rezumat haras monica andreia

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE“Gr. T. POPA” IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂSPECIALIZAREA DE DOCTORAT: ENDOCRINOLOGIE

TEZĂ DE DOCTORAT

Particularităţi ale osteoporozei lapacienţii cu tireotoxicoze

REZUMAT

Conducător ştiinţific:Prof. Univ. Dr. CARMEN VULPOI

Doctorand:Dr. MONICA ANDREIA HARAS

IAŞI

2012

Prof. Univ. Dr. EUSEBIE ZBRANCA

Cuvinte cheie:Osteoporoză, osteopenie, densitate minerală osoasă, tireotoxicoză,hipertiroidie, tirotropină

1

CUPRINS

CUPRINS 1

INTRODUCERE 3

INDEX DE ABREVIERI 4

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII 6

CAPITOLUL 1. OSTEOPOROZA 61.1. Definiţie, importanţa medicală 61.2. Clasificare 71.3. Consideraţii fiziopatologice 91.4. Diagnostic 13

1.4.1. Evaluarea densităţii minerale osoase 141.4.2. Markerii biochimici turn-over-ului osos 20

1.5. Management 241.5.1. Măsuri generale 241.5.2. Terapia farmacologică 26

CAPITOLUL 2. TIREOTOXICOZA 342.1. Definiţie şi clasificare etiologică 342.2. Aspecte clinice 35

2.2.1. Tablou clinic 352.2.2. Diagnostic diferenţial 40

2.3. Diagnostic paraclinic 402.3.1. Diagnostic pozitiv 402.3.2. Diagnostic etiologic 45

2.4. Opţiuni terapeutice 532.4.1. Măsuri generale 532.4.2. Antitiroidiene de sinteză (ATS) 542.4.3. Radioiodoterapia 582.4.4. Tiroidectomia chirurgicală 612.4.5. Corticosteroizii (AIS) 632.4.7. Substanţele de contrast iodate şi preparatele de litiu 642.4.6. Intervenţii percutane 652.4.7. Terapie adjuvantă, simptomatică 66

2

CAPITOLUL 3. OSTEOPOROZA SECUNDARĂTIREOTOXICOZEI 68Mecanismele osteoporozei tireotoxice 68Metabolismul osos în tireotoxicoze 70Evoluția și prognosticul osteoporozei tireotoxice 72

CERCETAREA PERSONALĂ 73

CAPITOLUL 4. MOTIVAŢIA STUDIULUI.IPOTEZE ŞI OBIECTIVE 73

CAPITOLUL 5. PACIENŢI ŞI METODE 745.1. Tipurile de studiu 745.2. Loturile de studiu 74

Studiul retrospectiv 74Studiul prospectiv 77

5.3. Parametrii studiaţi 775.4. Metode statistice 80

CAPITOLUL 6. STUDIU RETROSPECTIV ASUPRA EVOLUŢIEIDENSITĂŢII MINERALE OSOASE LA PACIENTELETIREOTOXICE DUPĂ OBŢINEREA EUTIROIDIEI 826.1. Stratificarea loturilor 826.2. Rezultate 83

6.2.1. Analiza loturilor de paciente premenopauză(C-n şi TX-n) 836.2.2. Analiza loturilor de paciente aflate la menopauză(C-m şi TX-m) 1076.2.3. Analiza loturilor de paciente la menopauză, care au primitranelat de stronţiu 162

6.3. Discuţii şi concluzii 1926.3.1. Loturile de paciente non-menopauzate (C-n şi TX-n) 1936.3.2. Loturile de paciente aflate la menopauză(C-m şi TX-m) 1996.3.3. Loturile de paciente la menopauză care au primit ranelat destronţiu (C-s şi TX-s) 205Concluzii 209

3

CAPITOLUL 7. STUDIU PROSPECTIV ASUPRA EVOLUŢIEIDENSITĂŢII MINERALE OSOASE LA PACIENTELETIREOTOXICE 2117.1. Structura loturilor2117.2. Rezultate 211

Prima evaluare 212Reevaluarea 217

7.3. Discuţii şi concluzii 228Concluzii 233

CAPITOLUL 8. CONCLUZII FINALE 234

Bibliografie 236

4

Teza de doctorat are 256 pagini, cuprinde 8 capitole, 136 detabele, 225 de figuri şi 465 referinţe bibliografice.

INTRODUCERE

Osteoporoza reprezintă cea mai freventă patologie metabolică ascheletului; deşi în trecut era privită ca parte a procesului deîmbătrânire normală, în prezent este larg recunoscută ca sursă majorăde morbiditate şi mortalitate, datorită fracturilor patologice pe care ladetermină. Luând în considerare invaliditatea, mortalitatea crescută,precum şi costurile ridicate ale îngrijirilor medicale aferentefracturilor patologice, profilaxia acestora, deci implicit profilaxia şiterapia osteoporozei, a devenit o problemă importantă de sănătatepublică. Din această perpectivă, este esenţială dezvoltarea unrstrategii practice de identificare şi tratare promptă, eficientă, afactorilor favorizanţi şi a celor etiologici.

Tireotoxicoza este în prezent recunoscută ca fiind o cauză relativimportantă de osteoporoză secundară. Această relaţie a fost sugeratăpentru prima dată în urmă cu 130 de ani, de Von Recklinghausen,care a descris în 1981 cazul unui pacient cu hipertiroidie severă, cufracturi patologice multiple.

În prezent, accesibilitatea largă la metode de diagnostic şi terapiemoderne face ca majoritatea cazurilor să fie tratate prompt şi eficient,astfel încât formele de boală prelungite, severe, asociate cu pierdericonsistente de masă osoasă au devenit rare. Totuşi, în literatura despecialitate această asociere este în continuare dezbătută şi un numărconsiderabil de studii clinice a decelat reduceri semnificative aledensităţii minerale osoase şi creşteri ale riscului de fractură lapacienţii tireotoxici, chiar şi atunci când această stare este subclinicăsau tranzitorie. În ceea ce priveşte rezultatele tratamentului, datele nusunt încă destul de consistente şi coerente: au fost raportate diverserate de recuperare a masei osoase după terapia adecvată a distiroidiei,iar unele studii au descris normalizarea completă a densităţiiminerale osoase, chiar în cazurile în care nu s-a asociat o terapiespecifică pentru osteoporoză.

Lucrarea de faţă şi-a propus să evalueze severitatea şireversibilitatea pierderii de masă osoasă la pacientele hipertiroidiene,

5

în corelaţie cu severitatea distiroidiei.

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

CAPITOLUL 1. OSTEOPOROZA

Osteoporoza este o afecţiune metabolică a scheletului, cronică,progresivă, ce determină scăderea masei osoase şi deteriorări alemicroarhitecturii ţesutului osos, având drept consecinţe creştereafragilităţii osoase şi a susceptibilităţii la fracturi.

În prezent, conform recomandărilor Organizaţiei Mondiale aSănătăţii, diagnosticul pozitiv se bazează pe evaluările cantitative aledensităţii minerale osoase (bone mineral density – BMD).

CAPITOLUL 2. TIREOTOXICOZA

Termenul de tireotoxicoză defineşte complexul de manifestăriclinice şi paraclinice datorat expunerii organismului la un exces dehormoni tiroidieni (prezenţa în exces a triiodotironinei – T3 şi/ sau atiroxinei – T4 la nivelul receptorilor nucleari), indiferent de cauză.

Clasificarea etiologică a tireotoxicozelor rămâne cea mai utilă dinpunct de vedere clinico-terapeutic. De menţionat că boala Basedow-Graves este în prezent considerată a fi forma cea mai frecventă detireotoxicoză.

Distincţia între tireotoxicozele cu hiperfuncţie tiroidiană(hipertiroidii) şi cele de alte cauze (distrucţia ţesutului tiroidian, aportexogen, etc.) are implicaţii terapeutice importante. De multe ori,funcţia tiroidiană se modifică în evoluţie, faţă de cea observată lamomentul diagnosticului tireotoxicozelor. Din punct de vedere clinic,cele mai semnificative afecţiuni (prin severitatea lor) sunt cele caredetermină o supraproducţie susţinută în timp de hormoni tiroidieni.Din această categorie fac parte formele cele mai frecvente detireotoxicoză: boala Basedow-Graves, guşa toxică multinodulară şiadenomul toxic.

În tiroidite (autoimune, post-medicamentoase, sau de iradiere)tireotoxicoza este tranzitorie, având o amploare şi durată variabilă, în

6

funcţie de etiologie, şi fiind frecvent urmată de hipotiroidie.Cunoaşterea istoriei naturale a diferitelor forme etiologice de

tireotoxicoză este importantă pentru monitorizarea şi conducereaterapiei. De exemplu, evoluţia bolii Graves-Basedow estecaracterizată prin perioade de exacerbare şi de remisiune; în jur de10-18% din cazuri progresează spontan spre hipotiroidie. BoalaGraves poate evolua spre tiroidită Hashimoto cu hipotiroidie şiinvers, tiroidita Hashimoto se poate transforma în boală Basedow cuhipertiroidie, aceste modificări fiind probabil în relaţie cu echilibruldintre autoanticorpii inhibitori şi cei stimulatori, anti-receptor deTSH (TRAb).

Comparaţie între principalele abordări terapeutice ale hipertiroidieiAntitiroidiene

de sinteză Radioiodoterapie Tiroidectomie

Recurenţa 60-70% 5-20% 2-10%Complianţa Relativ scăzută Bună BunăRiscul pentruefecte adversegrave

≤1% ≤1%Mic, dacă intervenţia

e realizată de unchirurg experimentat

Incidenţahipotiroidiei Mică Aproape inevitabilă 30-50%

Utilizare însarcină

Dozele mici dePTU nu prezintă

risc

Absolutcontraindicată

După jumătatea celuide-al 2-lea trimestru

Durata până laefect complet 6-8 săptămâni 2-6 luni Câteva zile

CAPITOLUL 3. OSTEOPOROZA SECUNDARĂTIREOTOXICOZEI

Tireotoxicoza crește turnover-ul osos, prin diminuarea durateiciclului de remodelare, scurtând în principal faza de formare și avândca rezultat scăderea densității osoase, cu o pierdere netă de circa 10%din masa de os mineralizat per ciclu.

Mecanismele osteoporozei tireotoxicePierderea de masă osoasă din hipertiroidii este caracterizată prin

resorbţie predominantă în osul cortical, sugerând creşterea activităţii

7

osteoclastice ca mecanism principal; osul trabecular pare a fi mai rarafectat. Unii autori au sugerat şi inhibarea activităţai osteoblastelor camecanism fiziopatologic în osteoporoza tireotoxică.

Deși în mod clasic, pierderea de masă osoasă din tireotoxicoze afost considerată un efect al nivelurilor crescute de hormoni tiroidienicirculanți, studii experimentale mai recente au sugerat că şi TSH,având receptori la nivelul precursorilor osteoblaștilor, cât șiosteoclaștilor, ar putea acționa ca un inhibitor direct al turnover-uluiosos. În tireotoxicoze, nivelul scăzut al TSH ar constitui deci o cauzăde accelerare a turnover-ului, cu pierdere consecutivă de masă osoasăPonderea relativă a efectelor hormonilor tiroidieni versus TSH încontrolul homeostaziei osoase rămâne în continuare un subiect decontroversă.

Presupunând că pierderea de masă osoasă din hipertiroidii ar fideterminată în principal de scăderea TSH, atunci pacienții cu boalaGraves-Basedow ar trebui să fie protejați de osteoporoză, prinprezența anticorpilor stimulatori anti-receptor pentru TSH, însăstudiile clinice au arătat că și acești bolnavi prezintă risc crescut deosteoporoză și fracturi. Pe de altă parte, asocierea dintre tireotoxicozasubclinică şi scăderea BMD reprezintă un argument în favoarea unuirol independent al scăderii TSH în geneza osteoporozei tireotoxicoce.

O ipoteză mai recentă atribuie TSH-ului un rol de reglare fină ametabolismului osos, mai evident în stările cu turnover crescut, cumeste și deprivarea estrogenică.

Unii autori au luat în discuţie şi creşterea nivelurilor serice deinterleukină-6 (IL-6), ca şi mecanism fiziopatologic al osteoporozeidin hipertiroidii. Deoarece mononuclearele prezintă receptori pentruhormonii tiroidieni, supraproducţia de IL-6 ar putea fi şi consecinţahiperstimulării lor de către T3.

Metabolismul osos în tireotoxicozeRata de iniţiere a ciclurilor de remodelare osoasă este crescută în

tireotoxicoze; faza de resorbţie pare să îţi menţină totuşi durata şieficienţa, în timp ce faza de formare este scurtată şi ineficientă, astfelîncât durata totală a unui ciclu este scăzută, iar rezultatul global esteproducerea unui dezechilibru, în favoarea pierderii de masă osoasă.

