rcp_4927_11.09.12

1

AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR. 4926/2012/01-02 Anexa 2

4927/2012/01-02

4928/2012/01-02

4929/2012/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Clexane 2000 UI anti-Xa/0,2 ml soluie injectabil




2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Clexane 2000 UI anti-Xa/0,2 ml

O sering preumplut conine enoxaparin sodic 2000 UI anti-Xa.







Un mg enoxaparin sodic (0,01 ml soluie injectabil) corespunde la aproximativ 100 UI anti-Xa.

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil

Soluie limpede, incolor pn la slab glbuie

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaii terapeutice

1. Prevenia tulburrilor trombo-embolice de origine venoas, n special a celor care pot fi asociate

cu chirurgia general sau ortopedic.

2. Prevenia trombo-embolismului venos la pacienii imobilizai la pat datorit unei afeciuni

medicale acute.

3. Prevenia formrii de trombus n circuitul extracorporeal n timpul hemodializei.

Numai pentru Clexane 6000 UI anti-Xa/0,6 ml i Clexane 8000 UI anti-Xa/0,8 ml:

4. Tratamentul bolii trombo-embolice venoase, la pacienii cu tromboz venoas profund,

embolism pulmonar sau ambele.

5. Tratamentul anginei pectorale instabile i al infarctului miocardic non-Q, n asociere cu acid

acetilsalicilic.

6. Tratamentul pacienilor cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI),

incluznd pacienii tratai medical sau care vor fi supui ulterior unei angioplastii coronariene

percutane (PTCA).

2

4.2 Doze i mod de administrare

Aduli

Prevenia tulburrilor trombo-embolice de origine venoas

La pacienii cu risc mic sau moderat de trombo-embolie venoas, doza recomandat este de 2000 UI

anti-Xa enoxaparin (0,2 ml) o dat pe zi, timp de 7 pn la 10 zile sau pn cnd riscul trombo-

embolic a sczut.

La pacienii supui unei intervenii chirurgicale, doza iniial trebuie administrat cu aproximativ 2 ore

pre-operator.

La pacienii cu risc mare, cum sunt cei supui interveniei chirurgicale ortopedice, doza utilizat

trebuie s fie de 4000 UI anti-Xa enoxaparin (0,4 ml) o dat pe zi, iar doza iniial trebuie

administrat cu aproximativ 12 ore pre-operator.

n chirurgia ortopedic, s-a demonstrat c este benefic prevenia cu o doz de 4000 UI anti-Xa

enoxaparin (0,4 ml), o dat pe zi, timp de 4 pn la 5 sptmni dup intervenie.

Tratamentul cu enoxaparin 4000 UI anti-Xa/zi, timp de 3 sptmni, dup terapia antitrombotic

iniial, s-a dovedit eficace n prevenirea trombozei venoase profunde dup operaiile chirurgicale

ortopedice (durata total a profilaxiei TVP fiind de 4-5 sptmni).

Prevenia trombo-embolismului venos la pacienii imobilizai la pat datorit unei afeciuni medicale

acute

Doza recomandat este de 4000 UI anti-Xa enoxaparin (0,4 ml), o dat pe zi.

Este recomandat administrarea de enoxaparin timp de minimum 6 zile i continuarea pn la

revenirea complet a mobilizrii, pe o durat de maximum 14 zile.

Prevenia formrii de trombus n timpul hemodializei, n circuitul extracorporeal

O doz de 100 UI anti-Xa enoxaparin/kg, introdus n linia arterial la nceputul edinei de

hemodializ, este, de obicei, suficient pentru o edin de 4 ore. Dac apar inele de fibrin, de

exemplu n cazul prelungirii edinei de hemodializ peste durata normal, se poate administra o doz

suplimentar de 50 pn la 100 UI anti-Xa enoxaparin/kg.

Pentru pacienii cu risc mare de hemoragie, doza trebuie sczut la 50 UI anti-Xa enoxaparin/kg,

pentru abord vascular dublu sau la 75 UI anti-Xa enoxaparin/kg, pentru abord vascular unic.

Tratamentul bolii trombo-embolice venoase

Doza recomandat este de 150 UI anti-Xa enoxaparin/kg, administrat subcutanat, o dat pe zi.

n mod obinuit, tratamentul cu Clexane este prescris pentru minim 5 zile i trebuie continuat pn la

instituirea tratamentului adecvat cu anticoagulante orale.

