sisteme de elibera controlata

Upload: andrei-lungu

Post on 14-Jan-2016

25 views

Category:

Documents


0 download

DESCRIPTION

SDC 2

TRANSCRIPT

  • Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului

    de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri

    Iai, 23.12.2012

  • CI DE ADMINISTRARE a substanei medicamentoase

    Cile de administrare a medicamentelor se pot impri in dou mari grupe: ci naturale si ci artificiale.

  • Cile naturale cuprind administrrile de medicamente la nivelul suprafeelor cu care, n mod fiziologic, organismul vine in contact cu mediul exterior.

    conjunctival

    vaginal

    bucal

    nazal

    pielea i mucoasele aparente

    mucoasele inaparente

    bronhic

    traheal

    esofagian

    gastric

    intestinal

    rectal

  • Cile artificiale denumite i parenterale (para-dincolo de; enteron-intestin), sunt ci create artificial pentru introducerea medicamentelor in organism.

    Intradermic (ID)

    Intravenoas (IV)

    Intraarterial (IA) Intracardiac (IC)

    Intraperitoneal (IP)

    Intraosoas (IOs) Intraarticular (IAA)

    Intrasinovial (ISv)

    Intratecal

    Intramuscular (IM)

    Subcutanat (SC)

  • ADMINISTRAREA

    ORALA

    SUBLINGUAL

    RECTAL

    PARENTERAL

    INHALATORIE

    LOCAL

  • BUCAL

    NAZAL

    VAGINAL

    GASTRO-

    INTESTINAL

    OCHIUL

    PIELEA

    Posibilele ci de administrare a medicamentelor sunt desemnate de membranele corpului uman

    Toate acestea constituie bariere biologice n calea sistemelor de eliberare a p.a.

  • Administrarea oral a medicamentelor

    Administrarea oral a medicamentelor este cea mai

    veche i mai popular, cu toate avantajele i limitrile ei.

    Absorbia substanelor medicamentoase sau a

    precursorilor acestora are loc prin

    diferitele membrane de-a lungul

    tractului gastrointestinal (GI).

    Medicamentele administrate oral sunt susceptibile de a fi

    degradate la parcurgerea tractului gastrointestinal, pe ci diferite, ca de exemplu:

    hidroliz n stomac, proteoliz (digestie enzimatic n intestinul subire), metabolizare n pereii intestinali sau de

    ctre microorganismele din colon.

  • Valoarea pH-lui din stomac

    este de aproximativ 2, iar

    timpul de meninere a formei de dozare n interiorul

    acestuia este de aproximativ

    4 ore pentru materialele

    solide i de circa 15 minute pentru cele lichide

    Duodenul prezint un pH = 5,80,8

    Jonciunea ileocecal pH=6,5- 8,5

    pH-ul msurat n imediata apropiere a membranelor subiri este de 6,1

    Tranzitul prin intestinul subire este mult mai regulat, cu o

    durat de 3- 6 ore

    Intrarea n colon este marcat de o cretere a pH-lui cu 0,5-1,0 uniti, iar durata de tranzitare

    este foarte variat de la individ la individ, de la mai puin de o zi

    pn la mai multe zile.

    Caracteristici ale

    tractului GI

  • Seciunea Suprafaa

    (m2)

    Secreia de lichide (l/zi)

    pH Constitueni importani

    Timp de

    tranzit (ore)

    Cavitate

    bucal ~ 0,05 0,2- 2,0 5,2- 6,8 Amilaze, mucine scurt

    Stomac 0,1- 0,2 2- 4 1,2- 3,5 HCl, pepsin, catepsin, lipaze etc.

    0,25- 3,0

    Duoden 0,04 1- 2 4,6- 6,0 Amilaze, glucohidrolaze, galactohidrolaze, lipaze,

    tripsin, chimotripsin, acizi biliari

    1- 2

    Intestin

    subire 4500* Inclusiv

    microvili

    100

    0,2 4,7- 6,5 Amilaze, glucohidrolaze, galactohidrolaze, lipaze,

    tripsin, chimotripsin, acizi biliari

    1- 10

    Intestin

    gros

    0,5- 1 ~ 0,2

    7,5- 8,0 Mucus, flor saprofit 4- 20

    Caracteristici ale traiectului GI

  • Parametri biologici importani

    care infueneaz performaele SDC

    1. Motilitate i timp de tranzit

    2. Irigarea sanguin

    3. Mediul traiectului GI

    Coninutul lumenului i pH-ul

    Mucus

    Jonciunea ileo-cecal

    Flora intestinal

    Imunulogia traiectului GI

  • Motilitatea gastrointestinal

    1 Una dintre sarcinile importante ale traiectului GI este aceea

    de a organiza un transport coordonat al coninutului lumenului n funcie de nevoile nutritive ale organismului.