Studiile asupra cineticii calciului şi fosfatului la pacienţiitireotoxici au arătat o creştere a excreţiei, având ca rezultat o balanţă

8

negativă a calciului şi fosforului, care probabil contribuie la risculcrescut de fractură. Atât markerii formării osoase (PA, osteocalcina,P1NP), cât şi cei ai resorbţiei (hidroxiprolina, piridinolina şideoxipiridolina, CTX) prezintă niveluri crescute, care în general parsă se coreleze cu nivelurile hormonilor tiroidieni. Degradareaaccelerată a colagenului, inclusiv de la nivelul ţesuturilor moi,amplifică probabil creşterile piridinolinei şi deoxipiridolineiobservate în hipertiroidii.

Cele mai multe studii au descris o scădere a markerilor osoşi,rapidă în primele săptămâni-luni de tratament al tireotoxicozei,ulterior mai lentă, cu posibila excepţie a markerilor de formare, cumeste PA, care pot să rămână crescuţi. Persistenţa markerilor deformare a fost atribuită dispariţiei inhibiţiei osteoblastice din tireo-toxicoză. Turnover-ul osos tinde să se normalizeze rapid dupăiniţierea terapiei, cu pozitivarea balanţei fosfo-calcice, iar calcemiaplasmatică scade, ca şi calciuria. Unii autori descriu o fază dehipocalcemie, chiar cu apariţia tetaniei, imediat după normalizareastatusului tiroidian, atribuind-o retenţiei temporar crescute la nivelscheletal – „sindromul osului flamând” („hungry bone syndrome”).

Evoluţia şi prognosticul osteoporozei tireotoxiceMajoritatea studiilor clinice au arătat că tratamentul adecvat al

tireotoxicozei duce la ameliorarea densităţii osoase, deşi revenireaBMD la valorile normale a fost doar excepţional raportată. Un numărsemnificativ de studii clinice au asociat tireotoxicoza cu un risccrescut de fractură şi chiar cu mortalitate crescută, secundarăfracturilor femurale.

Hipertiroidia subclinică pare să aibă de asemenea un impactsemnificativ asupra scheletului. Majoritatea investigaţiilor cliniceexistente au analizat densitatea osoasă la femei post-menopauză, cuhipertiroidii subclinice netrate. Rezultatele au arătat că la acest grup,BMD este semificativ scăzut, indiferent de regiunea examinată, iarreechilibrarea funcţiei tiroidiene duce la ameliorarea sa.

9

CERCETAREA PERSONALĂ

CAPITOLUL 4. IPOTEZELE ŞI OBIECTIVELESTUDIULUI

Lucrarea de faţă şi-a propus testarea următoarelor ipoteze: Scăderea BMD se corelează cu severitatea tireotoxicozei Scăderea BMD se corelează cu durata tireotoxicozei Ameliorarea BMD sub tratament adecvat este mai rapidă la

pacientele tireotoxice decât la cele cu osteopenie/ osteoporozăprimară

Ameliorarea BMD sub tratament adecvat este mai rapidă lapacientele tireotoxice care ating eutiroidia, decât la cele la carenu se obţine normalizarea statusului tiroidian

Obiectivele majore ale studiului au fost: Evaluarea relaţiei dintre severitatea pierderii de masă osoasă şi

statusul tiroidian Estimarea relaţiei dintre severitatea pierderii de masă osoasă şi

durata tireotoxicozei Evaluarea relaţiei dintre răspunsul la tratament a osteopeniei/

osteoporozei şi evoluţia statusului tiroidian Caracterizarea răspunsului la tratament a osteopeniei/

osteoporozei tireotoxice, prin comparaţie cu cea primară Estimarea prevalenţei fracturilor patologice la pacientele

tireotoxice şi reliefarea unor factori de risc pentru acestea

CAPITOLUL 5. PACIENŢI ŞI METODE

5.1. Tipurile de studiu

Am efectuat un studiu retrospectiv, de cohortă, în care amcomparat paciente tireotoxice, cu BMD iniţial sub -1 DS, care subtratament au atins şi menţinut eutiroidia, cu paciente eutiroidiene, cuosteopenie/ osteoporoză primară (BMD iniţial sub -1 DS), precum şiun studiu prospectiv de cohortă, comparând pacientele (iniţial

10

tireotoxice şi cu BMD sub -1) care au atins eutiroidia, cu cele la caredistiroidia nu a fost corespunzător controlată terapeutic.

5.2. Loturile de studiu

Am luat în studiu doar paciente caucaziene, de sex feminin,deoarece pentru bărbaţii cu vârsta sub 50 de ani nu există în prezentun consens clar asupra acurateţei şi relevanţei scorului T calculatutilizând bazele de date disponibile. Pe de altă parte, numărulpacienţilor de sex masculin care se prezintă la clinica deendocrinologie pentru simptome de tireotoxicoză, fiind evaluaţi şiurmăriţi atât din punctul de vedere al statusului tiroidian, cât şi aldensităţii minerale osoase, este foarte mic, prevalenţa şi incidenţatireotoxicozelor fiind mult inferioare la bărbaţi faţă de femei.

Studiul retrospectivLotul de studiu (TX) a fost constituit din 153 de paciente cu

tireotoxicoză nou diagnosticată şi osteopenie/ osteoporoză, care auatins şi au menţinut eutiroidia la evaluările ulterioare. Este demenţionat faptul că bolnavele s-au prezentat la multiple evaluăripentru urmărirea statusului tiroidian şi ajustarea tratamentului, însă înacest studiu am luat în considerare doar două reevaluări, care auinclus şi determinări ale BMD.

Criterii de includere: TSH < 0.27 mU/l la prezentare Scorul T, evaluat la nivelul coloanei lombare, ≤ -1 DS la

prezentare TSH în limite normale (0.27 – 4.2 mUI/l) la cele două reevaluări

Criterii de excludere: Antecedente de distiroidie Alte boli endocrinologice asociate cu alterarea metabolismului

osos Patologie scheletală (displazii osoase, boli reumatismale,

neoplazii osoase primare şi secundare) Stările patologice şi terapiile anterioare care ar fi putut influenţametabolismul osos Diformităţi severe ale coloanei lombare, care ar fi alteratrezultatele măsurătorilor BMD; tasările vertebrale, diagnosticate

11

radiologic, o diferenţă > 1DS dintre valorile Ts a două vertebreadiacente, chiar în absenţa unui diagnostic anterior de fractură-tasare;prezenţa de ciment sau material de osteosinteză metalică la nivelulvertebrelor lombare Lipsa de complianţă la terapie, consemnată de medic în foaia deobservaţie

Toate pacientele incluse în acest lot au fost tratate eficient pentrutireotoxicoză (cu ATS, sclerozare percutană, sau tiroidectomie, înfuncţie de etiologie şi opţiunea pacientei). Toate pacientele au primitcalciu (1000 mg/zi) şi vitamina D (800 UI/zi), iar cele cuhipomagneziemie au primit şi Mg. În toate cazurile cu scor T sub -3DS, sau cu antecedente de fracturi patologice, s-au administrat şi bi-fosfonaţi (alendronat, 35 mg/săptămână) sau ranelat de stronţiu (2g/zi).

Lotul control (C) a fost constituit din 189 de paciente eutiroidiene,cu osteopenie/ osteoporoză nou diagnosticată, la care două reevaluărisuccesive au inclus şi determinări ale statusului tiroidian.

Criterii de includere: Scorul T, evaluat la nivelul coloanei lombare, ≤-1 DS la

prezentare TSH în limite normale (0.27-4.2 mU/l) la toate evaluările fT4 în limite normale (12-22 ng/dl) la toate evaluările

Criteriile de excludere au fost aceleași cu cele aplicate la grupulTX, la care s-a adăugat distiroidia de orice etiologie.

Toate pacientele din acest lot au primit calciu şi vitamina D, iarcele cu hipomagneziemie au primit şi magneziu. În toate cazurile cuscor T sub -2.5 DS, s-au administrat şi bifosfonaţi sau ranelat destronţiu, în funcţie de opţiunea medicului şi a bolnavei.

Studiul prospectivA evaluat evoluţia densităţii minerale osoase (indiferent de

valoarea acesteia la prezentare) la paciente cu tireotoxicoză noudiagnosticată, în perioada ianuarie – martie 2011, după 6 luni detratament. Subloturile de studiu au fost constituite la reevaluarea dela 6 luni, astfel: am comparat lotul la care s-a obţinut şi s-a menţinuteutiroidia (A), cu pacientele care au rămas tireotoxice sub tratament(B). Iniţial au fost înrolate în studiu 73 de paciente, însă dintre

12

acestea 9 nu s-au prezentat la reevaluarea de la 6 luni, iar 12 erauhipotiroidiene la reevaluare. În final am analizat 52 de cazuri.

Sublotul B (21 subiecţi) a avut drept criteriu de includere valoriale TSH < 0.27 mU/l la prezentare, cât şi la 6 luni. Criteriile deexcludere au fost aceleaşi ca şi la studiul retrospectiv, la care s-auadăgat, pentru a asigura acurateţea evaluării densităţii mineraleosoase la nivelul întregului schelet (s-a evaluat şi BMD whole boby): materiale de osteosinteză la orice nivel scheletal (care ar fi supra-

evaluat BMD) fracturi recente la orice nivel scheletal (sub-evaluează BMD) prezenţa bolii artrozice severe, cu osteofite mari, numeroase

(supra-evaluează BMD)

Sublotul A (33 de subiecţi), a avut drept criterii de includere: TSH < 0.27 mU/l la prezentare TSH în limite normale (0.27 – 0.42 mUI/l) la 6 luni

Criteriile de excludere au fost aceleaşi cu cele de mai sus.

5.3. Parametrii studiaţi

Parametrii analizaţi la toate pacientele, incluse în ambele studii, aufost:

1. Vârsta, în ani2. Mediul de provenienţă (urban – U sau rural – R)3. Antecedentele de fracturi patologice (la impact minim, spre

exemplu căderi de la acelaşi nivel)4. Indicele de masă corporală (BMI, în kg/m2)A fost calculat după formula:

unde G este greutatea, exprimată în kilograme şi T este înălţimeapersoanei, exprimată în metri.

5. Vârsta la care s-a instalat menopauza (dacă a fost cazul).6. Durata scursă de la instalarea menopauzei (doferenţa, în ani,

între vârsta la prezentare şi vârsta la instalarea menopauzei)Loturile studiate au fost, fiecare, stratificate în subloturi cu

13

paciente la menopauză şi cu paciente non-menopauzate.7. Antecedentele de tabagism8. Antecedentele de etilism (definit ca şi consum de mai mult de

500 ml bere sau 50 ml ţuică/ vodcă/ coniac), conform anamnezei9. Durata simptomelor de hipertiroidie, în luni (dacă a fost cazul).

Constituie un parametru subiectiv, cu valoare orientativă. S-aconsemnat durata (estimată de pacientă) scursă de la debutulsimptomelor celor mai semnificative (scădere în greutate cu apetitalimentar crescut, termofobie, anxietate, agitaţie, tulburări de somn,tremor, palpitaţii), până la prezentarea la medic.

10. TSH plasmaticMetoda utilizată a fost imunochimică, cu detecţie prin

electrochemiluminiscenţă (electrochemiluminescence immunoassay– ECLIA). Măsurătorile s-au realizat cu dispozitivul Elecsys System2010 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germania).

Valorile de referinţă pentru adult sunt de 0.27 – 4.2 mUI/l. Limitade detecţie a testului utilizat este de 0.005 mUI/l.

11. fT4 plasmaticA fost determinat tot prin metoda ECLIA, utilizând Elecsys

System 2010 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germania).Valorile de referinţă la adult sunt 12 – 22 pmol/l, limita detecţieifiind de 0.3 pmol/l.

12. Densitatea minerală osoasă, exprimată ca densitate absolută(BMD, în g/cm2) şi ca scor T (Ts).

A fost evaluată utilizând un dispozitiv DXA Hologic, modelDelphi W (S/N 70490), acelaşi la toate pacientele. Măsurătorile aufost efectuate de către aceeaşi persoană, la toate determinările.

13. Calcemia totală (Ca)A fost determinată spectrofotometric, utilizând un analizor Abbot

Aeroset. Valorile de referinţă la adult sunt 8.4 – 10.2 mg/dl (2.10 –2.55 mmol/l, factor de conversie 0.25), limita detecţiei 0.2 mg/dl(0.05 mmol/l).

14. Calciul ionic seric calculat (Ca++)Am utilizat valorile calciului ionizat calculate cu ajutorul formulei

Zeisler:

14

unde: Ca++ – calciu ionic seric (mg/dl), Ca – calciu total (mg/dl),PT – proteine totale plasmatice (g/dl).

Valorile de referinţă, la adult, ale calciului ionic obţinut prinaceastă formulă sunt: 3.82 – 4.82 mg/dl. Metoda are o acurateţe maimică decât dozarea directă, valoarea reală a calciului ionic depinzândsemnificativ de fracţia de legare a calciului la proteinele plasmatice.

16. Fosfatemia (P)A fost determinată spectrofotometric, utilizând un analizor Abbot

Aeroset. Valorile de referinţă la adult sunt 2.5 – 4.7 mg/dl (0.80 –1.52 mmol/l, factor de conversie 0.323), limita detecţiei este 0.3mg/dL (0.1 mmol/L).