Tratamentul anginei pectorale instabile i al infarctului miocardic non-Q

Doza recomandat este de 100 UI anti-Xa enoxaparin/kg, la fiecare 12 ore, administrat subcutanat.

Enoxaparina se administreaz n asociere cu acidul acetilsalicilic, n doz de 100 pn la 325 mg o

dat pe zi, oral.

La aceti pacieni, tratamentul cu Clexane trebuie prescris pentru minim 2 zile i trebuie continuat

pn la stabilizarea strii clinice. n mod obinuit, durata tratamentului este de 2 pn la 8 zile.

Tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI)

Doza iniial recomandat de enoxaparin sodic const ntr-un singur bolus i.v. de 3000 UI anti-Xa

(0,3 ml) i o administrare subcutanat de 100 UI enoxaparin/kg (0,01 ml/kg). Se va continua cu o

doz de 100 UI enoxaparin/kg (0,01 ml/kg), administrat subcutanat, la fiecare 12 ore (doza maxim,

subcutanat, este de 10000 UI numai pentru fiecare din primele dou doze administrate; ulterior se

administreaz o doz de 100 UI enoxaparin/kg (0,01 ml/kg), subcutanat, la fiecare 12 ore). Pentru

dozele recomandate la pacienii cu vrsta peste 75 de ani, vezi pct. 4.2.

n cazul tratamentului asociat cu un trombolitic (fibrin-specific sau non-fibrin-specific), enoxaparina

sodic trebuie administrat cu cel mult 15 minute nainte sau la cel mult 30 de minute dup nceperea

3

administrrii fibrinoliticului. Toi pacienii trebuie s primeasc acid acetilsalicilic (AAS), imediat

dup ce sunt diagnosticai cu STEMI i trebuie s li se administreze, ca tratament de ntreinere, o doz

cuprins ntre 75 i 325 mg pe zi, dac nu exist contraindicaii.

Durata recomandat a tratamentului cu enoxaparin sodic este de 8 zile sau pn la externare, oricare

dintre cele dou situaii intervine prima.

Pentru pacienii tratai prin PTCA (angioplastie coronarian): dac ultima administrare subcutanat de

enoxaparin sodic a fost efectuat cu mai puin de 8 ore nainte de umflarea balonaului, nu sunt

necesare doze suplimentare. Dac ultima administrare subcutanat a fost efectuat cu mai mult de 8

ore nainte de umflarea balonaului, trebuie administrat un bolus i.v. de 30 UI anti-Xa enoxaparin/kg.

Pacieni vrstnici

Pentru tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST la pacieni vrstnici,

cu vrsta peste 75 de ani, nu trebuie utilizat un bolus i.v. iniial. Se ncepe administrarea cu 75 UI anti-

Xa enoxaparin/kg, subcutanat, la fiecare 12 ore (maximum 7500 UI anti-Xa, numai pentru fiecare

dintre primele dou doze administrate subcutanat) i se continu cu doze de 75 UI anti-Xa

enoxaparin/kg, subcutanat, pentru urmtoarele administrri.

Pentru celelalte indicaii, nu este necesar ajustarea dozei la vrstnici, cu excepia cazurilor n care

exist insuficien renal (vezi i pct. 4.2-Insuficien renal i pct. 4.4-Hemoragii la pacienii

vrstnici, Pacieni cu insuficien renal, Supraveghere i pct. 5.2).

Copii

Nu este recomandat utilizarea la copii, deoarece dozele nu au fost stabilite.

Insuficien renal (vezi i pct. 4.4 Pacieni cu insuficien renal, Supraveghere i pct. 5.2).

Insuficien renal sever

La pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min), este necesar

ajustarea dozei conform tabelelor care urmeaz, cunoscndu-se faptul c expunerea la enoxaparin

este semnificativ crescut la acest grup de pacieni:

Ajustarea dozei n tratamentul curativ:

Doza standard Insuficiena renal sever

100 UI anti-Xa/kg s.c., de dou ori pe zi 100 UI anti-Xa/kg s.c., o dat pe zi

150 UI anti-Xa/kg s.c., o dat pe zi 100 UI anti-Xa/kg s.c., o dat pe zi

Tratamentul STEMI acut la pacieni cu vrsta sub 75 de ani

3000 UI anti-Xa bolus unic i.v.

plus o doz de 100 UI anti-Xa/kg s.c., urmat de

100 UI anti-Xa/kg, de dou ori pe zi

(maximum 10000 UI anti-Xa pentru fiecare

dintre primele dou doze administrate

subcutanat)

