini scopul fără a provoca vreun efect local sau sistemic nedorit. În cazul matricilor, biocompatibilitatea se referă la capacitatea de a funcționa ca substrat pentru activitatea celulară, incluzând facilitarea funcționării sistemelor de semnalizare celulară moleculară și mecanică. Biocompatibilitatea este dată de structura moleculară și morfologia matricii. La rândul ei, morfologia este influențată de sinteza polimerului, procesarea matricii și condițiile de sterilizare.

Carateristici de degradare (ex. biodegradabilitate),

18

Degradarea poate avea loc prin mecanisme fizice, chimice si/ sau biologice mediate de o serie de factori biologici, precum enzime in remodelarea tisulară. Matricea biodegradabilă se va degrada la un moment dat, fiind înlocuită de țesut nou. Degradarea duce la dezasamblarea matricii și la disoluția/ resorbția compușilor implicați si trebuie să se desfășoare concomitent cu regenerarea țesutului.Unele aplicații necesită matrici care nu se degradează. Acestea sunt biologic stabile și pot asigura susținere permanentă.

Se urmăresc următorii parametrii reologici:

Competență mecanică (ex. rezistență la compresie și întindere), Modulul de elasticitate Modulul de flexiune Rezistența la întindere Deformarea maxima

Acești parametri variază de la aplicație la aplicație. Astfel, spre exemplu, nu se poate folosi o matrice pe bază de polizaharide pentru regenerarea țesutului osos.

Concluzii

Materialele din care sunt realizate matricile au un rol foarte important în ingineria tisulară. Matricile trebuie să îndeplinească anumite condiții, indiferent de sursă. Pe măsură ce tehnologia avansează apar noi utilizări pentru aceste structuri. Matricea trebuie sa fie biocompatibilă și să posede o arhitectură potrivită mediului gazdă. Pe măsura ce scopurile bioingineriei cresc în complexitate cercetarea acestor matrici trebuie să țină pasul.

Sistemele cu eliberare controlata au aparut ca o necesitate, în obținerea unui anumit profil cinetic, la administrarea unui principiu activ în organism sau într-un alt mediu. Metodele de preparare au la baza procese fizice simple sau reacții chimice în principal între un principiu activ și un suport polimeric, care pot fi de tip ionic sau covalent. Mecanismele de eliberare sunt complexe dar, pe baza modelelor cinetice simple, se pot stabili relații între viteza de eliberare și timp. Administrarea acestor sisteme se poate realiza pe aceleași căi ca si în cazul principiului activ sub forma simplă in schimb, față de administrarea așa zisa traditională, poate prezenta unele avantaje semnificative. Astfel se pot evita unele bariere având ca efect reducerea toxicității, mărirea intervalelor de administrare (reducerea dozelor), eliberare la țintă, alte căi de administrare decât cele cunoscute. Biotehnologia poate utiliza cu succes avantajele oferite de sistemele cu eliberare controlată in cele mai diverse domenii: farmaceutic, medical, agricol etc.

Bibliografie:

19

1. M. Nicola T. Vișan Electrochimie Teoretică și Aplicații (Politehnica București Catedra de chimie fizică și electrochimie) Editura Bren București 1999

2. R. Dima V. Pleșu C.L. Gîjiu Ingineria separărilor cu membrane (Politehnica București Catedra de inginerie chimică) Editura Bren București 1999

3. A. Badea, A. Leca ș.a. Procese de transfer de căldură și masă în instalațiile industriale, Editura Tehnică, 1982

4. http://stiintasiinginerie.ro/wp-content/uploads/2014/01/26-SISTEME-DE-ELIBERARE- CONTROLATA-A.pdf

5. https://ro.wikipedia.org/wiki/Difuzie 6. K. K. Jain, Drug Delivery Systems, Drug Delivery Systems – An Overview (capitol),

Humana Press, 2008.7. J. Heller, Biomaterials Science. An Introduction to Materials in Medicine, Drug Delivery

Systems (capitol), Academic Press, 1996.8. W. Mark Saltzman, Drug Delivery: Engineering Principles for Drug Therapy (Topics in

Chemical Engineering), Oxford University Press, 2001, ISBN 0-19-508589-29. Yoo, M.K., Sung, Y.K., Lee, Y.M., Cho, C.S., Effect of polyelectrolyte on

the lower critical solution temperature of poly (N-isopropylacrylamide) in thepoly(NIPAAm-co-acrylic acid) hydrogel, Polymers 41, 5713–9, 2000.

20