    2 Aceasta funcie este ndeplinit de mai multe tipuri motorii prin coordonarea spaio-temporal a musculaturii netede n funcie de

    densitatea caloric, osmolaritatea i pH-ul coninutului lumenului.

    4 Varietatea tipurilor de micare peristaltic se poate vizualiza optim prin fluoroscopie.

    3 O alt funcie este aceea de amestecare a hranei cu sucurile gastrice

  • Imagini endoscopice

    ale stomacului i duodenului normal

    Contractat

    Normal

    Cele 3 staturi de muchi netezi ai stomacului

    [ longitudinali (externi), circulari (mijlocii) i oblici (interni) ]

    SDC urmeaz acelai tranzit GI ca i alimentele

  • Unda contraciei

    Deplasarea alimentelor

    Amestecare

    Micarea peristaltic

    Unde peristaltice lente care

    inainteaz cu 1-2cm/min.

    Sfincter piloric

    Unde peristaltice rapide care inainteaz cu cca.10cm/sec deplasnd coninutul

    pe distane mari

    Solidele indigerabile sunt eliminate din

    stomac n funcie de mrimea lor:

    > 1mm sunt eliminate cu lichidele

    in specual cu cele vscoase

    2mm nu sunt deplasate dect pe parcursul fazei a-III-a a CMIM cnd

    sunt golite sub form de bol

    CMIM Complex motor interdigestiv migrator

  • GI prezint 2 tipuri de motilitate: INTERDIGESTIV i DIGESTIV

    Model ciclic care se manifest ncepnd cu cavitatea bucal i pn n partea terminal a ileon-ului.

    Faza IV

    Complex motor interdigestiv migrator

    Perioad pasiv fr activitate electric i

    fr contracii

    Secreie biliar

    Contracii intermitente

    aleatoare

    Etapa

    INTERDIGESTIV Etapa DIGESTIV

    Digestia

    Faza de tranziie ntre fazale III i I

    Descrcare mucus

    Activitate intens cu contracii de for maxim

    Faza I Faza II Faza III Faza IV

    CMIM

    Jonciunea ileo-cecal

    3-4 segmentri / 24 h

    Contraciile segmentare ale intestinului subire de 8/min.

  • Irigarea sanguin a GI

    Tractul GI este foarte bine vascularizat primind cca. 30%

    din ntreaga cantitate de snge pe care o pompeaz inima.

    Administrarea SDC cu cantiti mari de ap ( 200 ml ) duce la facilitarea absorbiei i la creterea biodisponibilitii sistemice.

    Fluxul de snge visceral crete considerabil dup mas atingnd cote maxime dup un prnz abundent.

  • Coninutul lumenului i pH-ul tractului GI

    Tractul GI ofer SDC un interval de pH=1-8

    Viteza de

    eliberare Proporia dintre speciile

    p.a. ionizate i neionozate Viteza de

    absorbie

    In stare de repaos pH-ul

    gastric este cuprins in

    intervalul 1-3

    Hrana are efect tampon

    rezultnd un pH=4 timp de

    cca.1 or

    pH-ul intestinal variaz ntre 4 -7,5 n funcie de regiune

    n duoden pH= 4-6 iar n restul

    intestinului este aproximativ

    neutru.

    n colon pH-ul normal este 7-8 iar

    activitatea intens a microorganismelor poate modifica

    semnificativ aceast valoare.

  • Mucusul GI

    Este secretat continuu de ctre celule specializate al tractului GI

    Mucusul proaspt de la suprafaa membranelor

    formeaz un strat foarte subire a crui grosime variaz n

    funcie de regiunea GI

    Departe de membrane spre interiorul lumenului

    mucusul se dilueaz i pierde din vscozitate

    Din punct de vedere chimic mucusul este format dintr-o

    reea glicoproteic care leag o anumit cantitate de ap.