3000 UI anti-Xa bolus unic i.v.

plus o doz de 100 UI anti-Xa/kg s.c., urmat de

100 UI anti-Xa/kg, o dat pe zi

(maximum 10000 UI anti-Xa numai la prima doz

administrat subcutanat, o dat pe zi)

Tratamentul STEMI acut la pacieni vrstnici, cu vrsta peste 75 de ani

75 UI anti-Xa/kg s.c, de dou ori pe zi, fr

bolus iniial

(maximum 7500 UI anti-Xa pentru fiecare

dintre primele dou doze administrate

subcutanat)

100 UI anti-Xa/kg s.c., o dat pe zi, fr bolus

iniial

(maximum 10000 UI anti-Xa numai la prima doz

administrat subcutanat, o dat pe zi)

Ajustarea dozei n tratamentul preventiv:

Doza standard Insuficiena renal sever

4000 UI anti-Xa s.c., o dat pe zi 2000 UI anti-Xa s.c., o dat pe zi

2000 UI anti-Xa s.c., o dat pe zi 2000 UI anti-Xa s.c., o dat pe zi

Recomandrile de ajustare a dozei nu se aplic n cazul utilizrii n hemodializ.

4

Insuficien renal moderat i uoar:

Cu toate c nu se recomand ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal moderat (clearance al

creatininei 30-50 ml/min) sau la pacienii cu insuficien renal uoar (clearance al creatininei 50-80

ml/min), este recomandat supravegherea clinic atent.

Insuficien hepatic

n absena studiilor clinice, este necesar pruden.

Greutate

Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu obezitate sau greutate mic (vezi i pct. 4.4 - Pacieni

subponderali, Supraveghere i pct. 5.2).

Mod de administrare

Clexane se administreaz sub form de injecie subcutanat pentru prevenia bolii trombo-embolice

venoase, tratamentul trombozei venoase profunde sau pentru tratamentul anginei pectorale instabile, al

infarctului miocardic non-Q i al infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST; prin

linia arterial a circuitului de dializ, pentru prevenia formrii de trombus n circuitul extracorporeal

n timpul hemodializei i prin injectare intravenoas (bolus), printr-o linie de perfuzie intravenoas,

numai pentru doza iniial, n cazul indicaiei de administrare n STEMI acut i nainte de PCI, dac

este necesar.

Clexane nu trebuie administrat intramuscular.

Tehnica injectrii subcutanate

Seringa preumplut este gata pentru utilizare imediat.

Clexane trebuie administrat la pacientul aflat n decubit dorsal, prin injecie subcutanat profund.

Administrarea trebuie efectuat alternativ, n peretele abdominal antero-lateral i postero-lateral drept

i stng. Acul trebuie introdus perpendicular pe toat lungimea lui, ntr-un pliu cutanat realizat ntre

policele i indexul persoanei care realizeaz administrarea. Acest pliu cutanat trebuie meninut pe toat

durata injectrii. Dup retragerea acului nu se maseaz locul injectrii.

Tehnica injectrii intravenoase (n bolus) (doar pentru indicaia STEMI acut): Enoxaparina sodic trebuie administrat printr-o linie de perfuzie intravenoas. Pentru a evita posibila

amestecare a enoxaparinei cu alte medicamente, calea de acces intravenos aleas trebuie splat cu o

cantitate suficient de soluie salin izoton sau soluie de glucoz, nainte i dup administrarea

bolusului de enoxaparin sodic. Enoxaparina sodic poate fi administrat n siguran cu soluie

salin izoton 0,9% sau soluie de glucoz 5%.

Bolusul iniial de 3000 UI anti-Xa (0,3 ml)

Din seringa preumplut Clexane, trebuie eliminat volumul de soluie n exces i reinut n sering

numai doza de 3000 UI anti-Xa (0,3 ml). Aceast doz poate fi injectat direct n linia intravenoas.

Bolusul suplimentar pentru PCI dac ultima administrare subcutanat a fost efectuat cu mai mult de

8 ore nainte de umflarea balonaului

La pacienii tratai prin angioplastie coronarian, dac ultima administrare subcutanat a fost efectuat

cu mai mult de 8 ore nainte de umflarea balonaului, trebuie administrat suplimentar un bolus i.v. de

30 UI anti-Xa enoxaparin/kg (vezi mai sus, Tratamentul infarctului miocardic acut cu

supradenivelare de segment ST).

