sisteme de eliberate controlata

Upload: andrei-lungu

Post on 14-Jan-2016

45 views

Category:

Documents


0 download

DESCRIPTION

SDC 3

TRANSCRIPT

  • Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului

    de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri

    Iai, 23.12.2012

  • SISTEME POLIMERICE DE ELIBERARE CONTROLAT A

    MEDICAMENTELOR

  • Polimeri sintetici Biopolimeri Biopolimeri

    modificai

    predictibil

    constant

    repetabil

    p.a.

    Polimerii alctuiesc adesea matrici care rein cantitatea dozat de ageni bioactivi.

    Matricile pot elibera

  • afinitile chimice ale principiului activ existena unei configuraii sterice favorabile

    agentul de transport

    biodisponibilitatea

    substanei active forma i modul de

    administrare

    afinitile chimice ale receptorilor

    viteza de absorbie

    viteza de eliminare

    Traversarea diverselor membrane depinde de hidrofilicitate, liposolubilitate,

    de pH-ul mediului i de pK-ul sistemului medicamentos, tensiunea superficial, coeficientul de partiie lipide/ap

    eficiena transportului prin membrane i esuturi

    Aciunea farmacologic caracterizeaz fiecare sistem de eliberare n parte i depinde de:

    Toate acestea pot fi optimizate prin utilizarea de ageni promotori adecvai scopului propus, mai puin polari i mai lipofili dect

    medicamentul n spe.

  • Membranele celulare sunt preferenial permeabile pentru forme liposolubile neionizate ale medicamentelor.

    O clas important de polimeri cu interes farmaceutic o reprezint compuii obinui prin grefarea unor principii active pe suport de polimeri naturali (dextran, celuloz, amidon, chitin, proteine etc.)

    sau sintetici (poliaminoacizi, polivinilpirolidon, polivinil alcool),

    cnd legtura chimic polimer-principiu activ este de natur covalent.

    Caracteristicile acestei legturi imprim avantajul unor promedicamente stabile, nealterabile la traversarea barierelor biologice, biodisponibilitate i specificitate de aciune ridicate.

    Eliberarea principiului activ de

    pe transportori macromoleculari

    degradarea lanului, atunci cnd substana bioactiv este continu n

    lanul macromolecular

    far modificarea masei moleculare a promotorului, atunci cnd substana activ este grefat lateral lanului macromolecular.

  • n ambele variante sistemul macromolecular de eliberare a substanei medicamentoase cuprinde dou pri distincte:

    gruparea activ biologic i lanul polimeric

    dirijare i localizare intit

    Grefarea principiilor active pe lanuri

    oligomerice polimerice

    naturale, naturale modificate chimic

    sau sintetice

    caracteristici farmacologice

    efect de aciune prelungit sau retard

    absorbie crescut chiar n cazul administrrilor pe cale oral

    biodisponibilitate mrit

  • Polimerii biologic activi care conin funciuni aminice, grupe cuaternare de amoniu, funciuni fenolice, hidrazinice, exercit diferite aciuni terapeutice n funcie i de gradul de

    polimerizare.

    Polimerii analogi biopolimerilor utilizai n biofarmacie prezint structuri similare polipeptidelor, polinucleotidelor, enzimelor.

    Dintre cele mai utilizate macromolecule purttoare de principii active sunt polimerii vinilici (nedegradabili n fluidele biologice),

    polizaharidele,

    proteinele (biodegradabile) i oligomerii.