17. Magneziemia (Mg)A fost determinată spectrofotometric, utilizând un analizor Abbot

Aeroset. Valorile de referinţă la adult sunt 1.6 – 2.6 mg/dl (1.3 – 2.1mEq/l, factor de conversie 1.215), limita detecţiei este 0.152 mg/dL(0.125 mEq/L).

18. Fosfataza alcalină totală (PA)A fost determinată spectrofotometric, utilizând un analizor Abbot

Aeroset. Valorile de referinţă la adult sunt 35 – 130 U/l.19. CalciuriaA fost determinată spectrofotometric, utilizând un analizor Abbot

Aeroset. Valorile de referinţă la adult sunt 100-320 mg/24 ore.20. Osteocalcina

A fost determinată imunochimic, prin elecrochimiluminiscenţă(ECLIA).

Valorile de referinţă la femei sunt: premenopauză: 11-43 ng/dl posmenopauză: 15-46 ng/dl

Limita de detecţie a testului este de 0.5 ng/ml.21. 25-OH vitamina D

A fost determinată prin cromatografie lichidă de înaltăperformanţă (High Performance Liquid Chromatography – HPLC),utilizând un analizor Roche.

Valorile de referinţă la adult sunt: 20-70 ng/ml.Din punct de vedere clinic, valorile plasmatice ale 25-OH

vitaminei D se pot clasifica astfel:Carenţă: <10 ng/dl

15

Insuficienţă: 10-30 ng/dlSuficienţă: 30-100 ng/dlToxicitate: >100 ng/dl

5.4. Metode statistice

Prelucrarea statistică a fost realizată sub îndrumarea şef lucrăriCristina Dascălu, UMF „Gr. T. Popa”. Am utilizat programul SPSS(Statistical Package for the Social Sciences) 16.0, pentru Windows.

Normalitatea distribuţiei valorilor parametrilor testaţi a fostanalizată prin testul Kolmogorov-Smirnov (dacă p>0.05, atuncidistribuţia valorilor din eşantionul respectiv a fost consideratănormală). Pentru a compara diferenţele între datele parametrice, amfolosit testul t student, dacă valorile au avut o distribuţie normală; încaz contrar, s-a aplicat testul Mann-Whitney.

Pentru a determina dacă diferenţele observate la evaluărisuccesive ale aceluiaşi parametru, la acelaşi lot de subiecţi, ausemnificaţie statistică, am aplicat testul t pentru eşantioane perechi(testul t-paired). Pentru a evalua dacă diferenţele observate întreloturile control şi cele de studiu, la evaluările aceluiaşi parametru, aufost semnificative, am utilizat testul t pentru eşantioane independente(independent samples t-test).

Am evaluat corelaţiile dintre perechi de parametri prin intermediulcoeficientului de corelaţie bivariată Pearson (r) şi am construitmodele de regresie lineară. Am considerat corelaţia între doiparametri ca fiind statistic semnificativă dacă r2>0.090.

Pentru compararea datelor non-parametrice am utilizat testul chi-pătrat. Analiza dispersională univariată a fost realizată utilizândtestul ANOVA (ANalysis Of VAriance).

Valorile obţinute au fost considerate semnificative dacă p < 0.05.

CAPITOLUL 6. STUDIU RETROSPECTIV ASUPRAEVOLUŢIEI DENSITĂŢII MINERALE OSOASE LAPACIENTELE TIREOTOXICE DUPĂ OBŢINEREA

EUTIROIDIEI

6.1. Stratificarea loturilor

16

Stratificarea loturilor în cadrul studiului retrospectivLot control

(C)Lot tireotoxicoză

(TX)Total 189 153

Non-menopauză (n) 20 22

Post-menopauză Nu au primit stronţiu (m) 153 118Au primit stronţiu (s) 16 13

Lotul control (C) a fost împărţit astfel în 3 subloturi: Paciente pre-menopauză (C-n) – 20 (10.58%), tratate cu vitaminaD şi calciu Paciente post-menopauză, tratate cu vitamina D, calciu +/-bifosfonaţi (C-m) – 153 (80.95%) Paciente post-menopauză, tratate cu vitamina D, calciu şi ranelatde stronţiu (C-Stronţiu) – 16 (8.47%)

Lotul de studiu (TX) a fost împărţit astfel: Paciente pre-menopauză (TX-n) – 22 (14.38%), tratate cu

vitamina D şi calciu Paciente post-menopauză, tratate cu vitamina D, calciu +/-

bifosfonaţi (TX-m) – 118 (77.12%) Paciente post-menopauză, tratate cu vitamina D, calciu şi ranelat

de stronţiu (TX-Stronţiu) – 13 (8.5%)

6.2. Rezultate

6.2.1. Analiza loturilor de paciente premenopauză (C-n, TX-n)

Vârsta la prima evaluare, intervalele dintre evaluări şi acreţiaindicilor de densitate osoasă pe parcursul întregii perioade de

urmărire, pentru loturile de paciente non-menopauzateC-n TX-n

Vârsta la prima evaluare (ani)MinimMaxim

46.1±3.54153

43.77±5.753051

17

C-n TX-nDurata simptomelor de tireotoxicoză (luni)MinimMaxim

−5.64±2.95

214

Interval 1 (luni)MinimMaxim

11.25±2.158

15

10.73±2.306

14Interval 2 (luni)MinimMaxim

12.45±2.568

18

12.64±2.577

17Durata totală a urmăririi (luni)MinimMaxim

23.70±3.361830

23.36±3.351528

Creştere totală a BMD (g/cm2) 0.048±0.021 0.070±0.030Creştere totală a Ts (DS) 0.38±0.11 0.53±0.21

Lot C-n: valorile medii (±DS) ale parametrilor studiaţi, pe etapeParametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)TSH (mUI/l)MinimMaxim

1.85±1.020.344.16

1.96±0.880.653.95

1.84±1,070.484.18

fT4 (pmol/l)MinimMaxim

17.02±2.0513

21.35

16.13±1.9412.7319.37

15.99±2.3612.5020.60

BMD (g/cm2)MinimMaxim

0.830±0.0670.6960.935

0.857±0.0610.7230.951

0.878±0.0610.7330.960

Ts (DS)MinimMaxim

-1.91±0.64-3.2

-1

-1.69±0.61-3

-0.8

-1.54±0.60-2.8-0.7

BMI (kg/m2)MinimMaxim

25.06±3.2918.4730.02

25.36±3.4019.67

31

25.84±3.3919.1530.02

Ca (mg/dl)MinimMaxim

8.99±0.448.15

10

9.13±0.708.33

10.48

9.27±0.598.15

10.55Ca++ (mg/dl)MinimMaxim

4.08±0.363.624.76

4.32±0.363.704.92

4.29±0.273.804.73

P (mg/dl) 3.40±0.78 3.16±0.67 3.24±0.71

18

Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)MinimMaxim

2.324.70

2.304.55

2.474.85

Mg (mg/dl)MinimMaxim

2.36±0.371.753.00

2.41±0.391.703.00

2.34±0.271.852.96

PA (U/l)MinimMaxim

88.80±34.3335

144

70.75±26.4039

131

68.90±28.8034

123

Lot TX-n: valorile medii (±DS) ale parametrilor studiaţi, pe etapeParametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)TSH (mUI/l)MinimMaxim

1.85±1.020.344.16

1.96±0.880.653.95

1.84±1,070.484.18


17.02±2.0513

21.35

16.13±1.9412.7319.37

15.99±2.3612.5020.60


0.830±0.0670.6960.935

0.857±0.0610.7230.951

0.878±0.0610.7330.960

Ts (DS)MinimMaxim

-1.91±0.64-3.2

-1

-1.69±0.61-3

-0.8

-1.54±0.60-2.8-0.7


25.06±3.2918.4730.02

25.36±3.4019.67

31

25.84±3.3919.1530.02


8.99±0.448.15

10

9.13±0.708.33

10.48

9.27±0.598.15


4.08±0.363.624.76

4.32±0.363.704.92

4.29±0.273.804.73

P (mg/dl)MinimMaxim

3.40±0.782.324.70

3.16±0.672.304.55

3.24±0.712.474.85


2.36±0.371.753.00

2.41±0.391.703.00

2.34±0.271.852.96

PA (U/l)Minim

88.80±34.3335

70.75±26.4039

68.90±28.8034

19

Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)Maxim 144 131 123

Comparând creşterile medii ale indicilor masei osoase obţinute lacele două loturi, s-a observat că acreţia de masă osoasă a fostsemnificativ mai mare pentru lotul TX-n, variaţiile BMD şi Tsprezentând diferenţe semnificative atât la prima reexaminare(p=0.011, respectiv p=0.039), cât şi între prima şi a treia evaluare(p=0.014, respectiv p=0.007).

Comparaţie între creşterile totale ale BMD în cele două loturi depaciente non-menopauzate

6.2.2. Analiza loturilor de paciente la menopauză (C-m şi TX-m)La aceste loturi am introdus şi parametrul „ani de la menopauză”

(diferenţa, în ani, între vârsta pacientei la prima evaluare şi vârsta sala menopauză), pentru a putea evalua corelaţiile dintre indicii dedensitate osoasă şi durata deprivării estrogenice.


urmărire, pentru loturile de paciente menopauzateC-m TX-m


61.75±8.204781

61.23±7.654779

Vârsta la menopauză (ani)MinimMaxim

48.01±2.824555

49.07±3.134556

20

C-m TX-mAni de la menopauză (ani)MinimMaxim

13.73±8.750

36

12.16±7.990

34Durata simptomelor de tireotoxicoză (luni)MinimMaxim

−6.26±4.64

018

Interval 1 (luni)MinimMaxim

11.05±2.566

19

10.82±2.916


12.06±2.686

18

11.50±3.107


23.10±3.611432

23.32±4.001634

Creştere totală a BMD (g/cm2) 0.039±0.021 0.051±0.029Creştere totală a Ts (DS) 0.37±0.19 0.44±0.22

Lot C-m: valorile medii (±DS) ale parametrilor studiaţi, pe etapeParametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)TSH (mUI/l)MinimMaxim

1.85±1.020.344.16

1.96±0.880.653.95

1.84±1,070.484.18


17.02±2.0513

21.35

16.13±1.9412.7319.37

15.99±2.3612.5020.60


0.830±0.0670.6960.935

0.857±0.0610.7230.951

0.878±0.0610.7330.960

Ts (DS)MinimMaxim

-1.91±0.64-3.2

-1

-1.69±0.61-3

-0.8

-1.54±0.60-2.8-0.7


25.06±3.2918.4730.02

25.36±3.4019.67

31

25.84±3.3919.1530.02


8.99±0.448.15

10

9.13±0.708.33

10.48

9.27±0.598.15

10.55Ca++ (mg/dl) 4.08±0.36 4.32±0.36 4.29±0.27

21


3.624.76

3.704.92

3.804.73

P (mg/dl)MinimMaxim

3.40±0.782.324.70

3.16±0.672.304.55

3.24±0.712.474.85


2.36±0.371.753.00

2.41±0.391.703.00

2.34±0.271.852.96

PA (U/l)MinimMaxim

88.80±34.3335

144

70.75±26.4039

131

68.90±28.8034

123

În lotul control, 29 de paciente (18.83%) aveau antecedente defracturi patologice (la impact minim), cu alte localizări decât coloanavertebrală.

Lot C-m: procentul de paciente cu antecedente de fracturi

Pacientele cu antecedente de fracturi non-vertebrale erausemnificativ mai în vârstă decât cele fără antecedente (p=0.000); deasemenea, ele prezentau indici de densitate osoasă semnificativinferiori (p=0.000 pentru BMD, cât şi pentru Ts) şi indici de masăcorporală semnificativ mai mici (p=0.000). Ceilalţi parametri studiaţinu au prezentat diferenţe semnificative statistic.

Deşi valorile medii ale TSH au fost mai mici la pacientele cufracturi non-vertebrale, iar valorile fT4 mai mari, testul ANOVA nu adecelat diferenţe semnificative statistic între cele două grupuri(p=0.062, respectiv p=0.067).

Pentru a explora mai în detaliu relaţia dintre antecedentele defracturi şi status-ul tiroidian, am stratificat valorile TSH şi fT4 pe

22

cuartile şi am comparat prevalenţa fracturilor patologice (testul chipătrat).

Lot C-m: prevalenţa fracturilor non-vertebrale pe cuartile de TSHCuartile TSH APP de fracturi Fără APP de fracturi1 (0.300-0.800 mUI/l) 13 (29.55%) 31 (70.45%)2 (0.800-1.370 mUI/l) 8 (24.24%) 25 (75.76%)3 (1.370-2.550 mUI/l) 5 (13.16%) 33 (86.84%)4 (2.550-4.200 mUI/l) 3 (7.89%) 35 (92.11%)

Lotul C-m: frecvenţa fracturilor patologice pe cuartile de TSH

Testul chi pătrat a evidenţiat o prevalenţă semnificativ superioarăa fracturilor patologice non-vertebrale în cuartila inferioară a TSH(29.55%) faţă de cea superioară (7.89%, p=0.034). Diferenţele întrecelelalte cuartile au fost nesemnificative.

