Sisteme de eliberare controlata a medicamentelor

Cuprins:

Istoric3Introducere3Clasificarea sistemelor cu eliberare controlat5Mecanismele de eliberare a principiilor active7Locurile de aciune a sistemelor cu eliberare controlat11Polimeri naturali i polimeri sintetici pentru matrici13Prelucrarea matricilor polimerice tridimensionale i diferite tipuri de matrici14Matrici poroase15Matrici pe baz de hidrogeluri15Matrici fibroase16Matrici pe baz de microsfere16Matrici compozite17Matrici acelulare17Caracterizarea fizico-chimic a matricilor17Concluzii19Bibliografie20

Istoric

Conceptul de eliberare controlat a fost propus de medicul Judah Folkman n 1964 cnd a observat c o capsul din silicon poate fi implantat n corp i poate elibera principiu activ cu o vitez constant. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare controlat, mai precis un sistem de tip rezervor.n anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlat n tratarea diabetului, pentru a minimaliza fluctuaiile de concentraie a insulinei din organism. Astfel, noiunea de eliberare controlat a fost extins si n cazul sistemelor n care se realizeaz o eliberare cu caracter liniar.

Introducere

Un progres considerabil n domeniul dezvoltrii produselor medicamentoase i implicit al farmacoterapiei l-a reprezentat obinerea n urm cu cteva decenii a formelor farmaceutice orale cu eliberare ntrziat a substanei medicamentoase, apoi a celor cu eliberare prelungit, i ulterior a sistemelor din care cedarea se realizeaz n mod controlat i/ sau dirijat ctre un anumit loc din organism.Un sistem cu eliberare controlat este o formul sau un dispozitiv care permite introducerea unui medicament n organism i care mbuntete eficacitatea i sigurana sistemului prin controlul vitezei de eliberare, perioadei de eliberare i a locului de eliberare a medicamentelor n organism. ntr-un sistem cu eliberare controlat, un medicament/principiu activ este eliberat ntr-un mod predeterminat, predictibil i reproductibil. Astfel, concentraia principiului activ va fi ajustat astfel nct s previn depirea nivelului de toxicitate sau s nu fie sub nivelul terapeutic optim. Raionamentul obineri unui astfel de sistem este acela c face posibil atingerea unei concentraii eficiente, meninerea constant a nivelului optim pentru o perioad mai lung de timp.

Fig.1 Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor: I eliberare imediat; II eliberare susinut; III eliberare controlat.

ntr-o administrare standard, concentraia de principiu activ n snge, atinge foarte rapid un maxim, ca apoi sa scad foarte rapid la o valoare la care este necesar repetarea dozei. Uneori concentraia maxim este mai mare dect nivelul terapeutic eficient i poate chiar s depaseasc pragul de toxicitate. Formele standard de administrare, conduc la un regim n care alterneaz perioadele de supradozaj cu cele de pierdere a eficacitii preparatului. Sistemele cu eliberare controlat elimin variaiile de concentraie a principiului activ din snge, conducnd la un regim de administrare mult mai eficient. Procesul de eliberare controlat include administrarea sistemului terapeutic, eliberarea agentului activ farmacologic din sistem i transportul principiului activ la locul de aciune din organism.n prezent, exist pe piaa farmaceutic un numr mare de medicamente cu eliberare modificat destinate ndeosebi tratamentului bolilor cronice. Aceste medicamente au n compoziie substane antihipertensive, antiinflamatoare, antiaritmice, antispastice, sedative, antihipertensive, psihotrope,antitusive, antihistaminice, etc.

Se pot distinge trei mari etape n evoluia sistemelor de eliberare controlat:-etapa macro-etapa micro-etapa nanoEtapa macro este reprezentat de dispozitive macroscopice: Ocusert (insert ocular), Progestesert (dispozitiv intrauterin), Implanon (implant contraceptiv subcutanat), Transderm Scop (sistem transdermal), Oros i Duros (sisteme osmotice). Acestea sunt n general sisteme de tip rezervor, fabricate din polimeri nedegradabili, care prezint o cinetic de ordin zero (vitez de eliberare constant).

Etapa micro este reprezentat de sisteme microscopice: (microparticule injectabile), (formul lichid ce se gelific cnd este injectat n corp). Acestea sunt n general sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri degradabili.