    Polimerii analogi trebuie s ndeplineasc

    condiii stricte de biocompatibilitate

    s fie bine tolerai in vivo s nu se degradeze n compui toxici

    s nu produc efecte secundare s nu produc acumulri importante greu biodegradabile

  • Condiii care trebuie satisfcute de ctre polimerii fiziologic activi

    1. Condiii structurale i de puritate

    s prezinte structura chimic, steric i masa molecular

    propus pentru a exercita un anume efect

    s fie n stare pur (lips urme de monomeri)

    s reziste la sterilizare

    s fie stabili fizico-chimic n mediul biologic pn la

    locul de eliberare a

    principiilor active

    s nu se acumuleze n organism

  • 2. Condiii privind ruta de administrare i locul de aciune

    solubilitate n ap a principiului activ eliberat

    liposolobilitatea promedicamentului

    proprieti tensioactive

    capacitatea polimerului transportor de a forma compleci cu anumite substraturi (chelai, compleci de natur electro-static, sisteme polimere redox) care s

    asigure transportul prin membrane

    biodegradare controlat

    3. Condiii biologice de interaciune

    biocompatibilitate

  • La sistemele de eliberare vectorizat, polimerul purttor poate s conin i grupe destinate vectorizrii.

    Indiferent de grupa din care face parte polimerul purttor

    polimeri hidrofobi polimeri hidrofili polimeri biodegradabili

    trebuie s conin

    una sau mai multe grupe care s asigure hidrosolubilitatea sistemului

    cel puin o grup funcional destinat legrii principiului activ

    1

    2

  • CH2 CH2 N(CH3) CH2 CO

    X

    HN CO O

    HN O CO

    (CH2)n CO

    n =1 10

    (CH2)n O

    HN (CH2)n O

    O COn =1 11

    ntre catena principal a polimerului purttor i substana bioactiv se interpune, de cele mai multe ori, un compus chimic convenabil,

    un grup de atomi numit spacer.

    SPACER-ul are rolul de a crea un spaiu ntre structura macromolecular a agentului purttor i gruparea farmacologic activ, care este expus astfel

    mediului biologic, ieind de sub incidena ecranrii ghemului macromolecular.

    Un spacer adecvat nlesnete interaciunea dintre substana activ i receptorii specifici exteriori ai membranelor celulare

  • Principii generale de obinere a SDC

    Structuri generale SDC

    Polimeri, identici sau

    diferii, activi din punct de vedere farmacologic

    Principii active legate chimic

    de matrici polimere

    Principii active ncorporate fizic n

    matrici polimere multifuncionalizate

    Posibilitile de obinere a polimerilor biologic activi

    polimerizarea unor

    monomeri bioactivi

    polimeri biocompatibili

    grefai cu molecule active farmacologic

    sinteza de produi macromoleculari similari

    acelora naturali

    modificarea chimic a polimerilor naturali

    sinteza de polisruri medicamente-polimeri tehnologii de AND recombinant biosintez

    Polimerii, matricile i moleculele spacer conin grupe funcionale complementare acelora ale p.a.

  • Sinteza derivatului medicamentos

    CH2 CH R PA

    Copolimerizare

    CH2 CH

    R1

    CH2 CH

    R

    PA

    (CH2 CH)n

    R

    PA

    (CH2 CH)m

    R1

    R=CO O

    CO NHCO O N

    CO O HN CO

    CH2 S CH2PA= principiu activ

    Cele mai utilizate suporturi de principii active sunt: matricile polivinilice,

    polizaharidele i poli -amino-acizii

    Sinteza polisrurilor medicamente-polimeri se bazeaz pe legarea ionic, reversibil, a unor principii active, cu structur adecvat, pe rini schimbtoare de ioni.

    Metoda de sintez se alege astfel nct s satisfac cerinele structurale i de funcionalitate impuse de scopul propus, condiiile de puritate i de

    reproductibilitate, condiiile economice i tehnologice de realizare.

  • Se utilizeaz urmtoarele categorii principale de monomeri:

    1. Monomer suport al grupei reactive (pentru legarea principiului activ sau

    a moleculei spacer): -OH, -NH2, -NHR, -NR3+, -COOH, -SH, -CHO etc.

    2. Monomer solubilizant : n ap OH, -NH2, -COOH, n ulei C6H5, -alchil, -cicloalchil, n solveni organici =CO, CCl, -COOR.

    3. Monomer convenabil din punct de vedere economic pentru formarea

    catenei principale (ex. clorura de vinil, stiren).