Lot C-m: prevalenţa fracturilor non-vertebrale pe cuartile de fT4Cuartile fT4 APP de fracturi Fără APP de fracturi1 (12.04-15.42 pmol/l) 3 (7.69%) 36 (92.31%)2 (15.42-16.99 pmol/l) 8 (21.05%) 30 (78.95%)3 (16.99-18.59 pmol/l) 6 (15.38%) 33 (84.62%)4 (18.59-22.00 pmol/l) 12 (32.43%) 25 (67.57%)

23

Lotul C-m: frecvenţa fracturilor patologice pe cuartile de fT4

Analiza statistică a evidenţiat o prevalenţă semnificativ superioarăa fracturilor patologice non-vertebrale în cuartila superioară a fT4(32.43%) faţă de cea inferioară (7.69%, p=0.007). Diferenţele întrecelelalte cuartile au fost nesemnificative.

Lot TX-m: valorile medii (±DS) ale parametrilor studiaţi, pe etapeParametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)TSH (mUI/L)MinimMaxim

0.12±0.090.0010.270

1.48±0.920.304.13

1.63±0.810.294.00


41.53±23.9615.44

100

17.21±2.4612

22.01

17.40±2.3512.0822.60


0.747±0.0910.5400.941

0.789±0.0880.5730.975

0.817±0.0870.5820.977

Ts (DS)MinimMaxim

-2.64±0.83-4.6-1.0

-2.33±0.80-4.3-0.7

-2.13±0.76-4.2-0.6


24.80±4.3817.0437.46

25.82±3.9318.2138.07

26.84±3.5519.2139.27


9.83±0.708.28

11.96

9.45±0.358.54

10.20

9.40±0.318.80


4.45±0.383.615.40

4.18±0.243.604.84

4.09±0.203.654.83

24

Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)P (mg/dl)MinimMaxim

3.59±0.702.305.80

3.19±0.462.214.70

3.21±0.472.304.62


2.09±0.351.242.80

2.33±0.231.822.90

2.38±0.221.942.88

PA (U/l)MinimMaxim

94.84±32.8236

191

76.82±22.3034

136

73.14±18.8934

144

În lotul de studiu, 29 de paciente (24.58%) aveau antecedente defracturi patologice non-vertebrale.

Lot TX-m: procentul de paciente cu antecedente de fracturi

Valorile medii ale TSH au fost semnificativ inferioare lapacientele cu fracturi non-vertebrale (0.026); valorile fT4 au fost maimari, însă testul ANOVA nu a decelat diferenţe semnificativestatistic între cele două grupuri (p=0.246). Am stratificat valorileTSH şi fT4 pe cuartile şi am comparat prevalenţa fracturilorpatologice. Analiza a evidenţiat o prevalenţă semnificativ inferioară afracturilor patologice non-vertebrale în cuartila superioară a TSH(0%) faţă de celelate trei cuartile (p=0.006). Diferenţele întrecelelalte cuartile au fost nesemnificative (p>0.05).

Lot TX-m: prevalenţa fracturilor non-vertebrale pe cuartile de TSHCuartile TSH APP de fracturi Fără APP de fracturi1 (0.001-0.030 mUI/l) 10 (31.25%) 22 (68.75%)2 (0.300-0.100 mUI/l) 8 (27.59%) 21 (72.41%)3 (0.100-0.200 mUI/l) 11 (32.35%) 23 (67.65%)4 (0.200-0.270 mUI/l) 0 (0%) 23 (100%)

25

Lot TX-m: frecvenţa fracturilor patologice pe cuartile de TSH

Lot TX-m: prevalenţa fracturilor non-vertebrale pe cuartile de fT4Cuartile fT4 APP de fracturi Fără APP de fracturi1 (15.44-21.56pmol/l) 5 (17.86%) 36 (82.14%)2 (21.56-37.14 pmol/l) 8 (26.67%) 30 (73.33%)3 (37.14-56.32 pmol/l) 7 (23.33%) 33 (76.67%)4 (56.32-100.00 pmol/l) 9 (30.00%) 25 (70.00%)

Lot TX-m: frecvenţa fracturilor patologice pe cuartile de fT4

Deşi prevalenţa fracturilor în cuartila superioară a fT4 (30%) estemai mare decât în cuartila inferioară (17.86%), analiza statistică nu aevidenţiat o diferenţă semnificativă (p=0.220).

Acreţia de masă osoasă a fost semnificativ superioară pentru lotulTX-m, variaţiile BMD şi Ts prezentând diferenţe semnificative atâtla prima reexaminare (p=0.033, respectiv p=0.059), cât şi între prima

26

şi a treia evaluare (p=0.026, respectiv p=0.048).

Comparaţie între creşterile totale ale BMD în cele două loturi depaciente menopauzate

Evoluția valorilor medii ale Ts în loturile C-m și TX-m, la cele 3evaluări succesive

6.2.3. Analiza loturilor de paciente la menopauză, care au primitranelat de stronţiu (C-s, TX-s)


urmărire, pentru loturile de paciente tratate cu stronţiuC-s TX-s


65.06±9.145381

64.00±5.135374

27

C-s TX-sVârsta la menopauză (ani)MinimMaxim

47.75±2.594553

49.00±3.114554

Ani de la menopauză (ani)MinimMaxim

17.31±10.234

34

15.00±6.275

26

Durata simptomelor detireotoxicoză (luni)

- 7.23±4.282


11.19±3.107

17

11.15±2.268


11.25±3.027

17

12.08±3.336


22.44±4.771431

23.23±5.021534

Creştere totală a BMD (g/cm2)MinimMaxim

0.086±0.0290.0400.150

0.115±0.0350.0580.171

Creştere totală a Ts (DS)MinimMaxim

0.70±0210.41.2

0.94±0.280.61.6

Lot C-s: valorile medii (±DS) ale parametrilor studiaţi, pe etapeParametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)TSH (mUI/l)MinimMaxim

1.772±0.9910.650

4.01

1.731±0.9840.5003.610

1.752±0.9140.6003.700


17.05±2.8612.8421.98

17.02±2.5412.1920.40

17.75±2.5312.9021.69


0.699±0.0720.5300.785

0.746±0.0690.5770.820

0.785±0.0720.6290.847

Ts (DS)MinimMaxim

-3.20±0.68-4.7-2.5

-2.80±0.65-4.3-2.2

-2.50±0.65-3.8-1.9

28

Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)BMI (kg/m2)MinimMaxim

26.79±3.2020.2032.49

27.49±2.7321.6432.00

27.73±2.4022.5932.72


9.36±0.408.75

10.47

9.27±0.518.46

10.36

9.24±0.448.51


4.20±0.323.594.77

4.10±0.323.584.80

4.15±0.283.694.50

P (mg/dl)MinimMaxim

3.38±0.672.414.39

3.42±0.562.634.73

3.49±0.472.704.35


2.30±0.221.802.68

2.32±0.231.932.78

2.43±0.281.902.90

PA (U/l)MinimMaxim

76.69±19.7244

119

81.88±34.5051

198

83.88±26.5250

140

Lot TX-s: valorile medii (±DS) ale parametrilor studiaţi, pe etapeParametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)TSH (mUI/L)MinimMaxim

0.080±0.0640.0050.200

1.732±0.7650.6902.950

1.634±0.8000.8303.685


61.31±24.5825.44

100

18.69±2.6414.1522.14

18.07±2.2914.2521.31


0.688±0.0570.5800.791

0.757±0.0550.6830.860

0.803±0.0550.7210.921

Ts (DS)MinimMaxim

-3.30±0.55-4.4-2.5

-2.70±0.54-3.5-1.8

-2.33±0.53-3.2-1.4


23.82±3.6418.0029.90

24.52±3.2919.9330.75

24.71±2.7120.4730.00


9.82±0.528.95

10.61

9.09±0.578.33

10.25

9.14±0.368.539.79

Ca++ (mg/dl) 4.59±0.42 4.18±0.21 3.95±0.32

29


3.935.36

3.614.39

3.454.37

P (mg/dl)MinimMaxim

3.76±0.812.674.80

3.64±0.602.504.50

3.72±0.602.654.78


1.97±0.231.432.43

2.25±0.182.012.59

2.44±0.252.092.79

PA (U/l)MinimMaxim

102.15±37.4052

173

102.46±29.3250

139

108.31±24.1469

140

Acreţia de masă osoasă a fost semnificativ mai mare pentru lotulTX-s. Creşterile medii ale BMD şi Ts au fost semnificativ superioareatât la prima reexaminare (p=0.000), cât şi la a doua (p=0.035 pentruacreţia BMD, p=0.014 pentru creşterea Ts). Creşterile totale, de-alungul întregului interval de urmărire, ale BMD şi Ts au fostsemnificativ superioare în lotul TX-s comparativ cu C-s (p=0.005,respectiv p=0.002).

Evoluția valorilor BMD în loturile C-s și TX-s la cele 3 evaluărisuccesive

6.3. Discuţii

6.3.1. Loturile de paciente non-menopauzate (C-n şi TX-n)În acest grup nu au existat fracturi patologice nici înainte de

începerea studiului, nici în timpul său. Vârsta medie la prezentare a

30

fost similară în cele două loturi (46.10 ani pentru lotul C-n, respectiv43.77 pentru Tx-n).

Valorile medii ale indicelui de masă corporală au fost semnificativmai mici în lotul TX-n la primele două evaluări, însă la a treiaevaluare nu mai existau diferenţe semnificative faţă de control.Creşterea BMI este consistentă cu ameliorarea statusului catabolic,determinat de tireotoxicoză.

Calcemia totală, calciul liber, fosforul seric şi fosfataza alcalină auavut valori medii semnificativ superioare la prezentare în lotul TX-n,însă până la prima reevaluare (după circa 1 an) au scăzutsemnificativ, astfel încât la ambele reevaluări ele erau similare cucele observate în lotul C-m. Aceste diferenţe constatate la prezentare,precum şi evoluţia parametrilor în timp, sunt consistente cu datelefurnizate de alte studii, care au asociat tireotoxicoza cu niveluriserice crescute ale calciului, fosforului şi PA şi au raportat ameliorăriale acestora după câteva luni – un an de la iniţierea terapiei specifice.

Magneziul seric a avut valori medii semnificativ mai mici în lotulde studiu, la prezentare. Ulterior, valorile sale au crescut semnificativşi au devenit similare cu cele constatate în lotul martor.

Valorile medii ale BMD şi Ts la nivelul coloanei lombare au fostdiscret (nesemnificativ statistic) inferioare în lotul TX-n şi s-aumenţinut astfel pe tot parcursul studiului nostru, deşi au crescutsemnificativ atât la prima reexaminare, cât şi la cea de-a doua. Înlotul C-n, s-au observat de asemenea creşteri semnificative ale BMDşi Ts atât la prima reevaluare, cât şi la cea de doua.

În lotul C-n, valorile iniţiale ale indicilor densităţii osoase s-aucorelat pozitiv, puternic, cu BMI şi negativ, slab, cu vârsta. Deasemenea, s-a observat o corelaţia slabă, negativă, între scorul T laprezentare şi nivelurile fosfatazei alcaline, care a avut valori medii înintervalul de referinţă, la acest lot; pentru BMD, această corelaţie nua fost semnificativă. Relaţia inversă dintre PA totală şi densitateaminerală se datorează creşterii izoenzimei osoase (BAP), reflectândturnoverul osos crescut asociat cu pierderea de masă osoasă. BAPeste răspunzătoare pentru aproximativ 50% din activitatea totală aPA, de aceea în absenţa unor boli hepatice (care să determine creşteriale izoenzimei hepatice), nivelul total al PA reflectă cu o acurateţeacceptabilă rata turnover-ului osos, fapt confirmat de studii

31

anterioare.Regresia multiplă a decelat vârsta, BMI şi calciul plasmatic ca

fiind cei mai importanţi determinanţi ai BMD şi Ts la prezentare,calcemia serică fiind în relaţie inversă cu densitatea osoasă. Aceastărelaţie negativă ar putea fi explicată, pe de o parte prin eliberareacrescută de calciu de la nivel scheletal, aferentă stărilor cu turnoverosos crescut, iar pe de alta, prin profilul metabolismului fosfo-calcicla pacienţii cu deficienţe de vitamina D, care dezvoltă ohiperparatiroide secundară, cu mobilizarea calciului din os.

Creşterile BMD şi Ts observate pe parcursul urmăririi în lotulcontrol s-au corelat pozitiv, atât la prima, cât şi la a doua reevaluare,cu durata terapiei. S-a observat deci o corelaţie directă între duratatotală a tratamentului şi acreţia totală a indicilor densităţii osoase.

Modelele construite de regresie multiplă au evidenţiat, ca unicpredictor pentru variaţiile densităţii osoase, durata terapiei, cuexcepţia modelului pentru variaţia BMD la prima reexaminare, încare şi variaţia calciului are un impact (invers, negativ) asupramodelului. Deci creşterea densităţii minerale osoase s-a asociat, laprima reevaluare, cu scăderea calcemiei serice. Normalizareametabolismului osos, cu retenţie progresiv crescută a calciului lanivel scheletal ar putea fi o explicaţie pentru această constatare.