Etapa nano este reprezentat de lipozomi, micele, polimeri dendritici, nanoparticule (nanosfere i nanocapsule) i sistemele conjugate polimer-medicament (n care molecula de medicament este legat chimic de molecula de polimer). n aceste sisteme, matricea polimeric are nu numai rol n controlul cineticii de eliberare a princpiului activ, dar i n transportul activ sau pasiv al principiului activ. Astfel se poate vorbi de terapia la int. Obiectivele terapiei la int constau n creterea concentraiei principiului activ la locul de aciune i reducerea concentraiei principiuluiactiv n alte pri ale organismului. Cteva exemple includ: (conjugat polimer-paclitaxel), (nanoparticule de conjugat polimer-paclitaxel), (lipozom cu doxorubicin).

Clasificarea sistemelor cu eliberare controlat:

Sistemele cu eliberare controlat urmresc ca un principiu activ i o matrice polimeric, ntr-un mod economic, s dea un produs care, n contact cu organismul sau mediul nconjurtor, s conduc la eliberarea in timp a principiului activ dup un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situaii cerute. Cel mai frecvent se dorete o viteza constant de eliberare a principiului activ , care n analogie cu cinetica chimic, corespunde unei cinetici de ordin zero.Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlat are la baz modul de preparare a acestora. Astfel, ele se clasific n:1. sisteme fizice, cnd se face ncorporarea fizic a unui principiu activ ntr-o matrice (polimeric sau nepolimeric);2. sisteme chimice, cnd principiul activ este legat prin legturi chimice de polimer.Sistemele fizice se clasific la rndul lor n: Sisteme erodabile: Principiul activ amestecat fizic cu o matrice este eliberat n timp ce suportul este consumat (erodat) de mediul cu care vine n contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reaciile de hidroliz a legturilor covalente sau a punilor de reticulare dintre laurile din compoziia matricei. In acest caz, distincia principal fat de alte preparate este completa dispariie n timp a preparatului, cu avantaje att pentru organisme, ct i pentru mediul nconjurtor. Eliberarea principiului active este controlat n principal de procesul de dizolvare. Sisteme rezervor: Un sistem rezervor const dintr-o membran nedegradabil sau biodegrabil polimeric care limiteaz viteza de eliberare i separ ca un miez principiul activ de mediul biologic. Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele nchise.

Dou tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate n prepararea de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul c principiul activ difuzeaz prin porii care conin acelai mediu ca rezervorul. Difuzia controlat n membrane omogene, pe de alt parte, depinde de coeficientul de partiie membran-principiu activ. Eliberarea transdermal a principiilor active utilizeaz ambele mecanisme. De exemplu, preparatul Transderm-Nitro foloseste o membran omogen de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-Scop este bazat pe o membran de polipropilen microporoas care controleaz viteza de eliberare. Policaprolactona a fost utilizata n prepararea implantului de tip rezervor n produsul contrareceptiv (Capronor). n acest sistem, eliberarea principiului activ este controlat de difuzie i dureaz un an, iar membrana de policaprolactona este complet degradat dupa 3 ani de la data implantului.

Sisteme matricen acest tip de sistem, principiul activ este dispersat uniform ntr-o matrice insolubil (faza polimeric). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate n diferite forme, incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Dac sistemul matrice este preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, n cele mai multe cazuri, o combinaie dintre eliberarea controlat de difuzie si eliberarea controlat chimic.

Viteza de difuzie scade n timp n cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice nedegradabil i, din aceasta cauz, este dificil sa se obtin un sistem matrice care s conduc la o vitez constant de eliberare si reproductibil pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie posibil o reprezint sistemele matrice cu geometrie special (preparate semisferice) care pot compensa scderea vitezei de difuzie n timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele Nitro Dur si Nitro Dur II au la baz polimeri nedegradabili.

Sisteme chimice Aceste sisteme se bazeaz pe sinteza de polimeri ce conin n compoziia lor principiu activ. Legturile chimice dintre polimer i principiu activ pot fi de tip ionic sau covalent. n primul caz legtura se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri ncrcai pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit, cu principiu activ de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care influeneaz viteza de eliberare a principiului activ dintr-o astfel de matrice schimbtoare de ioni sunt competiia dintre ioni, tria ionica si pH-ul. Aceste produse sunt utilizate, n principal, n administrarea oral. Principiul activ poate fi legat covalent de un lan polimeric. n astfel de sisteme, principiul activ este eliberat treptat prin ruperea legaturii chimice n urma reaciilor de hidroliz sau a reaciilor enzimatice. Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela c 70-90% din masa preparatului l reprezint principiul activ. La lanul polimeric se poate ataa un anticorp care se distribuie la un anumit organ obinndu-se astfel un preparat inta. O cerin important pentru sistemele chimice este necesitatea ca polimerii utilizai s fie biocompatibili n organism i biodegradabili n mediul unde sunt utilizai.