    Funcia primar este protejarea suprafeei celulelor mucoselor fa

    de peptidaze i mediul acid.

    Funcia secundar este aceea de lubrifiere pentru uurarea trecerii solidelor

    Funcia teriar este de barier care mpiedic trecerea antigenelor, bacteriilor i a virusurilor.

    Mucusul este o barier stagnant pentru diferite p.a. n funcie de masa molecular i de conformaia spaial

  • Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului

    de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri

    Iai, 23.12.2012

  • Flora intestinal

    Flora intestinal joac un rol extrem de important n metabolizarea hranei i a compuilor strini.

    Colonul uman conine peste 400 de specii bacteriene i peste 1010 bacterii / gram de coninut.

  • Complexul motor interdigestiv migrator

    CMIM dureaz 90-120 min. durat ce poate fi influenat att pentru fiecare faz individual ct i pe ansamblu de

    urmtorii factori (ex.):

    Condiii de boal

    Creterea exagerat a bacteriilor

    Condiii de stres

    Variaii orare sau de fus orar

    Combinaii ale acestor factori

  • Pentru estimarea absorbiei medicamentului n GI modelul matematic complex al fenomenului trebuie s

    coreleze o serie de modele specifice simple cum ar fi:

    Modele combinate

    hidrodinamice ale

    perfuziei

    Solubilitatea n ap n cazul modelului de solubilizare

    fr agitare

    Solubilitatea n grsimi a principiului activ i absorbia

    acestuia prin membranele lipidice

    Proiectarea SDC cu administrare oral trebuie s in cont de 3 factori:

    Caracteristicile fizico-chimice

    ale medicamentului

    Anatomia i fiziologia GI

    Caracteristicile formei de dozare

    Tranzitul GI

  • Intestinul subire

    4500 m2

  • 1 Permeabilitatea intestinal 2 Efectul alimentelor

    Absorbia GI are loc predominant n intestinul subire datorit suprafeei

    mari, a structurii microvililor i a permeabilitii ridicate a membranei

    Absorbia gastrointestinal

    Exist mai multe ci prin care medicamentele i nutrienii pot traversa membrana intestinal

    P.a. pot trece direct n snge prin celulele membranei (

    transcelular ) sau printre aceste celule ( paracelular ).

    S-au fcut studii de corelare a proprietilor fizico-chimice a medicamentelor cu modalitatea de traversare a

    membranei GI (hidrofile, hidrofobe i ferestre de absorbie)

    Absorbia p.a. are loc n prima a intestinului subire

    Alimentele pot ncetini sau

    accelera viteza de absorbie

    Alimentele prelungesc timpul de tranzit al solidelor nedigerabile cu pn la 6 ore.

  • Convenionale

    % m

    ed

    ica

    me

    nt

    Timp

    Timp

    % m

    ed

    ica

    me

    nt

    Timp

    % m

    ed

    ica

    me

    nt

    SDC - % mic de soluie de medicament n lumen

    CONSIDERAII

    FARMACOCINETICE

    SDC cu administrare oral

    Eliberare

    ordinul nti

    Eliberare de

    ordinul zero

    Curbe ipotetice ale

    fraciunii de p.a. dup administrare oral

  • Indicele terapeutic

    Reprezint raportul dintre cantitatea de p.a. din doza total administrat care are efect nedorit i aceea cu efect dorit reflectnd selectivitatea medicamentului i proporia de util.

    TI reprezint raportul dintre doza toxic i doza terapeutic

    Log ( doz )

    rs

    pu

    ns

    Efect dorit : 100 rou

    Efect toxic : 1000 verde

    Indice terapeutic : 10

    Fiecare medicament are mai muli indici terapeutici atribuii efectelor nedorite la valene terapeutice multiple.

  • Scopul SDC este de a reduce raportul dintre concentraia maxim i minim a medicamentului n plasm meninnd concentraia n limitele domeniului terapeutic

    kTeC

    C

    min

    max k = constanta de vitez a eliberrii de ordinul nti

    T = intervalul de timp al dozrii

    % m

    ed

    ica

    men

    t

    Timp

    ln?

    ln2/1

    TItT

    ?

    ntr-o terapie cu administrarea medicamentului n doze bine alese, la intervale de

    timp corespunztoare, raportul Cmax / Cmin trebuie s rmn mai mic dect indicele terapeutic (TI) al medicamentului.