În lotul TX-n, indicii densităţii osoase la prezentare s-au corelatnegativ slab, cu vârsta, puternic cu durata simptomelor detireotoxicoză şi moderat cu nivelurile fT4. Ei s-au corelat pozitiv,puternic, cu BMI şi moderat cu TSH.

Regresia lineară multiplă a decelat BMI şi TSH ca fiindpredictorii pozitivi cei mai puternici ai BMD şi Ts la prezentare, înlotul de studiu. La modele au mai contribuit: vârsta la prezentare,PA, fT4 şi calciul ionic, ca predictori negativi. Belsing şi col., 2010,au descris fT4 ca fiind predictorul negativ cel mai puternic al BMD,la un grup de paciente cu boala Graves, înainte de climacteriu.

La prima reevaluare, creşterile indicilor densităţii osoase s-aucorelat puternic, pozitiv, cu durata terapiei şi cu creşterea TSH. Deasemenea, s-au corelat puternic cu scăderea PA. În modelele deregresie multiplă, variaţia PA a fost determinatul cel mai puternicpentru creşterile BMT şi ale Ts, cu impact negativ (invers) asupramodelului. Corelaţia inversă dintre variaţiile densităţii osoase şi ale

32

fosfatazei alcaline după normalizarea statusului tiroidian confirmăstudii anterioare.

La a doua reevaluare, creşterea indicilor densităţii osoase s-acorelat doar cu durata terapiei, care a fost şi singurul determinant (cuimpact pozitiv) în modelele de regresie construite.

Creşterea BMD în lotul C-n a fost de 3.25% în primul an (până laprima reevaluare) şi de 2.53% în al doilea, în total 5.78% faţă deprima examinare (deci după o medie de 23 de luni).

Creşterea BMD în lotul TX-n a fost de 5.22% în primul interval şide 3.36% în al doilea, în total 8.58% faţă de prima evaluare; aceastăacreţie este semnificativ superioară celei obţinute în lotul control.

De asemenea, creşterea scorului T în lotul de studiu (0.53 DS) afost substanţial mai mare decât cea obţinută în lotul C-n (0.38 DS,p=0.007) în cele 23 de luni de terapie.

În concluzie, în studiul nostru, pacientele hipertiroidienepremenopauză au prezentat o acreţie mai rapidă de masă osoasă faţăde pacientele cu osteoporoză/ osteopenie primară, fapt evident maiales în primul an de la iniţierea terapiei.

Până în prezent, există puţine studii clinice asupra evoluţieidensităţii osoase la pacientele tireotoxice tinere, premenopauză, dupănormalizarea funcţiei tiroidiene. Un studiu din 1997 pe 17 pacienţi(14 femei înainte de menopauză şi 3 bărbaţi, cu vârste între 27 şi 48de ani) a decelat o creştere a medie BMD la nivelul coloanei lombarede aproximativ 5.71% şi de 6.72% la nivelul şoldului.

Un alt studiu a analizat comparativ evoluţia unui lot de 45 depacienţi hipertiroidieni, stratificaţi după sex, menopauză şi tipul deterapie primită (ATS sau ATS plus calcitonină de somon) la 0, 9 şi18 luni de tratament; autorii au raportat o creştere semnificativă adensităţii osoase în toate grupurile, inclusiv femeile non-menopauzate, dar limitată la primele 9 luni de la iniţiereatratamentului. Mai mult, acest studiu nu a decelat nici o diferenţă înevoluţia masei osoase sau a markerilor de turnover osos între femei şibărbaţi, femei la menopauză sau nu, sau în funcţie de asociereaterapiei antiresorbtive. Belsing şi col., 2010 (10), au urmărit evoluţiaa 32 de femei diagnosticate cu boala Graves-Basedow, aflate înaintede climacteriu, la 18 luni de tratament cu ATS şi au găsit o creşteremedie a scorului T la nivel lombar cu 0.8 DS.

33

6.3.2. Loturile de paciente aflate la menopauză (C-m şi TX-m)Menopauza ar putea agrava pierderea de masă osoasă din

tireotoxicoză, prin efectul sinergic la nivelul osului, al hipogonadis-mului cu nivelurile crescute de hormoni tiroidieni.

În grupul nostru de studiu, vârsta medie la prezentare a fostsimilară în cele două loturi (61.75 ani pentru lotul C-m, respectiv61.23 pentru Tx-m). În schimb, vârsta la menopauză a fostsemnificativ mai mare în lotul de studiu. Nu au existat diferenţesemnificative statistic între loturile TX-m şi C-m din punctul devedere al mediului de provenienţă, al fumatului, sau al consumuluide etanol.

Prevalenţa antecedentelor de fracturi a fost nesemnificativ maimică în lotul control.

Intervalul până la prima reevaluare a fost similar (aproximativ 11luni) pentru cele două loturi; la fel şi intervalul până la adouareevaluare (circa 12 luni). Toate bolnavele au primit calciu şivitamina D. 75 de paciente (49.02%) din lotul C-m şi 39 (33.05%)din TX-m au primit şi alendronat

Valorile medii ale indicelui de masă corporală au fost semnificativmai mici în lotul TX-m la primele două evaluări şi, deşi au crescut pedurata urmăririi, au rămas semnificativ inferioare celor observat înlotul control.

Calcemia totală, calciul ionic, fosforul seric şi fosfataza alcalinăau avut valori medii semnificativ superioare la prezentare în lotulTX-m. Aceste diferenţe constatate la prezentare sunt consistente cudatele furnizate de alte studii, care au asociat tireotoxicoza cuniveluri serice crescute ale calciului, fosforului şi PA.

Ulterior, valorile medii ale calcemiei totale au scăzut, devenindcomparabile cu cele obţinute în lotul C-m. Valorile calciului ionic auscăzut şi ele semnificativ, deşi la prima reexaminare erau încăsemnificativ mai mari decât cele din lotul control; la a douareevaluare, calciul ionic avea valori semnificativ inferioare lotului C-m. Aceste diferenţe ar putea fi explicate prin complianţa scăzută latratamentul cu preparate de calciu şi vitamina D a unor paciente.

Valorile medii ale fosforului plasmatic au scăzut semnificativ înlotul TX-m, astfel încît ele erau statistic similare cu cele constatate înlotul control, atât la prima, cât şi la a doua reevaluare. PA a scăzut

34

constant şi semnificativ la ambele reevaluări, rămânând însăsemnificativ mai mare decât în lotul C-m la prima reevaluare; abia laa doua reevaluare, ea avea valori comparabile în cele două loturi.Această evoluţie este consistentă cu datele din alte studii, caredescriu o creştere a fosfatazei alcaline în primele 3 luni de tratament,urmată de o scădere lentă, pe parcursul a mai multe luni (chiar maimult de 12 luni), persistenţa valorilor sale crescute reflectândmenţinerea unei rate mari de osteoformare. Mg seric a avut valorimedii semnificativ mai mici în lotul de studiu, la prezentare. Ulterior,valorile magneziului au crescut semnificativ şi au devenit similare cucele constatate în lotul martor.

Valorile medii ale BMD şi Ts la nivelul coloanei lombare au fostdiscret (nesemnificativ statistic) inferioare în lotul TX-m, însă aucrescut semnificativ, astfel încât erau statistic mai mari decât cele dinlotul C-m, atât la prima reexaminare, cât şi la cea de-a doua.

În lotul C-m, s-au observat creşteri semnificative ale BMD şi Tsatât la prima reevaluare, cât şi la cea de doua (p=0.000), deşi valorileobservate au rămăs inferioare celor din lotul TX-m.

Comparând valorile parametrilor studiaţi la pacientele din lotul C-m cu antecedente de fracturi patologice, cu cele observate labolnavele fără antecedente de fracturi, am constatat că istoricul defracturi s-a asociat semnificativ, în lotul control, cu o vârstă maiînaintată, o durată mai mare a postmenopauzei, BMD şi Ts maiscăzute, precum şi un indice de masă corporală mai mic (p=0.000pentru toţi parametrii menţionaţi). Deci nu am decelat diferenţesemnificative ale TSH şi fT4 în funcţie de antecedentele de fracturi,la pacientele eutiroidiene.

Stratificând însă valorile TSH în acest lot, am găsit o prevalenţă afracturilor patologice semnificativ mai mare în cuartila inferioară aTSH faţă de cuartila inferioară, sugerând faptul că valorile înalt-normale ale TSH ar putea exercita un efect protectiv faţă de riscul defracturi, în timp ce valorile de la limita inferioară a normalului arpredispune la fracturi patologice. Aceste rezultate sunt în cea maimare parte consistente cu datele furnizate de alte studii: Mazziotti şicol., 2010, într-un studiu retrospectiv pe 130 de paciente lamenopauză, au raportat o prevalenţă crescută a fracturilor patologicela pacientele eutiroidiene, cu TSH situat în tertila inferioară. De

35

asemenea, la pacientele eutiroidiene, analiza statistică a decelat oprevalenţă semnificativ superioară a fracturilor în cuartila superioarăa fT4, faţă de cea inferioară, fără diferenţe semnificative alefrecvenţelor între celelalte cuartile. Şi aceste rezultate suntconsistente cu unele datele raportate de alţi autori: în cadrul studiuluiOPUS (The Osteoporosis and Ultrasound Study), 2010, incluzând2374 paciente eutiroidiene aflate la menopauză, autorii au descris ocreştere a riscului de fracturi non-vertebrale la pacientele cu niveluride fT4 sau fT3 aflate la limita superioară a normalului.

În lotul TX-m, subgrupul bolnavelor cu antecedente de fracturipatologice a avut aceleaşi caracteristici cu cele descrise în lotul destudiu şi în plus, a prezentat o durată mai mare a simptomelor detireotoxicoză (faţă de pacientele hipetiroidiene fără fracturi), valoriale TSH semnificativ mai mici, şi valori medii ale calcemiei totale şifosforului semnificativ mai mari. Nu s-au constatat diferenţesemnificative statistic ale valorilor fT4 în funcţie de antecedentele defracturi.

Am comparat, în cadrul lotului TX-m şi grupul cu tireotoxicozăsubclinică, cu grupul cu tireotoxicoză francă. Hipertiroidiainfraclinică s-a asociat cu valori medii semnificativ mai mari ale TSHla prezentare, ale BMD, Ts, BMI şi ale Mg seric, şi cu valori semnifi-cativ mai mici ale Ca, P şi PA. Prevalenţa fracturilor patologice afost statistic similară în cele două grupuri. În schimb, la pacientele cutireotoxicoză subclinică, antecedentele de fracturi nu s-au asociat cudiferenţe semnificative ale TSH, fT4, sau ale duratei simptomelor întimp ce în grupul cu tireotoxicoză francă, bolnavele cu fracturi auavut valori inferioare ale TSH şi durate mai mari ale simptomelor,faţă de cele fără antecedente fracturare.

La reevaluări, singurele diferenţe semnificative între pacientele cutireotoxicoză infraclinică şi cele cu hipertiroidie francă erau valorimedii mai mari ale BMD, Ts şi BMI în grupul cu tireotoxicozăsubclinică.

În lotul C-m, valorile iniţiale ale indicilor densităţii osoase s-acorelat slab pozitiv cu BMI şi negativ, cu vârsta şi cu anii scurşi de lainstalarea menopauze. Această corelaţie negativă între densitateaosoasă şi durata deprivării estrogenice este deja un fapt cunoscut, iarmulte studii au descris rezultate foarte similare cu al nostru, cu anii

36

de la menopauză fiind un predictor mai puternic pentru masa osoasădecât vârsta.

Regresia multiplă lineară a decelat anii de la menopauză şi BMIca fiind singurii determinanţi semnificativi ai BMD şi Ts laprezentare în lotul C-m.

Creşterile BMD şi Ts observate la prima reevaluare în lotulcontrol au prezentat cea mai semnificativă corelaţie cu durataterapiei. De asemenea, ele s-au corelat negativ cu variaţiile PA şipozitiv, slab, cu variaţia BMI. S-au decelat şi corelaţii negative slabeîntre creşterea BMD pe de o parte, şi variaţiile Ca total şi ionic pe dealtă parte, precum şi între variaţia scorului T şi modificările P seric.La a doua reevaluare, singura corelaţie semnificativă era ceapozitivă, dintre durata terapiei şi creşterea BMD, respectiv Ts.

Modelele de regresie multiplă au reliefat, ca cel mai puternicpredictor pentru variaţiile densităţii osoase la prima reevaluare,durata terapiei; alţi factori cu impact asupra modelelor au fost:modificările BMI (corelate pozitiv cu BMD şi Ts), ale calciului şi alefosfatazei alcaline (corelate negativ). La a doua reevaluare, duratatratamentului a fost în continuare cel mai puternic predictor, iar ladeterminarea variaţiilor densităţii osoase au mai contribuit variaţiileBMI (corelaţie pozitivă) şi ale calciului (corelaţie negativă).