Mecanismele de eliberare a principiilor active:

n ceea ce privete mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate n sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlal i sisteme controlate chimic. Aceste clasificri reprezint situaii teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este controlat predominant de interaciunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia printr-o matrice polimeric sau membran, sau printr-un proces chimic cum ar fi degradarea polimerului, eroziunea sa sau ruperea legturii chimice dintre principiul activ si suportul polimeric. Mecanismele de eliberare sunt legate de modul de preparare a sistemelor.

1) Sisteme cu eliberare controlat de solvent. Aceste sisteme includ dou mecanisme: umflarea polimerului i osmoz. n prima categorie intr hidrogelurile (polimeri iniial solubili n ap care au fost insolubilizai prin reticulare). n aceste sisteme, viteza de umflare (i astfel viteza de eliberare a principiului activ) depinde de balana hidrofil/ hidrofob a matricei polimerice i de gradul de reticulare.

Fig.2 Hidrogeluri inteligente, receptivela stimuli,cu eliberare controlatamodulat amedicamentuluiinteligente, receptivela stimuli,cu eliberaremodulat amedicamentului

Osmoza reprezint al doilea mecanism al eliberrii controlate de solvent. Sistemele osmotice sunt compuse dintr-un rezervor ce conine principiu activ care este inclus ntr-o membran selectiv pentru ap. Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea principiului activ. Membrana polimeric are o mica deschidere prin care principiul activ este eliberat ca rezultat al modificarii presiunii hidrostatice din sistem. Un exemplu de astfel de preparat este implantul/ minipompa, Alzet i varianta de administrare oral Osmet utilizata n eliberarea controlat a medicamentelor. Un alt exemplu l reprezint sistemul cu eliberare osmotic Procardia XL, care prelungeste eliberarea n timp a nifedipinei reducnd dozajul de la trei ore pe zi la o singur data pe zi.2) Sisteme cu eliberare controlat de difuzie. Sistemele rezervor i matrice reprezint sisteme n care eliberarea principiului activ este controlat de fenomenul de difuzie. n sistemele rezervor, viteza de eliberare este strict controlat de viteza de difuzie a principiului activ prin membrana polimeric. n cazul sistemelor matrice, viteza de eliberare este controlat de viteza de difuzie a principiului activ prin matricea polimeric de difuzie.

Fig.3 Sisteme cu eliberare controlat de difuzie fgnfnxhdsddifuzvdifuziedifuzie.