Pentru a msura cu acuratee volumul mic ce trebuie injectat, se recomand s se dilueze soluia

injectabil pn la concentraia de 300 UI/ml.

Pentru a se obine o soluie de 300 UI/ml, utiliznd o sering preumplut Clexane 6000 UI/0,6 ml, se

recomand utilizarea unui sac de 50 ml soluie perfuzabil (ser fiziologic sau glucoz 5%) astfel:

extragei cu o sering 30 ml din sacul de perfuzie i aruncai lichidul. Injectai n sacul de perfuzie

ntregul coninut al unei seringi cu 6000 UI enoxaparin, peste cei 20 ml soluie perfuzabil rmai n

5

sac. Amestecai uor coninutul sacului. Extragei volumul necesar de soluie diluat cu o sering

pentru administrare n linia intravenoas.

Dup diluare, volumul de injectat poate fi calculat utiliznd urmtoarea formul:

Volumul de soluie diluat (ml) = Greutatea pacientului (kg) x 0,1 sau utiliznd tabelul urmtor. Este

recomandat s se pregteasc soluia diluat chiar nainte de utilizare.

Volumul care trebuie injectat prin linia intravenoas dup diluare

Greutatea

[kg]

Doza necesar (30 UI/kg)

[UI]

Volumul de injectat din soluia diluat

pn la concentraia final de 300 UI/ml

[ml]

45 1350 4,5

50 1500 5

55 1650 5,5

60 1800 6

65 1950 6,5

70 2100 7

75 2250 7,5

80 2400 8

85 2550 8,5

90 2700 9

95 2850 9,5

100 3000 10

4.3 Contraindicaii

- hipersensibilitate la enoxaparin, la heparin sau derivai ai acesteia, inclusiv alte heparine cu

greutate molecular mic sau la oricare dintre excipieni

- trombocitopenie la pacieni cu test de agregare in vitro pozitiv n prezena enoxaparinei;

- endocardit bacterian acut

- afeciuni hemoragice majore i condiii cu risc crescut de hemoragie care nu poate fi controlat,

incluznd accidentul vascular hemoragic recent

- ulcer gastric sau duodenal activ

- alte afeciuni cu risc crescut de hemoragie

- tratament concomitent cu heparin, n special n doze curative

- anestezie loco-regional, n cadrul procedurilor chirurgicale elective la pacieni tratai cu

heparine, n alt scop dect cel profilactic

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Heparinele cu greutate molecular mic nu trebuie nlocuite ntre ele pe parcursul tratamentului,

deoarece exist diferene ntre acestea n privina procesului de fabricaie, greutii moleculare,

activitii anti-Xa specifice, concentraiei i dozelor. Aceasta determin diferene ntre farmacocinetic

i aciunile biologice asociate (de exemplu, activitatea anti-trombinic i interaciunile plachetare). De

aceea, sunt necesare atenie special i respectarea intruciunilor de utilizare specifice fiecrui

fabricant.

Trombocitopenie indus de heparine

Enoxaparina trebuie utilizat cu cea mai mare pruden la pacienii cu istoric de trombocitopenie

indus de heparine, cu sau fr tromboz.

Riscul de trombocitopenie indus de heparine poate persista civa ani. n cazul n care se suspecteaz

un istoric de trombocitopenie indus de heparine, testele de agregare plachetar in vitro au o valoare

predictiv limitat. Decizia de a utiliza enoxaparina sodic ntr-un astfel de caz trebuie luat numai

dup consultarea cu un specialist n domeniu.

6

Supravegherea numrului de trombocite

Deoarece riscul de trombocitopenie indus de heparine, mediat de anticorpi, exist i la heparinele cu

greutate molecular mic, trebuie luat n considerare controlul regulat al numrului de trombocite,

nainte de instituirea i n timpul tratamentului cu medicamente din aceast clas.

Dac survine, trombocitopenia apare de obicei ntre a 5-a i a 21-a zi de la nceperea tratamentului. n

consecin, se recomand numrarea trombocitelor nainte de iniierea terapiei cu enoxaparin i,

ulterior, n mod regulat n timpul tratamentului. Dac numrul trombocitelor este sczut semnificativ

(30 pn la 50% din valoarea iniial), trebuie ntrerupt imediat tratamentul cu enoxaparin i instituit

o terapie alternativ.