    M M M M M PA S M M M M M

    S S S

    PA PA PAM M M M M

    S S S

    PA

    M M M M M PA M M M M M

    PA PA PAM = monomer S = spacer PA = principiu activ

    Metoda grefrii de principii active pe catene polimerice

  • Polimerii vinilici sunt mult utilizai ca purttori de principii active datorit preului de cost avantajos, a diversitii de gam i a multifuncionalitii acestora.

    O serie de oligomeri vinilici au probat aciune bacteriostatic i anestezic, fiind utilizai n tratamentul arsurilor, degerturilor, ulcerului, gastritelor etc

    OH COOH CHO NH2

    NHNH2 CONH2 CONHCH2OH

    Posibilele grupe active ale polimerilor vinilici care pot reaciona condensativ cu grupele reactive complementare ale principiilor active, rezultnd legturi covalente

    La sinteza macromoleculelor vinilice bioactive se utilizeaz:

    copolimeri ai alc. vinilic

    cu vinil-pirolidona

    polivinilclor-formiatul

    acidul

    crotonic

    acroleina vinil-amina

    succinamida hidrazida ac. acrilic

    esteri sulfurici

    ai alc. vinilic

    polimerii analogi

    aminai

    polimerii analogi

    amidai

  • Biodegradabilitatea sistemelor

    polimere este influenat de urmtorii factori:

    factori fizici (natura i amploarea schimbrilor de form sau de mrime

    structur chimic

    configuraie compoziie distribuia n lanuri a monomerilor sau a unitilor repetative

    prezena grupelor ionogene

    mas molecular medie

    distribuia maselor moleculare

    morfologia catenelor

    (amorfe/semicristaline/cristaline),

    prezena/absena microstructurilor

    tipul procesului

    de sterilizare timpul de stocare locul implantrii caracteristicile

    compuilor absorbii i

    adsorbii (ap, lipide, ioni...), factori fizico-chimici (capacitatea de schimb

    ionic, tria ionic, valoarea pH-ului),

    mecanismul proceselor de hidroliz (acido-bazic sau enzimatic),

    variaia coeficienilor

    de difuzie

  • Mecanismele eliberrii controlate a substanelor bioactive dizolvate sau dispersate n sistemele polimerice

    umflarea urmat de difuzie

    biodegradarea

    difuzia

    Aceste procese au loc individual sau combinat,

    n funcie de sistemul polimeric dat.

    Difuzia are loc atunci cnd principiul activ sau precursorul acestuia

    parcurge componenta polimeric a sistemului de eliberare.

    Difuzia apare la scar macroscopic, n cazul parcurgerii de ctre principiul activ a porilor dintr-o matrice polimeric, sau la nivel molecular,

    la parcurgerea spaiilor polimerice interlan.

  • Modul de eliberare a unui principiu

    activ dintr-un SDC de tip matrice, n

    care substana medicamentoas i polimerul formeaz un amestec

    omogen.

    Difuzia are loc atunci cnd

    p.a. migreaz prin polimer spre mediul nconjurtor.

    Viteza eliberrii scade ntr-o progresie ce

    caracterizeaz sistemul.

    Cu ct p.a. a parcurs o distan mai mare de la matricea polimeric, cu att viteza de difuzie este mai mic.

    Eliberarea substanei active dintr-un

    sistem polimeric matriceal tipic.

    Timp

    Faza

    iniial

    Faza

    final

  • Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului

    de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri

    Iai, 23.12.2012

  • a b

    a. sisteme polimerice

    implantabile sau cu

    administrare oral;

    b. sisteme de

    eliberare

    transdermale.

    Eliberarea p.a. din sisteme

    tipice tip rezervor

    O alt categorie de sisteme de eliberare se bazeaz pe umflarea controlat, n mediul biologic, a reelei polimerice care conine principiul activ.