Difuzia este un proces de amestecare spontan iniiat (datorit principiului "Micrii lui Brown") a particulelor a dou substane, acionnd treptat pn la completa i ireversibila omogenitate a acestora. Cele dou substane pot s fie substane gazoase, lichide sau solide. Pentru diferite substane exist, conform legii lui Fick, diferii coeficieni de difuzie D cu valori de la 1 cm/s la gaze pn la valori mult mai mici (de peste un miliard de ori) n cazul substanelor solide. Difuzia molecular este ptrunderea moleculelor unui corp, printre moleculele altuia, fr s existe curgere. Difuzia explic fluxul net al moleculelor dintr-o regiune de concentraie mai mare la una dintre concentraie mai mic, dar este important de remarcat faptul c difuzia, de asemenea, apare atunci cnd nu exist nici un gradient al concentraiei. Rezultatul este o amestecare treptat a particulelor. ntr-o faz, cu temperatur uniform, fiind absente fore externe nete care acioneaz asupra particulelor, procesul de difuzie va duce n cele din urm n amestecarea complet. Exemplu: cerneala i apa. Se auto-amestec, deci nu exist curgere. La o temperatur mai ridicat, viteza de difuzie este mai ridicat datorit agitaiei termice care este mai intens. Agitaia termic este micarea dezordonat a moleculelor unui corp. n interiorul unui gaz sau lichid, exist o presiune care provine din ciocnirea moleculelor ntre ele i pereii vasului. Difuzia apare la corpurile aflate n toate strile de agregare. Difuzia molecular este de obicei descris matematic utiliznd legea lui Fick. Este unul din fenomenele de transport alturi de conductivitate termic i curgerea fluidelor sau transferul de impuls la fluide. Este fundamentul transferului de mas. n organismele vii e important difuzia prin membrana celulei i anume difuzia rotaional, cea simpl i cea lateral.3) Sisteme controlate chimic. n categoria sistemelor cu eliberare controlat chimic, intr preparatele n care viteza de eliberare a principiului activ este predominant controlat de viteza de degradare a polimerului, viteza de eroziune fizic a polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice principiu activ -polimer.Dou metode se utilizeaz pentru obinerea acestor sisteme: realizarea de sisteme matrice bazate pe polimeri degradabili i sisteme polimer-principiu activ separate de grupa distanier. Transformarea unui astfel de sistem ntr-un material solubil n ap este descris de procesul de bioeroziune. Bioeroziunea poate implica un proces de natur chimic (ca de exemplu, ruperea unei pari din lanurile reticulate sau ruperea lanurilor polimerice) sau unul de natur fizic (de exemplu: simpla solubilizare a polimerului intact, datorat modificarii pH-ului).Doua moduri distincte de bioeroziune chimic au fost descrise n literatur, eroziunea n mas i eroziunea de suprafa. n eroziunea n mas, viteza de ptrundere a apei n preparatul solid depete viteza la care polimerul este transformat ntr-un material solubil n ap. Ptrunderea apei este urmat de un proces de eroziune, care conduce la mprtierea preparatului solid n ntregul volum. O bun ilustrare pentru un proces de eroziune n mas este dezintegrarea unui cub de zahar care a fost plasat n ap. Poliesterii sunt polimerii cei mai cunoscui n prepararea sistemelor cu eroziunea n mas.n eroziunea de suprafa, viteza la care apa patrunde n preparatul polimeric este mai mic dect viteza de transformare a polimerului ntr-un material solubil n ap. n acest caz, transformarea polimerului ntr-un material solubil n ap este limitat de suprafaa exterioar a preparatului solid. Preparatul va deveni mai subire n timp, dar i menine integritatea sa structural comparativ cu procesul de eroziune n masa unde aceasta se modific. Polianhidridele i poli(ortoesterii) sunt polimerii cei mai cunoscui n prepararea sistemelor cu suprafa erodabil.4) Sisteme regulate. Stimuli cum ar fi temperatura, variaia de pH, cmpuri magnetice i electrice, ultrasunetele, iradierea cu microunde i lumina vizibil pot controla viteza de eliberare a principiului activ. Aceste sisteme ajusteaz concentraia principiului activ i profilul cinetic n funcie de nevoile fiziologice. Astfel, aceste sisteme ncearc s imite mecanismele naturale de biofeedback. De exemplu, exist hidrogeluri sensibile la pH care se umfl n intestin sau colon. Odata nceput umflarea, lanul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice din colon, conducnd la degradarea hidrogelului i concomitent la eliberarea principiului activ n colon. Astfel, principiul activ este eliberat n intestin sau colon i nu n stomac, ca n cazul administrrii orale.Prin eliberarea controlat a medicamentelor se urmrete: meninerea unei concentraii constante n snge, cu fluctuaii minime, a compuilor activi terapeutic; viteze de eliberare previzibile i reproductibile de-a lungul unei perioade lungi de timp; protejarea compuilor bioactivi cu perioada de njumtire foarte scurt; eliminarea efectelor secundare a reziduurilor de medicamente i dozarea frecvent; terapie optimizat i o mai bun tolerare de ctre pacieni i soluionarea problemei stabilitii medicamentelor;n funcie de scopul urmrit exist mai multe tipuri de profile de eliberare controlat a medicamentelor, cele mai importante fiind ilustrate n figura 4.Fig. 4 Diferite tipuri de profile de eliberare a medicamentelor (Tip I) viteza de eliberare scade exponenial cu timpul, (Tip II) cinetica de ordin 0 cu viteza de eliberare constant, (Tip III) eliberare de ordin 0 cu ntrziere semnificativ, (Tip IV) eliberare pulsatil cu ntrziere, (Tip V) eliberare multipl cu ntrziere constant ntre eliberri

Locurile de aciune a sistemelor cu eliberare controlat:

Progresele n realizarea sistemelor cu eliberare controlat ofer un semnificativ grad de libertate n alegerea locului de aciune. n timp cele mai multe preparate tradiionale sunt injectate sau ingerate, sistemele polimerice cu eliberare controlat pot fi plasate ntr-o cavitate a organismului, pot fi implantate sau pot fi ataate pe piele. Eliberarea transdermal. n eliberarea transdermal sistemul de eliberare controlat este ataat pe piele. Avantajele comune recunoscute ale eliberrii transdermice a principiului activ este usurina ntreruperii debitului de principiu activ prin simpla ndeprtare de pe piele a sistemului i evitarea metabolizrii la trecerea prin ficat - unul din cele mai importante dezavantaje ale caii de administrare orale. Sistemele transdermale constau n mod obinuit dintr-un rezervor de principiu activ, o membran care limiteaz difuzia i un strat adeziv pentru ataare pe piele. Aceste sisteme sunt aplicabile numai principiilor active cu poten mare, deoarece viteza de difuzie prin piele i suprafaa de aplicare sunt n general mici. n plus, pot aparea iritaii locale ale pielii la concentraii mari de medicament. Eliberarea bucal. Sistemele de eliberare de acest tip pot fi ataate i ndeprtate uor. Principiile active absorbite pe cale bucal vor evita bariera hepatic, constituind un avantaj pentru eliberarea peptidelor i proteinelor. Preparatele cu eliberare bucal sunt eficiente pentru c ele urmresc timpul de retenie n mucoas printr-un mecanism de bioadeziune. Cresterea timpului de staionare n mucoasa bucal se poate face utiliznd polimeri sau combinaii polimerice cum ar fi hidroxipropil celuloza, etilceluloza, polimetacrilatul i poliacrilatul de sodiu care au proprieti adezive n contact cu saliva. Preparatele de acest tip includ tablete adezive, geluri adezive i plasturi adezivi. Eliberarea n tractul gastrointestinal. Administrarea oral a principiului activ este cea mai popular cale de administrare a medicamentelor. Principiul activ este absorbit de diferite membrane n lungul tractului gastrointestinal, astfel nct forma dozat s migreze n circulaia sanguin. Principiul activ poate fi susceptible degradrilor n diferite moduri, prin hidroliz n stomac, prin reacie enzimatic n intestinul subire, sau metabolizare pe pereii intestinului, cauzat de microorganismele din colon. Astfel, eforturile in eliberarea controlat orala sunt ndreptate n urmatoarele direcii:

1. preparate care s dea un profil cinetic de eliberare bine definit;2. creterea timpului de tranzit a principiului active;3. mbuntirea absorbiei peptidelor;4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului;

Eliberarea nazal, Aceste sisteme sunt utilizate n primul rnd pentru administrarea peptidelor, deoarce se evit bariera hepatic. Transportul pricipiului activ administrat nazal se face n funcie de solubilitatea i masa molara. Proteinele cu mas molara ridicat nu pot trece prin mucoasa nazal. Proteinele cu mas mai mica cum ar fi oxitocina si somatostatina au o biodisponibilitate comparabil cu cele administrate intravenos. Principiul activ poate fi administrate intranazal sub form de aerosoli, pulberi sau particule mici. Sterilitatea, stabilitatea, toxicitatea i efectele adjuvanilor trebuie luate n consideraie alturi de ali excipieni utilizai n procesul de preparare a acestor sisteme. Eliberarea ocular. Principiile active aplicate la nivel ocular sunt permanent drenate de catre secreia lacrimal. n plus, multe principia active au o permeabilitate sczut prin cornee. Astfel, principiile active administrate cu ajutorul picturilor au o biodisponibilitate mic. Sistemele cu eliberare controlat pot produce o cretere a absorbiei principiului activ n structurile oculare, fie prin creterea permeabilitii, fie prin cornee sau prin scderea pierderilor de transport a principiului activ prin cornee. Biodisponibilitatea este raportul dintre cantitatea de substan activ precum i viteza cu care aceasta este cedat, absorbit n organism, ajunge la locul de aciune i ii manifest efectul biologic. Cunoaterea biodisponibilitii unui medicament poate duce la modificarea parametrilor acestuia: mod de administrare, durat etc.Pentru determinarea ei se urmresc:1. Biodisponibilitatea absolut care corespunde fraciunii de substan activ, care dup administrare ajunge n circulaia sanguin general.2. Biodisponibilitatea relativ cantitatea de substan activ din medicament care dup administrare ajunge n circulaia general i viteza cu care are loc acest proces.3. Biodisponibilitatea relativ-optimal care evalueaz comparativ 2 forme farmaceutice dintre care una este forma de referin cu biodisponibilitate maxim.

Eliberarea cardiovascular. Majoritatea sistemelor de eliberare controlat pentru sistemul cardiovascular consist n stenturi cardiace care au un nveli de medicament. Funcia principal a stentului const n deschiderea vaselor sanguine blocate. Medicamentul din nveli este eliberat controlat pentru a previne reblocarea vasului sanguine.

Polimeri naturali i polimeri sintetici pentru matrici.

Criterii de alegere a materialului: Structura molecular, masa molecular, solubilitate, form i structur, hidrofilie sau hidrofobie, capacitate de lubrefiere, tensiune superficial, hidroliz, mecanism de eroziune.