Sngerri

Similar altor anticoagulante, pot s apar sngerri n orice teritoriu (vezi pct. 4.8). Dac apare o

sngerare, trebuie investigat originea hemoragiei i trebuie instituit tratamentul adecvat.

Administrarea de enoxaparin, asemntor altor tratamente anticoagulante, trebuie utilizat cu

pruden n condiiile clinice cu risc crescut de sngerare, cum sunt: tulburri de hemostaz, istoric de

ulcer peptic, accident vascular cerebral ischemic recent, hipertensiune arterial sever necontrolat,

retinopatie diabetic, intervenie chirurgical neurologic sau oftalmologic recent sau n cazul

tratamentului concomitent cu alte medicamente care afecteaz hemostaza (vezi pct. 4.5).

Evaluarea riscului i supravegherea clinic sunt cei mai buni predictori ai riscului de sngerare. n mod

obinuit, nu este necesar controlul de rutin al activitii anti-Xa. Cu toate acestea, la pacienii tratai

cu HGMM care au i un risc crescut de sngerare (cum sunt cei cu insuficien renal, vrstnicii sau

cei situai la extremele ponderale) sau care sngereaz activ, poate fi luat n considerare controlul de

rutin al activitii anti-Xa.

Hiperkaliemie

Enoxaparina poate suprima secreia de aldosteron, ceea de duce la hiperkaliemie, n special la pacienii

cu diabet zaharat, insuficien renal cronic, acidoz metabolic preexistent, concentraii plasmatice

mari de potasiu sau la cei tratai cu medicamente care economisesc potasiul. Riscul de hiperkaliemie

pare s creasc odat cu durata tratamentului, dar hiperkaliemia este, de obicei, reversibil. La

pacienii cu risc, concentraia plasmatic a potasiului trebuie determinat nainte de nceperea

tratamentului cu heparine i controlat regulat dup aceea, n special dac tratamentul este prelungit

peste 7 zile.

Rahianestezie/anestezie epidural

Similar altor anticoagulante, n cazul utilizrii enoxaparinei sodice concomitent cu

rahianestezia/anestezia epidural sau cu puncia spinal, au fost raportate hematoame intrarahidiene,

care au determinat paralizia pe termen lung sau permanent. Aceste evenimente sunt rare pentru

enoxaparina sodic, administrat n doz de 4000 UI anti-Xa, o dat pe zi. Riscul este mai mare pentru

dozele mai mari de enoxaparin sodic, n cazul utilizrii post-operatorii a cateterelor peridurale sau n

cazul asocierii cu alte medicamente care afecteaz hemostaza, cum sunt antiinflamatoarele

nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.5). De asemenea, riscul pare crescut n cazul punciilor spinale

traumatizante sau repetate sau la pacieni cu istoric de intervenii chirurgicale spinale sau cu

diformiti spinale.

Pentru a reduce riscul potenial de sngerare asociat cu utilizarea enoxaparinei sodice concomitent cu

anestezia/analgezia epidural, trebuie luat n considerare profilul farmacocinetic al medicamentului

(vezi pct. 5.2).

Se recomand ca introducerea i scoaterea cateterului s se fac atunci cnd efectul anticoagulant al

enoxaparinei este mic.

Introducerea sau scoaterea cateterului trebuie efectuat dup un interval de 10-12 ore de la

administrarea enoxaparinei sodice n dozele utilizate n prevenia trombozei venoase profunde, iar

dac pacienii primesc doze mai mari de enoxaparin sodic (100 UI anti-Xa de dou ori pe zi sau 150

UI anti-Xa/kg o dat pe zi), este necesar un interval mai mare (24 de ore). Urmtoarea doz de

enoxaparin sodic nu trebuie administrat mai curnd de 4 ore de la scoaterea cateterului.

7

Dac medicul decide s administreze anticoagulante n asociere cu rahianestezia/anestezia epidural,

trebuie aplicate o supraveghere extrem de atent i un control frecvent pentru a detecta orice semn sau

simptom de afectare neurologic, cum sunt durere lombar, deficit senzitiv sau/i motor (amoreal

sau slbiciune a membrelor inferioare), tulburri de motilitate intestinal i/sau vezical. Pacienii

trebuie instruii s informeze imediat asistenta sau medicul, dac manifest oricare dintre semnele sau

simptomele enumerate mai sus. Dac sunt suspectate semne sau simptome de hematom intrarahidian,

trebuie diagnosticat urgent i iniiat tratament, incluznd decompresia mduvei spinrii.