    Aceste sisteme sunt iniial uscate i de aceea ele absorb, in vivo, ap sau alte fluide biologice.

    Umflarea conduce la conferirea capacitii de migrare din reea n mediul biologic a

    substanelor medicamentoase.

  • Una dintre caracteristicile remarcabile ale hidrogelurilor este aceea de a-i modifica gradul de umflare o dat cu schimbarea valorii unor mrimi ce

    caracterizeaz mediul biologic nconjurtor.

    Hidrogelurile reprezint polimeri care se umfl fr s se dizolve atunci cnd sunt introduse n ap sau n fluide biologice, echilibrul putnd fi atins

    n intervale largi: 60-90% fluide i 10-30% polimer.

    Eliberarea

    principiului activ

    din sisteme de tip

    umflare-difuzie

    .

    (a) tip rezervor

    (b) tip matrice

    a

    b

    Pentru majoritatea acestor

    materiale, schimbrile structurale sunt

    repetabile i reversibile, funcie de evoluia factorilor externi.

    Majoritatea sistemelor de eliberare controlat prin umflare-difuzie au la baz hidrogeluri.

  • Hidrogeluri utilizate n eliberarea controlat. Factori de stimulare i mecanisme de aciune.

    Hidrogel Stimul Mecanism

    Hidrogeluri acide sau bazice pH Schimbare de pH umflare eliberare principiu activ

    Hidrogeluri ionice Trie ionic Schimbarea triei ionice modificarea concentraiei ionilor din interiorul gelului modificare a gradului de umflare eliberare principiu activ

    Hidrogeluri coninnd grupe electron acceptoare

    Diverse specii chimice

    donatoare de electroni

    Donare de electroni formare de compleci de transfer de sarcin

    modificarea umflrii eliberare principiu activ

    Hidrogeluri coninnd enzime imobilizate

    Substrat enzimatic Prezena substratului conversie enzimatic produsele modific starea

    de umflare eliberare principiu activ

    Particule magnetice

    dispersate n microsfere de

    alginat

    Magnetic Aplicare cmp magnetic modificarea porilor gelului modificarea umflrii

    eliberare principiu activ

  • Hidrogel

    termosensibil -

    poli(N-

    isopropilacrilamid)

    Termic Variaia temperaturii modificri ale

    interaciunilor polimer-polimer i ap-polimer modificari ale umflrii eliberare principiu activ

    Hidrogel

    polielectrolit

    Cmp electric Aplicarea cmpului electric

    proprieti de membran electroforeza principiului activ modificarea umflrii eliberare principiu activ

    Hidrogel

    etilenvinilalcool

    Ultrasonicare,

    iradiere

    Ultrasonicare sau iradiere

    cretere de temperatur eliberare principiu activ

    Sistemele descrise mai sus au la baz polimeri sau sisteme polimerice care nu i schimb structura chimic n timpul proceselor ce urmeaz

    umflrii in vivo.

  • n scopul eliberrii controlate a medicamentelor sau a unor precursori ai acestora, se utilizeaz i polimeri sau sisteme polimerice biodegradabile sau bioerodabile.

    Aceste materiale se degradeaz n organism ca urmare a unor procese biologice naturale, disprnd necesitatea ndeprtrii sistemului de eliberare controlat din organism dup

    eliberarea complet a principiului activ.

    Polilactidele, poliglicolidele i copolimerii acestora sunt biodegradate la acizii lactic respectiv glicolic, intr n ciclul Krebs i apoi sunt biotransformate n bioxid de carbon i

    ap, fiind apoi normal excretate.

    Degradarea poate avea loc prin

    hidroliza n mas a polimerului, proces uniform n intreaga matrice sau la

    polimeri ca polianhidridele i poliortoesterii la care biodegradarea

    decurge la suprafa, rezultnd viteze de eliberare a medicamentului

    proporionale cu suprafaa de contact dintre sistem i mediul biologic.