Materialele pentru matrici pot fi: Biologice sau sintetice; Degradabile sau nedegradabile;

Biopolimerii sunt considerai ca fiind primele materiale biodegradabile cu aplicaii clinice. Proprietile lor bioactive le permit s mbunteasc funcia celulelor. Polimerii sintetici pot facilita refacerea structurilor si funciilor esuturilor bolnave sau lezate. Caracteristicile lor pot fi adaptate cu finee mare, sunt mai ieftini, rezist mai mult timp, i pot fi produi n condiii controlate. Ceramicile bioactive interacioneaz cu fluidele fiziologice i prin activitatea lor celular, util n crearea de esuturi tari sau moi. Totui, biocompatibilitatea lor las de dorit, limitndu-le utilitatea. Acest dezavantaj poate fi ameliorat prin diverse procedee.

Prelucrarea matricilor polimerice tridimensionale i diferite tipuri de matrici.

Tehnicile de prelucrare a polimerilor trebuie s duc la rezultate reproductibile. Matricile pot aduce rezisten mecanic, porozitate interconectat, suprafee cu reactivitate variabil i geometrii unice care s conduc la regenerare tisular. Acestea sunt eseniale n asigurarea unui ablon tridimensional, asemntor matricii extracelulare naturale. Matricile pot avea o serie de forme precum: Plase. Fibre. Burei. Spume.

Acestea promoveaz distribuia uniform a celulelor, difuzia nutrienilor i creterea controlat a celulelor. Majoritatea tehnicilor de prelucrare implic utilizarea de cldur i/sau presiune sau dizolvarea polimerului ntr-un solvent pentru a-i da forma dorit. esutul regenerat trebuie sa aib form i funcie similar esutului sau organului original.

Matrici poroase.

Matricile polimerice tridimensionale cu porozitate mare i pori interconectai omogeni sunt foarte utile n ingineria tisular. Acestea emuleaz arhitectura matricii extracelulare permind celulelor sa interacioneze eficient cu mediul. Matricile polimerice poroase sub form de spum au o serie de avantaje n cazul anumitor linii celulare aderente sau proliferante, precum: Aduc o suprafa fizic pe care celulele i pot depune propria matrice extracelular. Pot ncetini creterea anumitor celule care prezint inhibiii date de contacte aderente. Transport mbuntit a nutrienilor prin reeaua poroas interconectat. Limiteaz dimensiunile conglomeratelor celulare la dimensiunile porilor, prevenind astfel formarea de centre necrotice. Solventul i condiiile inversiei de faz pot duce la arhitecturi poroase controlate sau stochastice.

mbuntirea structurii i a interconectivitii porilor este necesara n vederea obinerii de vase sanguine artificale sau creterea nervilor periferici. Nevoia de forme tridimensionale precise a dus la dezvoltarea de metode sofisticate de extrudere i de adeziune de membrane poroase pentru a obine forma dorit. Dimensiunile ideale a porilor variaz n funcie de aplicaie. O serie de parametri pot fi controlai, precum dimensiunea porilor, porozitatea, raportul suprafa-volum i cristalinitatea. Matricile poroase pot fi obinute i prin turnare sau electrofilare.

Matrici pe baz de hidrogeluri.

Matricile pe baz de hidrogeluri pe baz de macromolecule naturale derivate au anumite poteniale avantaje, precum biocompatibilitate crescut, degradare controlat i interaciune celular intrinsec. Totui, proprietile lor nu sunt ntotdeauna constante iar proprietile lor mecanice sunt limitate. Hidrogelurile pe baz de polimeri sintetici pot fi preparate cu structura i funcionalitate controlat. Se obin prin crosslink covalent sau necovalent. Hidrogelurile trebuie s ndeplineasc o serie de criterii pentru a-i ndeplini funcia dorit. Acestea se refer la parametri fizici generali, precum degradabilitatea, dar i la anumii parametri specifici precum adeziunea celular. Degrababilitatea trebuie s fie stabilit n concordan cu viteza la care se desfoar diverse procese celulare. Ele sunt folosite n regenerarea cartilajelor, regenerarea osoas, pansamente i ca vehicule pentru eliberarea controlat de medicamente. n general promoveaz migrarea celular, angiogeneza, coninutul ridicat de ap i difuzia rapid a nutrienilor.

Matrici fibroase.