  • Cea mai defavorabil situaie n proiectarea sistemelor de eliberare este cea a medicamentelor cu t1/2 scurt i indice terapeutic redus.

    Pentru un medicament cu indice terapeutic 2

    intervalul de dozare nu trebuie s fie mai mare dect timpul de njumtire t1/2

    2ln

    ln2/1

    TItT

    La medicamentele cu timpi de njumtire foarte scuri t1/2= 2- 5 ore, administrarea este nejustificat de frecvent pentru meninerea

    concentraiei plasmatice n domeniul terapeutic.

    !!!

    Principial, pentru meninerea constant a concentraiei n plasm este necesar o eliberare de ordinul zero a medicamentului.

  • Sistemele cu eliberare dup cinetici de ordinul unu i zero pot fi calculate innd cont de urmtoarele premize:

    Absorbia, metabolizarea i eliminarea medicamentului sunt procese de ordinul unu

    Viteza determinant de proces este viteza de elimimare a medicamentului

    Medicamentul probeaz o farmaco-cinetic liniar

    tktk

    kkV

    DkC rel

    elr

    r

    expexp

    ka = constanta de vitezei de absorbie a medicamentului

    kel = constanta de vitezei de eliminare (kel > kr )

    t = timpul

    D = sistem de eliberare susinut V = volumul de distribuie kr = constanta de vitezei de eliberare (kr

  • Biodisponibilitatea

    Factori care modific biodisponibilitatea n administrarea oral

    Absorbie incomplet n GI Clearance

    presistemic

    Degradarea medicamentului

    n lumenul GI

    Eliberarea incomplet din forma de dozare

    Metabolism

    intestinal

    Primul pas

    hepatic

  • Pasaj hepatic

    SISTEMUL PORT HEPATIC

    Sistemul arterial ctre organism Inim

    Vena port hepatic

    Ficat

    Ap

    Nutrieni

    Rect Anus Gur esofag Stomac Intestinul

    gros Intestinul subire

    Glande

    gastrice

    Secreii pancreas i

    ficat

    Complex motor interdigestiv migrator

    Dup absorbie n GI medicamentul trece prin ficat nainte de a ajunge n circulaia sistemic

    Medicamentul, metabolizat sau nemetabolizat, dup absorbie, poate fi excretat n bil i recirculat n intestin.

    Chiar la absorbie complet medicamentele din formele administrate oral prezint o biodisponibilitate incomplet .

    Pasaj

    hepatic

  • SK

    SEES

    m 0

    Ecuaia lui Michaelis Menten

    Vit

    eza

    de

    rea

    cie

    Multe medicamente sunt metabolizate extensiv de ctre ficat dup o cinetic

    Michaelis Menten nainte de a intra n circulaia sistemic.

    Factorii care determin primul pas hepatic:

    1 Activitatea enzimatic a ficatului

    2 Afluxul sanguin

    3 Formarea complexului enzim-substrat (ES)

    4 Concentraia plasmatic a medicamentului

    E1 i E2 enzime diferite

    CK

    CVV

    m max

    V = viteza de metabolizare

    V = viteza maxim de metabolizare

    C = concentraia p.a. n plasm

    Km = constanta Michaelis Menten msurat

    la concentraia p.a. La viteza de metabolizare

    Vmax/ 2

  • Metoda i tipul factorilor de

    baz n eliberarea

    controlat

    Excipieni Tipul eliberrii Cinetica

    eliberrii

    (ordinul)

    Posibiliti de

    reglare a

    eliberrii

    Forme de

    dozare

    1.Legare

    a. Legare chimic

    (Sruri greu solubile sau

    compleci)