    (a) bioerodarea n

    mas

    (b) bioerodarea pe

    suprafa a SDC

  • Legarea medicamentelor pe suporturi

    polimerice sau oligomerice poate

    conduce la urmtoarele rezultate

    Efect

    prelungit

    Capacitate de absorbie crescut

    Posibilitatea de administrare

    oral sau intradermic

    Localizare selectiv n zonele afectate ale organismului

  • copolimeri cu o rezultant hidrofil-hidrofob desemnat

    copolimeri grefai

    reele sau matrici cu posibiliti de interaciune prin puni de hidrogen sau

    prin legturi ionice

    polimeri cu catene n stea sau

    dendrimeri ca nanoparticule

    pentru imobilizarea de enzime,

    medicamente, peptide sau a

    altor ageni biologici

    Cercetarea tiinific din domeniu privete obinerea i utilizarea de polimeri inteligeni care prezint compoziii, structuri i configuraii precise i

    geometrii macroscopice adecvate scopului de utilizare

    a sistemului de eliberare pe ansamblu.

    noi polimeri

    biodegradabili

    biocompatibili

    noi amestecuri de hidrocoloizi i polimeri pe baz de carbohidrai

  • Tipurile de polimeri-suport folosite n obinerea de sisteme de eliberare controlat a medicamentelor i o serie de caracteristici de utilizare a acestora, unde:

    A administrarea oral; B administrarea parenteral; C administrarea intradermic.

    Scop Mod de

    adminis-

    trare

    Caracteristicile necesare

    pentru polimerul suport

    Caracteristicile

    necesare pentru

    legtura dintre polimer i medicament

    Observaii

    Eliberare

    controlat A Nedegradabil, ntr-o

    mas molecular mare Labil pe tractul gastro-intestinal

    Eliberare

    controlat B Biocompatibil, degradabil

    produse netoxice,

    degradare cu vitez mai mic dect cea dintre polimer i medicament

    Labil n fluidele biologice

    Dac receptorii medicamentului se

    afl la exteriorul membranei

    celulare, legturile dintre polimer i medicament pot fi

    stabile

    Vectorizare B Mas molecular mare, biodegradabil, cu grupri specifice capabile s asigure vectorizare

    Labile, n interiorul

    intei, stabil n biologie

    Nu este

    recomandabil administrarea

    oral.

    Creterea biocompati-

    bilitii

    A,C Mas molecular mic, inert, nedegradabil sau

    degradabil (metabolii netoxici)

    Labile dup administrare

    Se realizeaz concomitent i administrarea

    controlat

  • Mecanisme ale erodrii polimerilor purttori

    Caracterul preponderent

    hidrofil al polimerului permite

    accesul uor al fluidelor biologice n interiorul sistemului

    de eliberare, ceea ce conduce

    la o bioerodare omogen.

    Caracterul accentuat lipofil al polimerului

    suport presupune o biodegradare

    eterogen sau de suprafa

    Dup J. Heller erodarea chimic a polimerilor purttori poate avea loc dup trei mecanisme distincte:

    I. biodegradarea reelelor polimerice reticulate

    II. biodegradarea

    polimerilor

    insolubili

    III. biodegradarea

    polimerilor insolubili cu

    legturi labile

    ERODAREA CHIMIC

  • I. biodegradarea reelelor polimerice reticulate

    II. biodegradarea

    polimerilor insolubili

    Reprezentarea schematic a mecanismelor de bioerodare dup J.Heller

    III. biodegradarea

    polimerilor insolubili cu

    legturi labile

  • Biodegradarea acestor sisteme poate

    avea loc fie n catenele de

    interconectare, ducnd la lanuri libere, cu mase moleculare mari

    solubile (tip Ia ), fie n catenele

    principale, rezultnd o fragmentare a

    lanurilor n molecule mai mici, solubile (tip Ib).