Obinerea nanofibrelor a permis crearea matricilor care pot emula arhitectura esuturilor umane la scal nanometric. n prezent, exist trei tehnici disponibile pentru sinteza nanofibrelor: electrofilarea, autoasamblarea i inversia de faz. Raportul ridicat ntre suprafa i volum i structura nanoporoas favorizeaz adeziunea celular, proliferarea, migrarea i diferenierea. Majoritatea nanofibrelor polimerice nu posed grupri laterale funcionale, asadar trebuiesc funcionalizate. Cea mai comun i simpla metod este amestecarea fizic i acoperirea. Aceste matrici au o serie de aplicaii, precum sisteme de eliberare controlat i matrici pentru esuturi musculare, osoare, vasculare i neurale.

Matrici pe baz de microsfere.

Matricile pe baz de microsfere au dat rezultate promitoare ca mijloace de eliberare controlat dar i n terapia genic i tratamentul cu antibiotice a oaselor. Acestea ofer o serie de avantaje, precum prelucrare relativ uoar, control asupra morfologiei i a caracteristicilor fizico-chimice dar i versatilitate n cinetica eliberrii factorilor ncapsulai. Aceste matrici pot fi folosite cu succes i n regenerarea cartilajelor sau a oaselor. Microcapsulele pe baz de chitosan au artat rezultate promitoare.

Matrici compozite.

Materialele compozite au avantajul de a avea proprieti uor controlabile. Combinaiile de polimeri i faze anorganice duc la materiale compozite cu proprieti mecanice superioare, lucru foarte util n crearea substituienilor osoi. Provocri n proiectarea lor: Meninerea duritii i stabilitii interfeei n perioada de degradare i nlocuire; Potrivirea ratei de absorbie cu cea de reconstruie a esutului;

Matrici acelulare.

Matricile acelulare pot fi prelucrate utiliznd polimeri sintetici sau prin eliminarea componentelor celulare din esuturi prin manipulri mecanice i chimice, rezultnd matrici bogate n colagen. Aceste matrici se degradeaz ncet odat implantate i sunt nlocuite de matricea extracelular fiziologic. Aceste matrici au o serie de avantaje: i pstreaz structura anatomica corect i dup procesul de eliminare a celulelor; i pstreaz arhitectura matricii extracelulare native i au liganzii necesari adeziunii celulare; Rspuns imunologic redus; Faciliteaz proprieti biomecanice similare, cruciale pentru utilizarea pe termen lung a grefelor;

Caracterizarea fizico-chimic a matricilor.

Matricile polimerice nu mai au doar rol de cru pentru celule. Acestea pot influena pozitiv formarea esutului.Matricile polimerice se caracterizeaz astfel: Geometrie extern (ex. macrostructur, microstructur, interconectivitate), Matricile polimerice pot emula matricea extracelular natural. Aceasta are un rol cheie n arhitectura tisular oferind suport structural i rezisten la ntindere. Situsurile de ataare a receptorilor celulari de suprafa sunt importante n diverse procese conexe diferenierii celulare, formrii de esuturi, homeostaziei i regenerrii tisulare. Matricile tridimensionale sunt capabile s regenereze esuturi i organe n forma lor fiziologic.Utilizarea biomaterialelor n acest scop este o varianta destul de logic n multe cazuri. Polimerii sunt uor de manipulat pentru a obine geometrii optime pentru dverse scopuri. Proprieti de suprafa (ex. tensiune superficial, chimie, ncrcare electric, suprafa), Se refer att la caracteristicile chimice ct i la cele topografice, care pot influena adeziunea celular i proliferarea. Suprafaa matricii este locul iniial i primar al interaciunii cu celulele i esuturile din jur. Matricile cu suprafa intern mare raportat la volum sunt favorabile scopurilor n care sunt utilizate. Proprietile suprafeelor pot fi modificate selectiv pentru a mbunti proprietile biomaterialelor astfel nct s devin multifuncionale i sa aib proprieti tribologice i mecanice ct mai bune. Modificarile suprafeei au n general ca scop final creterea biocompatibiliii. Porozitate i dimensiunea porilor, Matricile trebuie s prezinte o structur foarte poroas cu o geometrie deschis i interconectat, oferind o suprafa mare de cretere, distribuie uniform a celulelor i facilitnd neovascularizaia construciei. Dimensiunea medie a porilor, distribuia dimensiunilor porilor, volumul porilor, interconectivitatea porilor, forma porilor i rugozitatea porilor sunt parametri importani care trebuiesc luai n considerare n proiectarea unei matrici. Porozitatea ofer o reea biocompatibil n care esutul din jur este indus i are rol de ablon temporar pentru creterea i organizarea esutului nou. Porii trebuie sa fie de dimensiuni de ordinul micrometrilor pentru a asigura ndeplinirea scopului final a matricii. Aderen la interfe i biocompatibilitate, Biocompatibilitatea se refer la capacitatea unui biomaterial de a-i ndeplini scopul fr a provoca vreun efect local sau sistemic nedorit. n cazul matricilor, biocompatibilitatea se refer la capacitatea de a funciona ca substrat pentru activitatea celular, incluznd facilitarea funcionrii sistemelor de semnalizare celular molecular i mecanic. Biocompatibilitatea este dat de structura molecular i morfologia matricii. La rndul ei, morfologia este influenat de sinteza polimerului, procesarea matricii i condiiile de sterilizare. Carateristici de degradare (ex. biodegradabilitate), Degradarea poate avea loc prin mecanisme fizice, chimice si/ sau biologice mediate de o serie de factori biologici, precum enzime in remodelarea tisular. Matricea biodegradabil se va degrada la un moment dat, fiind nlocuit de esut nou. Degradarea duce la dezasamblarea matricii i la disoluia/ resorbia compuilor implicai si trebuie s se desfoare concomitent cu regenerarea esutului.Unele aplicaii necesit matrici care nu se degradeaz. Acestea sunt biologic stabile i pot asigura susinere permanent.Se urmresc urmtorii parametrii reologici: Competen mecanic (ex. rezisten la compresie i ntindere), Modulul de elasticitate Modulul de flexiune Rezistena la ntindere Deformarea maxima Aceti parametri variaz de la aplicaie la aplicaie. Astfel, spre exemplu, nu se poate folosi o matrice pe baz de polizaharide pentru regenerarea esutului osos.