În lotul TX-n, indicii densităţii osoase la prezentare s-au corelatmoderat negativ cu valorile fT4 şi cu durata simptomelor detireotoxicoză. Alte corelaţii negative, slabe, s-au decelat cu: vârsta,anii de la menopauză, calciul ionic seric şi fosfataza alcalină. Indiciidensităţii osoase s-au corelat pozitiv, puternic, cu TSH şi slab cuBMI. Aceste rezultate confirmă asocierea pozitivă găsită şi de alţiautori între TSH şi BMD la pacientele tireotoxice, postmenopauză;corelaţia inversă dintre fT4 şi BMD este inconstant raportată înstudiile de specialitate.

Regresia lineară multiplă a indicat TSH ca fiind predictorulpozitiv cei mai puternic ai BMD şi Ts la prezentare, în lotul destudiu. La modele au mai contribuit: durata simptomelor detireotoxicoză, durata postmenopauzei şi PA. Valorile fT4 nu au avuto contribuţie semnificativă la aceste modele.

La prima reevaluare, creşterile indicilor densităţii osoase în lotulde studiu s-au corelat pozitiv cu durata terapiei, cu creşterea TSH şi

37

cu creşterea BMI. De asemenea, s-au corelat cu scăderea fT4 şi cuscăderea calciului ionic, iar variaţia scorului T s-a corelat inves cuvariaţia fosfatazei alcaline. În modelele de regresie multiplă, variaţiaTSH a fost determinatul cel mai puternic pentru creşterile BMD şiale Ts, cu impact pozitiv asupra modelului. Variaţiilor indicilordensităţii osoase au fost influenţate pozitiv şi de durata terapiei,precum şi de variaţia BMI. În modelul de regresie multiplă pentruBMD, variaţia PA a avut şi ea un impact negativ.

La a doua reevaluare, creşterea indicilor densităţii osoase s-acorelat doar cu durata terapiei. În modelele de regresie lineară,predictorii pentru creşterile BMD şi Ts au fost durata terapiei şiscăderea fosfatazei alcaline.

Creşterea BMD în lotul C-m a fost de 2.93% în primul an (până laprima reevaluare) şi de 2.27% în al doilea, în total 5.20% faţă deprima examinare (deci după o medie de 23 de luni).

Creşterea BMD în lotul TX-m a fost de 5.62% în primul intervalşi de 3.74% în al doilea, în total 9.37% faţă de prima evaluare;această acreţie fiind semnificativ superioară celei obţinute în lotulcontrol.

De asemenea, creşterea scorului T în lotul de studiu (0.44 DS) afost substanţial mai mare decât cea obţinută în lotul C-n (0.37 DS) încele 23 de luni de terapie.

Datele existente în literatură, privind evoluţia sub tratament adensităţii minerale osoase nu sunt întotdeauna congruente. Un studiudin 1979 a raportat normalizarea completă a BMC la nivelulantebraţului, la 33 de paciente hipertiroidiene tratate cu ATS.Diamond şi col., 1994, au raportat o creştere a BMD la nivel lombar(măsurat prin DXA) de 6.6% într-un an de tratament, la 15 paciente,dintre care 6 la menopauză. Un alt grup a descris o creştere medie aBMD la nivelul coloanei lombare de 11.3% în 3 ani de la iniţiereaterapiei pentru hipertiroidie. Un studiu din 2008, a raportat o creşterea BMD la nivel lombar cu 5,9% la paciente hipertiroidiene, tratate cuATS.

6.3.3. Loturile de paciente la menopauză care au primit ranelatde stronţiu (C-s şi TX-s)

Stronţiul se leagă la hidroxiapatită şi se acumulează în os, încantităţi proporţionale cu durata terapiei. Deoarece măsurătorile

38

DXA se bazează pe conţinutul în calciu al osului, prezenţastronţiului, care are o masă atomică mai mare, creşte artificialvalorile determinate, aceste creşteri fiind corelate cu proporţia destronţiu din ţesut. Din acest motiv, evaluarea BMD prin metodaDXA la pacienţii trataţi cu ranelat de stronţiu supraevalueazădensitatea osoasă. În prezent se discută despre introducerea unuifactor de corecţie pentru măsurătorile BMD la aceşti pacienţi. DXAîşi păstrează totuşi utilitatea în monitorizarea acestei terapii.

Valorile medii ale indicelui de masă corporală au fost semnificativmai mici în lotul TX-s la prezentare şi s-au menţinut astfel şi la celedouă reevaluări.

Calciul total şi liber, fosforul seric şi fosfataza alcalină au avutvalori medii semnificativ superioare la prezentare în lotul TX-s. Pânăla prima reevaluare (după circa 11 luni) calciul total şi ionic au scăzutsemnificativ, iar la a doua reexaminare, s-a constatat o creşerenesemnificativă a calciului total şi o scădere semnificativă a calciuluiionic. La ambele reevaluări valorile medii ale calciului erau erausimilare cu cele observate în lotul C-s, în care de asemenea s-auprodus scăderi (deşi nesemnificative statistic).

Fosforul seric a avut un trend semnificativ descend în lotul TX-s,la prima reevaluare (datorat probabil normalizării statusuluitiroidian), apoi discret ascendent, în timp ce în lotul martor valorilesale au crescut discret, dar continuu, astfel încât valorile medii eraustatistic similare în lotul de studiu faţă de control, la ambelereevaluări.

PA s-a menţinut la valori medii superioare faţă de lotul control şila prima reexaminare, şi la cea de-a doua, ea având o tendinţă decreştere discretă în ambele loturi. Modificările parametrilormetabolismului fosfo-calcic descrise mai sus se datorează cel maiprobabil efectelor terapiei cu ranelat de stronţiu, care determinăscăderi ale calcemiei şi creşteri ale fosforului şi fosfatazei alcaline. Înlotul TX-s, aceste efecte s-au sumat cu efectele normalizării funcţieitiroidiene, determinând o scădere mai abruptă a calciului total şiliber, în ciuda terapiei cu preparate de calciu şi vitamina D.

Magneziul seric a avut valori medii semnificativ mai mici în lotulde studiu, la prezentare. Ulterior, valorile sale medii au crescutsemnificativ şi au devenit similare cu cele constatate în lotul martor,

39

ca urmare a normalizării statusului tiroidian.Valorile medii ale BMD şi Ts la nivelul coloanei lombare au fost

discret (nesemnificativ statistic) inferioare în lotul TX-s; ele aucrescut semnificativ atât la prima reevaluare, cât şi la a doua. Laprima reexaminare, valorile medii ale indicilor densităţii osoase eraustatistic similare cu cele observate în lotul C-s; la a doua, BMD eranesemnificativ mai mare decât în lotul control, în timp ce scorul Tavea valori medii semnificativ superioare faţă de C-s.

În lotul C-s, s-au observat de asemenea creşteri semnificative aleBMD şi Ts atât la prima reevaluare, cât şi la cea de doua. Ceilalţiparametri urmăriţi nu au prezentat variaţii semnificative statistic întreexaminări.

În lotul C-s, indicii densităţii osoase la prezentare s-au corelatmoderat, invers, cu durata postmenopauzei şi cu vârsta. Scorul T s-acorelat invers, slab, şi cu vârsta la menopauză. Regresia linearămultiplă a decelat durata menopauzei, vârsta şi BMI ca determinanţiai BMD şi Ts la prezentare.

Creşterile BMD şi Ts observate pe parcursul urmăririi în lotul C-ss-au corelat pozitiv, atât la prima, cât şi la a doua reevaluare, doar cudurata terapiei. S-a observat deci o corelaţie directă, puternică, întredurata totală a tratamentului şi acreţia totală a indicilor densităţiiosoase.

Modelele de regresie multiplă au evidenţiat, ca unic predictorpentru variaţiile densităţii osoase, durata terapiei, cu excepţiamodelului pentru variaţia BMD la prima reexaminare, în care şivariaţia BMI are un impact (direct, pozitiv) asupra modelului.

În lotul TX-s, indicii densităţii osoase la prezentare s-au corelatnegativ puternic, cu vârsta, cu durata menopauzei şi moderat cudurata simptomelor de tireotoxicoză. Ei s-au corelat pozitiv, puternic,cu TSH. Regresia lineară multiplă a decelat vârsta şi TSH ca fiindpredictorii cei mai puternici ai BMD şi Ts la prezentare, în lotul destudiu. La modelul pentru Ts a mai contribuit şi PA, ca predictornegativ.

La prima reevaluare, creşterile indicilor densităţii osoase s-aucorelat puternic, pozitiv, cu durata terapiei, cu creşterea TSH şi cuvariaţia BMI. În modelele de regresie multiplă, durata terapiei a fostdeterminatul cel mai puternic pentru creşterile BMD şi ale Ts.

40

Modelul construit pentru variaţia BMD a mai fost influenţat şi demodificările TSH şi BMI (parametri corelaţi pozitiv cu densitateaosoasă).

La a doua reevaluare, creşterea indicilor densităţii osoase s-acorelat doar cu durata terapiei, care a fost şi singurul determinant (cuimpact pozitiv) în modelul de regresie pentru variaţia Ts. Modelulregresiv pentru variaţia BMD a mai fost influenţat şi de modificărileBMI, la a doua reevaluare.

Creşterea BMD în lotul C-n a fost de 6.72% în primul an (până laprima reevaluare) şi de 5.58% în al doilea, în total 12.30% faţă deprima examinare (după o medie de 23 de luni).

Creşterea BMD în lotul TX-n a fost de 10.03% în primul intervalşi de 6.69% în al doilea, în total 16.72% faţă de prima evaluare;această acreţie este semnificativ superioară celei obţinute în lotulcontrol.

De asemenea, creşterea scorului T în lotul de studiu (0.94 DS) afost substanţial mai mare decât cea obţinută în lotul C-n (0.70 DS) încele 23 de luni de terapie.

Studiul clinic SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Interven-tion, 2004), de fază III (incluzând 1649 paciente cu osteoporoză post-menopauză asupra terapiei cu ranelat de stronţiu 2 g/zi, a raportat ocreştere medie a BMD la nivelul coloanei lombare de 14.40% după 3ani. O metaanaliză din 2006 a identificat două studii clinice asupraterapiei cu 2 g ranelat de stronţiu/zi, efectuate la femei osteoporoticepostmenopauză; creşterea medie, evaluată de autori, a BMD la nivellombar, după 2 ani (interval de urmărire similar cu cel din studiulnostru), a fost cu 11.29%, valoare comparabilă cu cea obţinută de noiîn lotul C-n.

Nu am găsit nici un studiu publicat despre evoluţia osteoporozeitireotoxice sub tratament cu ranelat de stronţiu.

În studiul nostru, prevalenţa fracturilor patologice non-vertebralela femeile postmenopauză a fost similară între eşantioanele depaciente cu osteoporoză/ osteopenie eutiroidiene, cele cutireotoxicoză subclinică, respectiv cu hipertiroidie francă.

În toate loturile studiate, regresia bivariată şi cea multiplă aevidenţiat un impact considerabil al disfuncţiei tiroidiene asupra

41

densităţii minerale osoase (concretizat prin corelaţii semnificativeîntre TSH şi fT4 pe de o parte, şi indicii densităţii osoase pe de altăparte), dar nu am decelat relaţii lineare semnificative între funcţiatirodiană şi indicii densităţii osoase la pacientele eutiroidiene. Lapacientele tireotoxice, BMD şi Ts s-au corelat mai puternic cu TSHdecât cu fT4, aceasta sugerând un rol independent şi consistent altirotropinei în producerea pierderii de masă osoasă.

Pe de altă parte, deşi la eutiroidiene nu s-a evidenţiat o relaţielineară între parametrii funcţiei tiroidiene şi densitatea minerală,valorile situate în extremele intervalului de referinţă (în cuartilainferioară a TSH şi în cuartila superioară a fT4) par a se constitui înfactori de risc pentru fracturile patologice. În studiul nostru,densitatea minerală s-a corelat semnificativ la pacientele eutiroidienecu vârsta, durata postmenopauzei şi BMI, determinanţi deja largcunoscuţi ai masei osoase şi ai riscului de fracturi patologice.

Este de remarcat şi faptul că am identificat corelaţii negative,semnificative, între durata simptomelor de hipertiroidie şi densitateaminerală osoasă, în toate loturile studiate. Rezultatele noastresugerează deci faptul că pierderea de masă osoasă este cu atât maimare cu cât distiroidia este mai severă şi mai prelungită.

În toate loturile de paciente tireotoxice studiate, am constatat ocreştere a BMI, pe toată perioada urmăririi, mai semnificativă înprimul interval (deci în primul an de la iniţierea terapiei). Acesterezultate sunt consistente cu cele raportate în literatură (Dale 2001,Brunova 2003) şi sunt consecinţa logică a ameliorării statusuluihipercatabolic din tireotoxicoze. O explicaţie pentru creşterea mairapidă în greutate în cursul primul an de la iniţierea terapiei ar fiscăderea metabolismului bazal, în paralel cu persistenţa, timp decâteva luni, a apetitului alimentar şi aportului caloric crescut; Abid etal. au cuantificat o scădere ulterioară a aportului alimentar, asociatăcu încetinirea creşterii ponderale. Şi în loturile noastre, variaţia BMIîntre a doua şi a treia evaluare a fost nesemnificativă.