    Ac.tanic,

    ac.poligalactu-

    ronic, pectine

    Dizolvare lent a

    srurilor, hidroliza

    esterilor, disocierea

    complecilor

    1

    rar 0

    Alegerea potrivit a

    srii sau a complexului

    ce se formeaz

    Tablete, capsule,

    suspensii lichide

    b. Legare fizico-chimic Rini schimb-toare de ioni

    Schimb ionic 1 Specific grupelor

    ionizabile

    Tablete, capsule,

    suspensii lichide

    2.Acoperire

    a.Membran insolubil

    Etilceluloz

    Polimeri

    Difuzie, partiionare

    Difuzie

    0 sau 1

    0

    Porozitatea i

    grosimea membranei

    Porozitatea i

    grosimea membranei

    Granule,

    microcapsule,

    tablete filmate

    Pompe osmotice

    de tip Oros

    b.Membran solubil

    i.Solubilitate dependent pH

    Polimetacrilai,

    acetat-ftalat de

    celuloz, ftalat de

    hidroximetilpropil

    celuloz

    Dizolvare p.a. dup

    solubilizarea acoperirii,

    dezintegrare, eliberare

    repetat

    1 sau 2

    Grad de substituie sau

    de polimerizare

    Tablete multistrat

    granule sau

    tablete acoperite

    cu timpi diferii

    de dezintegrare,

    capsule

    multicomponent,

    Suspensii lichide

    ii.Solubilitate dependet

    enzimatic

    Lipide, proteine Dizolvare p.a. dup

    solubilizarea acoperirii,

    dezintegrare

    1 Modificri ale

    compoziiei chimice

    Capsule

    multicomponent,

    Granule acoperite

    cu diferiti timpi

    de dezintegrare

    Principii ale posibilitilor tehnologice de producere a SDC cu administrare oral

  • Metoda i tipul factorilor de

    baz n eliberarea

    controlat

    Excipieni Tipul eliberrii Cinetica

    eliberrii

    (ordinul)

    Posibiliti de

    reglare a

    eliberrii

    Forme de

    dozare

    iii.Membrane lichide Griceride i surfactani

    Difuzie, partiionare

    0 sau 1 Raportul ulei / ap,

    diametrul particulelor

    din faza dispers

    Emulsii multiple

    3. nglobare

    a. Purttori hidrofili

    (baz formatoare de gel)

    Rini schimb-

    toare de ioni

    Schimb ionic 1 Specific grupelor

    ionizabile

    Tablete, capsule,

    suspensii lichide

    b. Purttori hidrofobi

    i.Purttori solubili

    (baz digerabil)

    Gliceride, ceruri,

    alcooli grai,

    acizi grai

    Eliberare cnd stratul

    superficial este

    continuu erodat n

    fluidele GI

    Q=t

    1 sau 2

    Modificri n

    compoziia chimic cu

    influen asupra

    activitii lipazelor,

    punct de topire,

    proprieti de

    autoemulsionare

    Tablete erodabile,

    tablete multistrat

    cu miezuri cu

    eliberare lent,

    suspensii lichide

    ii.Purttori insolubili

    (baz nedigerabil)

    Polietilen,

    policlorur de

    vinil, ceruri, sulfat

    de calciu

    Eliberare imediat de

    pe suprafa i apoi

    difuzie continu

    Q=t Porozitatea tabletelor,

    paramentrii de

    comprimare, raportul

    medicament-purttor,

    Adugarea de sruri

    solubile

    Tablete

    matriceale

    (Continuare)

  • Viteza de eliberare

    este inferioar celei de absorbie

    Concentraia p.a. n intestin

    este mic

    P.a. este absorbit

    imediat dup eliberare

    Proprieti fizico-chimice ale

    medicamentului

    Sisteme bazate

    pe difuzie

    Sisteme bazate

    pe combinarea

    celor 2 mecanisme

    Sisteme bazate

    pe dizolvare

    Caracteristici ale SDC

    cu administrae oral

  • Strategia i design-ul SDC cu administrare oral

    Majoritatea SDC sunt solide iar cele lichide se prezint sub form de emulsii

    SDC

    administrare oral

    Sisteme cu

    eliberare

    continu (SEC)

    Tranzit prelungit

    SEC

    Sisteme cu

    eliberare prelungit

    1. Control al dizolvrii

    2. Control al difuziei

    3. Control al dizolvrii i al

    difuziei

    4. Rini schimbtoare de ioni

    5. Dispozitive cu control

    osmotic

    6. Sruri sau compleci greu

    solubili

    7. Forme independente de pH

    1. Sisteme bazate pe

    densitate

    2. Sisteme bazate pe

    mrime

    3. Sisteme bio-adezive

    1. Eliberare intestinal

    2. Eliberare n colon

    Aceste sisteme se bazeaz pe dizolvarea, difuzia sau combinaii ale acestor mecanisme

    spre a controla eliberarea medicamentului n lumenul GI

  • Sisteme cu eliberare continu (SEC)