Concluzii

Materialele din care sunt realizate matricile au un rol foarte important n ingineria tisular. Matricile trebuie s ndeplineasc anumite condiii, indiferent de surs. Pe msur ce tehnologia avanseaz apar noi utilizri pentru aceste structuri. Matricea trebuie sa fie biocompatibil i s posede o arhitectur potrivit mediului gazd. Pe msura ce scopurile bioingineriei cresc n complexitate cercetarea acestor matrici trebuie s in pasul. Sistemele cu eliberare controlata au aparut ca o necesitate, n obinerea unui anumit profil cinetic, la administrarea unui principiu activ n organism sau ntr-un alt mediu. Metodele de preparare au la baza procese fizice simple sau reacii chimice n principal ntre un principiu activ i un suport polimeric, care pot fi de tip ionic sau covalent. Mecanismele de eliberare sunt complexe dar, pe baza modelelor cinetice simple, se pot stabili relaii ntre viteza de eliberare i timp. Administrarea acestor sisteme se poate realiza pe aceleai ci ca si n cazul principiului activ sub forma simpl in schimb, fa de administrarea aa zisa traditional, poate prezenta unele avantaje semnificative. Astfel se pot evita unele bariere avnd ca efect reducerea toxicitii, mrirea intervalelor de administrare (reducerea dozelor), eliberare la int, alte ci de administrare dect cele cunoscute. Biotehnologia poate utiliza cu succes avantajele oferite de sistemele cu eliberare controlat in cele mai diverse domenii: farmaceutic, medical, agricol etc.Bibliografie:

1. M. Nicola T. Vian Electrochimie Teoretic i Aplicaii (Politehnica Bucureti Catedra de chimie fizic i electrochimie) Editura Bren Bucureti 19992. R. Dima V. Pleu C.L. Gjiu Ingineria separrilor cu membrane (Politehnica Bucureti Catedra de inginerie chimic) Editura Bren Bucureti 19993. A. Badea, A. Leca .a. Procese de transfer de cldur i mas n instalaiile industriale, Editura Tehnic, 19824. http://stiintasiinginerie.ro/wp-content/uploads/2014/01/26-SISTEME-DE-ELIBERARE-CONTROLATA-A.pdf5. https://ro.wikipedia.org/wiki/Difuzie6. K. K. Jain, Drug Delivery Systems, Drug Delivery Systems An Overview (capitol), Humana Press, 2008.7. J. Heller, Biomaterials Science. An Introduction to Materials in Medicine, Drug Delivery Systems (capitol), Academic Press, 1996.8. W. Mark Saltzman, Drug Delivery: Engineering Principles for Drug Therapy (Topics in Chemical Engineering), Oxford University Press, 2001, ISBN 0-19-508589-29. Yoo, M.K., Sung, Y.K., Lee, Y.M., Cho, C.S., Effect of polyelectrolyte onthe lower critical solution temperature of poly (N-isopropylacrylamide) in thepoly(NIPAAm-co-acrylic acid) hydrogel, Polymers 41, 57139, 2000.

16