Foarte probabil, creşterea în greutate contribuie consistent laameliorarea masei osoase după normalizarea statusului tiroidian (şiaceasta mai rapidă în primul an de la iniţierea terapiei, conformrezultatelor noastre), prin creşterea anabolismului proteic, prinamplificarea sintezei periferice din estrogeni, la nivelul ţesutului

42

adipos, cât şi prin creşterea forţelor mecanice care acţionează asuprascheletului, optimizând remodelarea osoasă.

În toate cele trei loturi, acreţia de masă osoasă după iniţiereaterapiei a fost mai rapidă la pacientele tireotoxice decît la celeeutiroidiene şi s-a asociat cu scăderi ale fosfatazei alcaline, calciuluişi fosforului seric.

CAPITOLUL 7. STUDIU PROSPECTIV ASUPRAEVOLUŢIEI DENSITĂŢII MINERALE OSOASE LA

PACIENTELE TIREOTOXICE

7.1. Structura loturilor

Studiul prospectiv a urmărit evoluţia densităţii minerale osoase(indiferent de valoarea acesteia la prezentare) la paciente cutireotoxicoză nou diagnosticată, în perioada ianuarie – martie 2011,după 6 luni de tratament, inclusiv la bolnavele cu BMD iniţialnormal. Ne-am propus să comparăm lotul la care s-a obţinut şi s-amenţinut eutiroidia (C), cu pacientele care au rămas tireotoxice subtratament (TX).

Au fost excluse din studiu toate pacientele care aveau antecedentede fracturi (fie ele patologice sau traumatice). La fiecare pacientă, amurmărit: TSH, fT4 BMD şi scorul T la nivelul coloanei lombare (L1-l4) BMD şi scorul T la nivelul şoldului BMD şi scorul T la nivelul colului femural BMD şi scorul T total (whole body) Parametrii metabolismului fosfo-calcic (calciul total, ionic şi

urinar, fosforul, magneziul) Fosfataza alcalină

Nici una dintre paciente nu avea antecedente de fracturipatologice; nu s-au înregistrat fracturi noi pe parcursul studiului.

43

Structura lotului de paciente la reevaluarea de la 6 luni

7.2. Rezultate

Valorile medii ale parametrilor la prezentare, pentru pacienteleincluse în studiul prospectiv

Parametru Media±DS Parametru Media±DSVârsta la prezentare (ani)MinimMaxim

43.42±13.432269

BMD total (g/cm2)MinimMaxim

0.988±0.0990.7651.114

Durata simptomelorde tireotoxicoză (luni)MinimMaxim

5.50±4.690

18

Ts total (DS)MinimMaxim

-1.18±1.36-4.10.9

TSH (mUI/L)MinimMaxim

0.057±0.0540.0010.190


22.90±3.0717.9030.12


59.67±28.4218.12

100


10.29±0.528.64

11.37BMD coloană lombară (g/cm2)MinimMaxim

0.872±0.1420.6021.082

Ca++ (mg/dl)MinimMaxim

4.63±0.483.655.62

Ts coloană lombară (DS)MinimMaxim

-1.59±1.29-3.70.3

P (mg/dl)MinimMaxim

4.02±0.742.305.90

BMD şold (g/cm2)MinimMaxim

0.844±0.1660.5751.188


1.91±0.231.612.42

Ts şold (DS)Minim

-0.78±1.36-3.0

PA (U/l)Minim

114.63±44.6852

44

Parametru Media±DS Parametru Media±DSMaxim 2.0 Maxim 251BMD col femural(g/cm2)MinimMaxim

0.626±0.1820.3761.175

Calciuria (mg/zi)MinimMaxim

301.90±137.5778

539Ts col femural(DS)MinimMaxim

-0.89±1.52-3.13.8

Din lotul total de studiu, 20 de paciente (38.46%) erau lamenopauză, iar 32 (61.54%) nu erau la climacteriu. Vârsta medie lamenopauză a fost 46.20±4.59 ani. Am analizat comparativ parametriila prezentare pentru cele două subgrupuri. Rezultatele se regăsesc întabelul de mai jos.

Comparaţii ale valorilor medii ale parametrilor la prezentare,între grupurile pre- şi postmenopauză

ParametruPaciente

premenopauză(n=32)

Pacientepostmenopauză

(n=20)p

Vârsta la prezentare (ani) 35.31±10.03 56.40±5.67 0.000Durata simptomelorde tireotoxicoză (luni) 5.25±4.68 5.80±4.78 0.631

TSH (mUI/L) 0.067±0.059 0.040±0.040 0.078fT4 (pmol/l) 58.68±26.52 61.24±31.89 0.755BMD coloană lombară (g/cm2) 0.913±0.117 0.807±0.158 0.007Ts coloană lombară (DS) -1.25±1.13 -2.12±1.39 0.017BMD şold (g/cm2) 0.870±0.166 0.804±0.164 0.168Ts şold (DS) -0.55±1.31 -1.14±1.40 0.127BMD col femural (g/cm2) 0.669±0.170 0.557±0.181 0.028Ts col femural(DS) -0.52±1.43 -1.50±1.51 0.023BMD total (g/cm2) 1.012±0.070 0.951±0.124 0.029Ts total (DS) -0.74±0.98 -1.77±1.53 0.005BMI (kg/m2) 22.30±2.70 23.85±3.45 0.079Ca (mg/dl) 10.30±0.44 10.29±0.63 0.971Ca++ (mg/dl) 4.60±0.52 4.67±0.41 0.563P (mg/dl) 3.93±0.67 4.16±0.83 0.262Mg (mg/dl) 1.92±0.22 1.87±0.18 0.279PA (U/l) 114.31±45.92 114.75±43.60 0.973Calciuria (mg/24 h) 294.63±137.28 327.55±101.30 0.134

Diferenţele semnificative cu pragul de semnificaţie 0.01 sunt subliniate cu verdeDiferenţele semnificative cu pragul de semnificaţie 0.05 sunt subliniate cu galben

45

Nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative statistic între grupulcare a atins eutiroidia (A) şi cel al pacientelor care au rămastireotoxice (B), toţi parametrii evaluaţi fiind similari la prezentare.

Comparaţii ale valorile medii ale parametrilor studiaţi,la prezentare, între loturile A şi B

Parametru Lot A(n=31)

Lot B(n=20) p

Vârsta la prezentare (ani) 42.81±12.90 44.33±14.46 0.692Durata simptomelorde tireotoxicoză (luni) 5.58±4.58 5.38±4.96 0.882

TSH (mUI/L) 0.052±0.050 0.065±0.060 0.393fT4 (pmol/l) 58.68±26.52 61.24±31.89 0.183BMD coloană lombară (g/cm2) 0.869±0.145 0.877±0.143 0.846Ts coloană lombară (DS) -1.60±1.29 -1.57±1.33 0.929BMD şold (g/cm2) 0.845±0.168 0.844±0.168 0.977Ts şold (DS) -0.77±1.38 -0.79±1.38 0.944BMD col femural(g/cm2) 0.621±0.176 0.636±0.193 0.809Ts col femural(DS) -0.93±1.48 -0.83±1.62 0.821BMD total (g/cm2) 0.988±0.099 0.989±0.099 0.966Ts total (DS) -1.10±1.30 -1.19±1.35 0.793BMI (kg/m2) 22.69±3.02 23.21±3.20 0.551Ca (mg/dl) 10.25±0.56 10.36±0.46 0.458Ca++ (mg/dl) 4.64±0.47 4.61±0.50 0.883P (mg/dl) 4.04±0.67 3.98±0.84 0.779Mg (mg/dl) 1.90±0.23 1.93±0.24 0.732PA (U/l) 117.52±47.55 110.00±40.57 0.556Calciuria (mg/24 h) 304.16±146.99 298.57±125.80 0.887

Comparaţii ale valorile medii ale parametrilor studiaţi,la reevaluare, între loturile A şi B

Parametru Lot C(n=31)

Lot Tx(n=20) p

TSH (mUI/L) 1.174±0.999 0.102±0.077 0.000fT4 (pmol/l) 17.72±3.05 49.32±5.54 0.000BMD coloană lombară(g/cm2) 0.886±0.143 0.876±0.138 0.695

Ts coloană lombară (DS) -1.46±1.28 -1.63±1.33 0.588BMD şold (g/cm2) 0.860±0.166 0.834±0.165 0.439Ts şold (DS) -0.65±1.36 -0.87±1.35 0.455BMD col femural(g/cm2) 0.636±0.175 0.624±0.192 0.595Ts col femural(DS) -0.82±1.47 -0.92±1.62 0.601

46

Parametru Lot C(n=31)

Lot Tx(n=20) p

BMD total (g/cm2) 0.988±0.099 0.989±0.099 0.356Ts total (DS) -1.00±1.28 -1.31±1.28 0.243BMI (kg/m2) 22.97±2.67 23.28±2.93 0.737Ca (mg/dl) 9.86±0.65 10.33±0.53 0.006Ca++ (mg/dl) 4.39±0.49 4.62±0.46 0.049P (mg/dl) 3.82±0.68 4.08±0.72 0.046Mg (mg/dl) 2.05±0.27 1.90±0.19 0.041PA (U/l) 105.13±38.46 118.35±46.33 0.417Calciuria (mg/24 h) 242.74±111.77 307.33±123.77 0.040

Diferenţele semnificative cu pragul de semnificaţie 0.01 sunt subliniate cu verdeDiferenţele semnificative cu pragul de semnificaţie 0.05 sunt subliniate cu galben

BMD şi Ts au variat în sens negativ în lotul B, în timp ce în lotulA ele au variat în sensul creşterii (p<0.01 pentru toate regiunileexaminate).

Comparaţii ale variaţiilor medii ale BMD la nivelul coloanei şi alîntregului schelet, între subloturile A şi B, la reevaluare

7.3. Discuţii

Indicii densităţii osoase la prezentare s-au corelat negativ cuvârsta şi pozitiv cu BMI, la nivelul tuturor regiunilor examinate. Amgăsit corelaţii pozitive cu TSH şi negative, cu fT4 şi duratasimptomelor de tireotoxicoză pentru indicii densităţii osoase la toatenivelurile evaluate.

De asemenea, calciuria a prezentat corelaţii negative cu BMD şiTs măsurate; nivelul fosfatazei alcaline s-a corelat invers cudensitatea osoasă la nivelul şoldului şi al întregului schelet.

47

La reevaluarea de la 6 luni, 21 de paciente erau în continuarehipertiroidiene, ele constituind lotul B. Am observat o frecvenţă maimare a bolnavelor provenite din mediul rural, în acest lot cutireotoxicoză neeachilibrată; este posibil ca accesul mai puţin facil laservicii medicale pentru monitorizarea tratamentului cu ATS, saucomplianţa scăzută să fie factori care au contribuit la lipsa de succesa terapiei.

Analizând evoluţia lotului A (la care s-a obţinut eutiroidia), s-auconstatat creşteri semnificative ale tuturor indicilor densităţii osoasefaţă de prima evaluare, reflectând scăderea turnover-ului osos şireechilibrarea sa, în favoarea osteoformării, în paralel cunormalizarea funcţiei tiroidiene. Acreţia BMD şi Ts la nivelulîntregului schelet sugerează normalizarea turnoverului inclusiv înosul cortical, deoarece măsurătorile efectuate pentru întregul scheletreflectă cu preponderenţă densitatea la nivelul osului cortical.

Am mai constatat o creştere semnificativă a indicelui de masăcorporală, consistent cu reversia stării hipercatabolice din tireotoxi-coză, precum şi o creştere semnificativă a Mg seric. Ca total, ionic şiurinar, P, şi PA au scăzut semnificativ la revaluare în lotul A.

În lotul A, creşterea indicilor densităţii osoase s-a corelat puterniccu creşterea TSH la toate nivelurile examinate, sugerând faptul căstatusul tiroidian influenţează atât metabolismul osului spongios, câtşi al celui cortical.

În studiul nostru, variaţiile fT4 nu s-au corelat semnificativ cuvariaţiile densităţii osoase după atingerea eutiroidiei. Acreţia osoasăs-a corelat pozitiv cu variaţia indicelui de masă corporală (creştereaîn greutate s-a asociat cu creşterea BMD şi Ts) şi negativ cu nivelulcalcemiei plasmatice (scăderea calciului plasmatic s-a asociat cucreşteri ale BMD şi Ts). De asemenea, s-au evidenţiat corelaţiinegative cu nivelul calciuriei şi a fosforului seric.

Am analizat, în cadrul lotului A, diferenţele între pacientele pre-(n=21) şi postmenopauză (n=10) la reevaluare. Am constatat doarpersistenţa unor densităţi minerale semnificativ scăzute la pacientelepostmenopauză, la nivelul coloanei şi a întregului schelet, fără altediferenţe semnificative între valorile medii ale parametrilor studiaţi.