    Viteza de dizolvare este determinant de proces

    Mrirea stratului staionar de difuzie

    ncapsularea sau acoperirea cu

    substane ce probeaz erodare sau dizolvare lent

    Medicamentele cu solubilitate mare n ap trebuie modificate chimic pentru a

    diminua viteza de dizolvare

    Unele medicamente au

    capacitate redus de a se dizolva n ap

    1

    2

    A Controlul dizolvrii

  • Ex. : Viteza de difuzie a

    medicamentului din faza solid n soluie, printr-un strat staionar de ap, este determinant de proces, atunci creterea grosimii stratului

    de difuzie va avea un efect de

    accentuare a caracterului de

    eliberare ncetinit.

    dx

    dcDJ

    Dc procesul de dizolvare este controlat de stratul de difuzie

    D = coeficient de difuzie (cm2/s)

    dc/dx = gradient de concentraie de la

    suprafaa solidului spre soluie

    (mg/ml/cm)

    Gradientul dc/dx poate fi exprimat n termeni de

    grosime a stratului de difuzie i gradientul de

    concentraie de-a latul stratului de difuzie

    h

    CC

    dx

    dc SDCSol

    Csol = concentraia n soluie

    CSDC = concentraia la suprafaa solidului

    h = grosimea stratului de difuzie

    Viteza de curgere substanei prin unitatea de

    suprafa A a SDC poate fi definit ca fiind:

    dt

    dm

    AJ

    1

    Ec.1

    Ec.3

    Ec.2

    Controlul dizolvrii prin mriremea stratului staionar de difuzie

    1

  • Din ecuaia nr.3 se poate trage concluzia c gradientul de concentraie de-a latul stratului de difuzie are o evoluie liniar.

    Ec.4

    Unde k = D/h = constant intrinsec a vitezei de dizolvare

    Viteza de eliberare este i ea constant

    Dac A, D, h i diferena de

    concentraie rmn constante

    Teoretic

    Practic, toi aceti parametri variaz i n special suprafaa de dizolvare

    Pentru calcularea vitezei de eliberare din sisteme cu strat de difuzie controlat se utilizeaz ecuaia 5

    naC

    tK

    M

    M t

    0

    011Ec.5

    Mt cantitate eliberat la momentul t (mg)

    M cantitate total eliberat (mg)

    a grosimea medie a formei de dozare (cm)

    n constant de form

    (n=3 pt.sfer,n =2 pt.cilindru i n=1 pt.tablet)

  • Controlul dizolvrii din sisteme matriceale reprezint o tehnic frecvent utilizat.

    Viteza de disponibilizare a medicamentului este

    controlat de viteza de ptrundere a lichidului de dizolvare n matrice.

    Viteza de ptrundere a lichidului de dizolvare n matrice poate fi controlat de porozitatea matricei

    Porozitatea tabletei poate fi modificat prin schimbarea forei de comprimare.

    Porozitatea este influenat de dimensiunile i forma particulelor care alctuiesc comprimatul.

  • ncapsularea sau acoperirea particulelor cu substane ce probeaz erodare sau dizolvare lent

    Controlul dizolvrii prin ncapsulare 2

    Particulele acoperite pot fi comprimate n tablete sau plasate n

    capsule de gelatin.

    Timpul de dizolvare a

    stratului de acoperire

    Grosimea stratului

    de acoperire

    Solubilitatea stratului de

    coperire n condiiile date

    Se poate realiza o eliberare repetat sau continu susinut prin folosirea unor granule acoperite cu straturi de diferite grosimi

  • Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului

    de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri

    Iai, 23.12.2012

  • Sisteme de tip rezervor

    B Controlul difuziei Sisteme matriceale

    Sisteme de tip rezervor conin un material insolubil n ap care ncastreaz un miez de medicament.

    1

    2

    1

    Eliberarea se face prin penetrarea membranei urmat de difuzie sau de dizolvare n mediul extern.