    Aceste molecule nu vor

    putea fi eliberate din reea dect dup ce un numr

    adecvat de legturi interlan vor fi fost bioerodate.

    I. Biodegradarea reelelor polimerice reticulate

    Medicamentele extrem de solubile n

    mediul biologic difuzeaz din matricea polimeric foarte repede dup administrare, ignornd viteza medie de bioerodare a

    suportului.

    Se impune legarea chimic a acestor principii active de macromolecule purtatoare

    cu mase moleculare mari sau cu un

    pronunat caracter hidrofob.

  • Gradul de reticulare al catenelor polimerice joac un rol deosebit de important n definirea vitezei de eliberare a

    medicamentelor din aceste sisteme de dozare.

    !!!

    Graficele eliberrii (%) serum albuminei bovine dintr-o matrice de

    hidrogel N-vinilpirolidon n timp (zile) n funcie de densitatea

    reticulrilor (5%, 10%, 13%, 26%).

    Hidrogelul nu se degradeaz n timpul perioadei de eliberare.

    zile

    seru

    m a

    lbu

    min

    b

    ovin

    ,

    %

  • II. Biodegradarea

    polimerilor insolubili

    Polimerii insolubili nu se

    degradeaz, masa lor molecular rmnnd practic nemodificat.

    Se urmrete biodegradarea polimerilor insolubili care conin grupri laterale i pot fi transformai n mediul biologic n

    polimeri solubili ca urmare a ionizrii, protonrii sau a hidrolizei.

    Materialele care urmeaz acest tip II de bioerodare sunt derivaii

    de acetat de celuloz i copolimerii parial esterificai ai

    anhidridei maleice.

    Aceti polimeri devin solubili prin ionizarea grupelor carboxilice.

    Efectul pH-ului mediului asupra vitezei de

    erodare a semiesterilor poli (metil vinil eter-

    co-anhidrid maleic).

    Distana erodat ()

    Timp (minute)

  • III. Biodegradarea

    polimerilor insolubili cu

    legturi labile

    Mecanismul biodegradrii polimerilor insolubili care prezint legturi labile,

    care prin scindare conduc la formarea

    de fraciuni de lan cu mase moleculare mici, solubile n ap

    1. poliamide [albumin, colagen, poli (prolin-co-acid glutamic), poli(gelatin-co-lizin ester), poli (L-acid glutamic-co--etil-L-glutamat)]

    2. Poliortoesteri

    3. poliesteri [poli(-hidroxibutirat), poli(-caprolactona), poli(acid lactic), poli(acid

    glicolic)]

    4. Polianhidride

    5. Poliuretani

    6. Poliacetali

    7. poli-iminocarbonai

    8. Polizaharide

    9. poli(vinilpirolidon)

    10. polifosfazene

  • ERODAREA FIZIC Mecanismele erodrii fizice pot fi

    omogene i heterogene.

    Erodarea heterogen este numit i erodare de suprafa, pentru c

    polimerul i pstreaz integritatea fizic (forma, masa molecular).

    Cinetica eliberrii controlate este predictibil, de ordinul zero i ine seam

    de geometria exterioar a sistemului.

    Erodarea omogen se caracterizeaz printr-o modificare n mas a sistemului

    polimeric suport de medicament.

    Apa ptrunde n matricea polimer mrind viteza de difuzie a principiului activ n

    mediul exterior stemului de eliberare

    controlat.

    Cele dou tipuri limit de mecanisme ale erodrii polimerilor coexist n procesele reale, se combin ntre ele.

    Fiecare sistem polimer-medicament se caracterizeaz prin valori proprii de bioerodare.

    Structura polimeric a matricei, balana hidrofob-hidrofil, gradul de reticulare, morfologia i structura secvenial, determin tipul i viteza de erodare.

    Comportarea la eroziune este influenat i de natura principiului activ inclus sau grefat.

  • Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului

    de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri

    Iai, 23.12.2012