În lotul B s-a constatat o tendinţă semnificativă de scădere avalorilor fT4 la reevaluare, cu toate că acestea s-au menţinut peste

48

limita superioară a intervalului de referinţă. În pofida terapieiaplicate, aceste paciente au prezentat scăderi semnificative ale BMDşi Ts la nivelul şoldului, a colului femural şi al întregului schelet,reflectând turnoverul osos crescut. Nu s-au înregistrat modificărisemnificative ale parametrilor metabolismului fosfo-calcic de la oevaluare la cealaltă.

În lotul B am decelat corelaţii directe între variaţiile densităţiiosoase şi cele ale TSH şi BMI, precum şi corelaţii inverse cuvariaţiile fT4 (pentru BMD şi Ts la nivelul coloanei, colului femuralşi al întregului schelet). Am mai observat corelaţii slabe întrevariaţiile calciuriei şi ale densităţii osoase.

Nu am găsit diferenţe semnificative statistic între pacientele pre-(n=9) şi postmenopauză (n=12) din lotul N, la reevaluare.

La reevaluare, în afară de diferenţele semnificative de statustiroidian, care au reprezentat criteriul de constituire al loturilor, amgăsit valori medii semnificativ mai mari ale calcemiei totale,calciului ionic şi urinar, precum şi ale fosforului seric în lotul destudiu; magneziemia era semnificativ inferioară (deşi situată înintervalul de referinţă) în lotul B faţă de A. Nu s-au decelat diferenţesemnificative în ce priveşte valorile BMD şi Ts la nici una dintreregiunile examinate. De asemenea, fosfataza alcalină avea valorimedii similare în cele două loturi.

Aceste modificări ale metabolismului fosfo-calcic reflectănormalizarea statusului tiroidian în lotul A, asociată cu reducereaturnoverului osos şi cu creşterea retenţiei minerale la nivel scheletal,ceea ce determină scăderi ale calciului şi fosforului seric; deasemenea, obţinerea eutiroidiei se asociază cu diminuarea marcată aexcreţiei urinare de calciu. PA are tendinţa de a râmâne crescută înprimele luni de la obţinerea eutiroidiei, datorită activităţii amplificata izoenzimei BAP, ce reflectă accelerarea proceselor de osteoformareîn această perioadă. Acesta este probabil motivul pentru care, deşi aprezentat o scădere semnificativă faţă de prezentare, fosfatazaalcalină se menţinea în lotul A la valori similare cu lotul de pacientehipertiroidiene, după 6 luni de tratament.

În studiul nostru, valorile medii ale magneziemiei au fostsemnificativ mai mici la pacientele tireotoxice, faţă de cele care auatins eutiroidia, şi la care s-a constatat o creştere a Mg seric. Aceste

49

observaţii sunt consistente cu observaţii anterioare, care au asociathipertiroidia cu amplificarea excreţiei urinare de magneziu şiscăderea nivelurilor sale plasmatice, modificări reversibile cunormalizarea statusului tiroidian.

Unii autori descriu creşteri semnificative ale PTH în primul an deterapie a hipertiroidiei, iar acest fenomen ar putea contribui lamodificările metabolismului mineral descrise şi în studiul nostru.

Comparând variaţiile medii ale parametrilor studiaţi, la cele douăloturi, s-au observat tendinţe divergente: în lotul B, toţi indiciidensităţii osoase au avut tendinţa la scădere, în timp ce în lotul Aaceştia au crescut, astfel încât diferenţele au fost semnificativestatistic.

În studiul nostru, persistenţa tireotoxicozei a favorizat pierdereacontinuă de masă osoasă, chiar în prezenţa unei terapiiantiosteoporotice adecvate, în timp ce echilibrarea statusului tiroidiana determinat recuperarea acestei pierderi, evidentă chiar din primele6 luni de la iniţierea tratamentului. Corelaţia pozitivă a acreţiei demasă osoasă cu variaţia TSH şi negativă, cu variaţia fT4 reprezintăun argument ce susţine relaţia cauză-efect între normalizarea funcţieitiroidiene şi creşterea densităţii osoase.

Deşi există încă relativ puţine studii asupra evoluţiei densităţiiosoase la pacienţii tireotoxici, heterogene din punctul de vedere alcriteriilor de includere şi al tipului şi duratei tratamentelor aplicate,rezultatele acestora sunt în mare parte similare cu cele obţinute denoi. Un studiu din 1997 a raportat creşteri semnificative ale BMD lanivelul coloanei, al colului femural şi al triunghiului Ward, după 9luni de terapie, indiferent de modalitatea terapeutică utilizată (ATSsau ATS în asociere cu calcitonină), de sexul subiecţilor şi destatusul pre- sau postmenopauză. Şi alte studii au descris creşterisemnificative ale densităţii menerale osoase, evaluate în diferiteregiuni anatomice, după echilibrarea hipertiroidiei: Wakasugi şi col.,1994, au relatat creşteri semnificative ale BMD, măsurat prin metodaDXA, la nivelul coloanei lombare, după tratament cu ATS cu odurată medie de 11 luni, la 15 pacienţi hipertiroidieni; Diamond şicol., 1994, au raportat o creştere a semnificativă BMD la nivellombar (măsurat prin DXA) după 1 an de tratament, la 15 paciente;van de Ven şi col., 2008, au evidenţiat creşteri semnificative ale

50

BMD (DXA) la nivelul coloanei, şoldului şi colului femural, la 22 depacienţi hipertiroidieni (femei şi bărbaţi), după 1 an de terapie cu unregim block-and-replace; Belsing şi col., 2010, au descris creştericonsistente ale densităţii minerale osoase la nivelul coloanei şi aşoldului (DXA), la 32 de femei premenopauză, cu boala Graves-Basedow, în primele 18 luni de terapie cu ATS.

CAPITOLUL 8. CONCLUZII FINALE

Netratată, tireotoxicoza este o cauză majoră de osteoporozăsecundară, însă în contextul medicinii moderne, în care diagnosticulşi terapia prompte şi eficiente sunt disponibile, pierderea de masăosoasă este relativ insignifiantă şi rapid reversibilă.

Rezultatele noastre, obţinute atât din studiul retrospectiv, cât şi dincel prospectiv, au demostrat o corelaţie pozitivă constantă,evidenţiabilă la toate regiunile anatomice examinate, între densitateaminerală osoasă şi nivelul de TSH, la toate grupele de pacientetireotoxice (pre- şi postmenopauză, cu hipertiroidie francă sausubclinică), sugerând faptul că severitatea tireotoxicozei este unfactor determinant al amplitudinii pierderii de masă osoasă.

Deşi un parametru subiectiv, am introdus în studiul nostru şidurata simptomelor de tireotoxicoză până la prezentarea la medic,pentru a reflecta durata bolii netratate. Pacientele au evaluat singureperioada scursă de la apariţia manifestărilor deranjante dehipertiroidie (pierdere în greutate, palpitaţii, insomnie, tremor,agitaţie, termofobie), în luni. În toate loturile studiate, durata mediedeclarată până la prezentarea la medie a fost în jur de 6 luni, iaraceastă durată s-a corelat semnificativ şi negativ cu BMD şi Ts laprezentare (cu cât durata simptomelor a fost mai mare, cu atât indiciidensităţii osoase au fost mai mici). Deci se pare că durata stăriitireotoxice este un factor esenţial în determinismul pierderii de masăosoasă şi tocmai de aceea promtitudinea diagnosticului şi terapieitireotoxicozelor este deosebit de importantă pentru prezervareadensităţii osoase, în special la femeile postmenopauză.

În studiul nostru, nu au existat diferenţe semnificative în cepriveşte vârsta la prezentare, mediul de provenienţă, consumul dealcool sau fumatul între loturile control şi cele tireotoxice, de aceea

51

putem exclude influenţa factorilor legaţi de stilul de viaţă asupradiferenţelor de evoluţie dintre aceste grupuri. Studiul retrospectiv,acoperind o perioadă de aproximativ 2 ani, a arătat că refacerea BMDşi Ts sub terapie adecvată este semnificativ mai rapidă la pacientelecu osteopenie sau osteoporoză tireotoxică, faţă de cele cu osteopenie/osteoporoză primară. În ambele cazuri, acreţia este mai rapidă înprimul an de tratament, apoi mai lentă. Creşterea BMD şi a scoruluiT au fost direct proporţionale cu durata terapiei, această relaţie fiindmai evidentă în cazul loturilor tireotoxice.

Studiul retrospectiv a sugerat o creştere discretă, dar semnificativăstatistic a prevalenţei fracturilor patologice la pacientele tireotoxice,precum şi la pacientele eutiroidiene, cu TSH situat în quartilainferioară de valori, confirmând astfel concluzii anterioare ale unorautori. Prevalenţa fracturilor patologice a fost similară în grupurile depaciente la menopauză, cu tireotoxicoză clinică, respectiv subclinică,sugerând faptul că şi distiroidia infraclinică prezintă un risc crescutde fracturi, necesitând astfel monitorizare clinică atentă şi terapieadecvată, pentru menţinerea TSH în intervalul de referinţă.

Studiul prospectiv, incluzând paciente tireotoxice tratate timp de 6luni, a demonstrat faptul că atingerea eutiroidiei este corelată cu ocreştere semnificativă a indicilor densităţii osoase, în timp ce lapacientele care rămân hipertiroidiene, aceşti indici continuă să sedegradeze, chiar cu tratament anti-osteoporotic.

Bibliografie selectivă1. Murphy E, Williams GR. The thyroid and the skeleton. Clin Endocrinol (Oxf);61(3): 285-98, 20042. Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism, bone mineral, and fracture risk– a meta-analysis. Thyroid; 13(6): 585-93, 20033. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. American Thyroid Association;American Association of Clinical Endocrinologists. Hyperthyroidism and othercauses of thyrotoxicosis: management guidelines of the American ThyroidAssociation and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid;21(6): 593-646, 20114. Gogakos AI, Duncan Bassett JH, Williams GR. Thyroid and bone. ArchBiochem Biophys; 503(1): 129-36, 20105. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Influence of hyper- andhypothyroidism, and the effects of treatment with antithyroid drugs andlevothyroxine on fracture risk. Calcif Tissue Int; 77(3): 139-44, 2005

52

6. Donangelo I, Braunstein GD. Update on subclinical hyperthyroidism. Am FamPhysician; 83(8): 933-8, 20117. Belsing TZ, Tofteng C, Langdahl BL, Charles P, Feldt-Rasmussen U. Canbone loss be reversed by antithyroid drug therapy in premenopausal women withGraves' disease? Nutr Metab (Lond); 1(7): 72-81, 20108. Rosen CJ, Adler RA. Longitudinal changes in lumbar bone density amongthyrotoxic patients after attainment of euthyroidism. J Clin Endocrinol Metab;75(6): 1531-4, 19929. van de Ven AC, Erdtsieck RJ. Changes of bone mineral density, quantitativeultrasound parameters and markers of bone turnover during treatment ofhyperthyroidism. Neth J Med; 66(10): 428-32, 200810. Dumitrache C, Ionescu B. Endocrinologie clinică. Ediţia a II-a revizuită şicompletată. Ed. Medicală Naţională, Bucureşti, 200211. Zbranca E. Endocrinologie (red.). Ghid de diagnostic si tratament in bolileendocrine. Ediţia a III-a. revăzută Ed. Polirom, Iaşi, 200812. Kanis JA, on behalf of the World Health Organization Scientific Group.Assessment of osteoporosis at the primary healthcare level. Technical Report.WHO Collaborating Centre, University of Sheffield, Sheffield, 200713. Zbranca E, Galuşcă B, Mogoş V. Bone Mineral Densitometry. The importanceof BMD in endocrinologist practice. Timişoara Medical Journal; 54(3): 260-7,200414. Kanis JA, Johnell O, on behalf of the Committee of Scientific Advisors of theInternational Osteoporosis Foundation. Requirements for DXA for themanagement of osteoporosis in Europe. Osteoporos Int, 16: 220-38, 200515. Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. JClin Invest; 115(12): 3318-25, 200516. Baim S, Binkley N, Bilezikian JP, Kendler DL, Hans DB, Lewiecki EM,Silverman S. Official Positions of the International Society for ClinicalDensitometry and executive summary of the 2007 ISCD Position DevelopmentConference. J Clin Densitom, 11(1): 75-91, 200817. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). Healthcare guideline:Diagnosis and treatment of osteoporosis. 6th edition, Sept. 200818. Seibel MJ. Biochemical markers of bone turnover: part I: biochemistry andvariability. Clin Biochem Rev; 26(4): 97-122, 200519. Crofton PM. Biochemistry of alkaline phosphatase isoenzymes. Crit Rev ClinLab Sci; 16(3): 161-94, 198220. Vulpoi C, Ungureanu G, Stoica O. Educaţia terapeutică a pacientului - metodăde optimizare a tratamentului bolilor cronice. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi;111(1): 13-8, 2007

rezumat haras monica andreia

Documents