    Viteza de difuzie prin membran este exprimat de legea lui Fick:

    dx

    dcDJ

    J = fluxul (viteza de transfer a unei mase de solvit printr-o suprafa S)

    D = coeficient de difuzie (a solvitului n mediul dat)

    = variaia concentraiei prin membran cu distana x

    Ec.6

    dx

    dc

  • n condiii staionare:

    l

    cDJ

    D = coeficient de difuzie

    c = concentraia

    l = limea stratului de difuzie care ideal este nsi grosimea membranei

    n termeni de mas de medicament eliberat:

    A = suprafaa

    D = coeficient de difuzie

    c = concentraia

    l = laimea stratului de difuzie

    K = coeficient de partiie ntre soluie i membran

    K este definit ca raportul dintre concentraia medicamentului n membran

    i n miezul formei de dozare.

    K este un paramentru important pentru controlul eliberarrii

    medicamentului.

    Ec.7

    Ec.8

  • Timp (h)

    Q (

    mg/c

    m2)

    Ex. Caracteristicile eliberrii din sisteme de tip rezervor coninnd 20% acid salicilic prin

    membrane de hidroxipropilceluloz, de diferite grosimi.

    Parametrii determinani n eliberarea controlat din sisteme de tip rezervor sunt:

    1. Proporia de polimer din stratul de acoperire 2. Grosimea filmului 3. Duritatea microcapsulelor

    - fr strat de acoperire

    - 0,164mm hidroxipropilceluloz-polivinil acetat (8:2)

    - 0,204mm hidroxipropilceluloz-polivinil acetat (6:4)

    - 0,164mm hidroxipropilceluloz-polivinil acetat (6:4)

    Sistemul tip rezervor este alctuit din 2 polimeri care alctuiesc:

    a. MIEZUL care conine medicamentul cu influen asupra duratei de eliberare

    b. FILMUL de acoperire, cu rol de membran limitatoare prin difuzie controlat a vitezei de eliberare a medicamentului

  • Sistemele matriceale conin medicamentul comprimat cu un polimer greu solubil sau insolubil

    2

    Viteza de disponibilizare a medicamentului este controlat de viteza de penetrare a mediului de dizolvare n matrice.

    Pe msur ce medicamentul se dizolv, grosimea stradului difuzional crete,

    pentru c polimerul din care este alctuit matricea este insolubil.

    Creterea grosimii stradului difuzional duce la o ncetinire a procesului de

    dizolvare a medicamentului.

    Utilizarea unor polimeri greu solubili pentru matrice, conduce la o

    dizolvare lent i a matricei avnd ca rezultat meninerea constant a grosimii stratului difuzional = eliberare de ordin zero !!!

  • Un astfel de sistem este dependent de viteza de difuzie a medicamentului

    dar nu i de viteza proceselor de dizolvare.

    Se aplic ecuia lui Higuchi:

    Q = medicament eliberat g/cm2

    D = coeficientul de difuzie

    E = porozitatea matricei

    T = sinuositatea matricei

    CS= solubilitatea medicamentului n mediul de eliberare (g/ml)

    A = concentraia n medicament a tabletei

    21

    2 tCECAT

    DEQ

    SSEc.9

  • Control al dizolvrii i al difuziei C

    Stratul de acoperire este compus din 2 polimeri cu solubiliti diferite

    Etilceluloz Metilceluloz

    Se dizolv primul

    Stratul de etilceluloz rmne intact i prezint o structur poroas

    Apa ptrunde prin pori dizolvnd substana bioactiv

    Difuzia p.a.

  • l

    CCADVeliberare

    21

    Pentru un astfel se sistem viteza de eliberare

    este descris de ecuaia: A = suprafaa de transfer a sistemului de eliberare

    D = coeficientul de difuzie al medicamentului

    C1 = concentraia p.a. n miez

    C2 = concentraia p.a. n mediul de dizolvare

    l = limea stratului de difuzie

    Parametri de control al eliberrii:

    Suprafaa de transfer poate fi modificat prin varierea

    fraciei polimerice solubile

    Prin ncorporarea n miez a mai

    multe substane solubile

    Sustane solubile cu diverse grade de solubilitate n condiii

    de mediu diferite

  • Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului

    de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri

    Iai, 23.12.2012