Proceduri de revascularizare coronarian percutan

Pentru a reduce riscul de sngerare consecutiv procedurilor vasculare instrumentale aplicate n

tratamentul anginei pectorale instabile, infarctului miocardic non-Q i infarctului miocardic acut cu

supradenivelare de segment ST, trebuie respectate cu strictee intervalele recomandate ntre dozele de

enoxaparin sodic. Este important s se obin hemostaza la locul de puncie dup PTCA. Dac se

utilizeaz un dispozitiv de nchidere, cateterul poate fi ndeprtat imediat. Dac se utilizeaz metoda

compresiei manuale, cateterul trebuie ndeprtat la 6 ore dup ultima administrare i.v. sau s.c. de

enoxaparin sodic. Dac tratamentul este continuat, urmtoarea doz de enoxaparin sodic nu

trebuie administrat mai curnd de 6-8 ore de la scoaterea cateterului. Locul procedurii trebuie

supravegheat pentru depistarea semnelor unei sngerri sau a formrii unui hematom.

Pentru unii pacieni cu embolism pulmonar (de exemplu, cei cu instabilitate hemodinamic sever),

pot fi indicate tratamente alternative, cum sunt tromboliza sau chirurgia.

Proteze valvulare cardiace

Nu s-au efectuat studii adecvate pentru a evalua sigurana i eficacitatea utilizrii enoxaparinei sodice

n prevenia trombozei valvulare la pacienii cu proteze valvulare cardiace. Dozele de enoxaparin

utilizate n prevenie nu sunt suficiente pentru a preveni tromboza valvular la pacienii cu proteze

valvulare cardiace. S-au raportat cazuri izolate de tromboz valvular la pacieni tratai cu enoxaparin

pentru prevenia formrii trombilor. Evaluarea acestor cazuri este dificil deoarece datele clinice sunt

insuficiente, iar diverii factori implicai, inclusiv existena afeciunii de baz, pot determina confuzii.

La gravide cu proteze valvulare cardiace, au fost raportate eecuri terapeutice la doze care asigurau o

anticoagulare eficient (vezi pct. 4.6). Nu se poate recomanda utilizarea enoxaparinei sodice pentru

prevenia trombozelor valvulare.

Hemoragii la pacienii vrstnici

Nu s-a observat o tendin crescut de sngerare la pacienii vrstnici, pentru dozele utilizate n

prevenie. Pacienii vrstnici (n special cei cu vrsta de 80 de ani i peste) pot prezenta un risc crescut

de complicaii hemoragice, la dozele utilizate n tratamentul curativ. Se recomand supravegherea

clinic atent a acestor pacieni (vezi i pct. 4.2 Pacieni vrstnici i pct. 5.2).

Pacieni cu insuficien renal

La pacienii cu insuficien renal apare o cretere a expunerii la enoxaparina sodic, ceea ce

determin creterea riscului de sngerare. Deoarece expunerea la enoxaparina sodic este crescut

semnificativ la pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min), se

recomand ajustarea dozelor, att a celor curative ct i a celor utilizate n prevenie. Cu toate c nu se

recomand ajustarea dozelor la pacienii cu insuficien renal moderat (clearance al creatininei ntre

30-50 ml/min) sau uoar (clearance al creatininei ntre 50-80 ml/min), este recomandat

supravegherea clinic atent (vezi i pct. 4.2 Insuficien renal i pct. 5.2 Pacieni vrstnici).

Pacieni subponderali

La femeile subponderale (< 45 kg) i la brbaii subponderali (< 57 kg), s-a observat creterea

expunerii la enoxaparina sodic, la dozele utilizate n prevenie (neajustate n funcie de greutate), ceea

ce poate determina un risc mai mare de sngerare. De aceea, se recomand supravegherea clinic

atent a acestor pacieni (vezi i pct. 5.2).

Investigaii de laborator

Enoxaparina, la dozele utilizate pentru prevenia trombo-embolismului venos, nu influeneaz

semnificativ timpul de sngerare i testele globale de coagulare i nici nu afecteaz agregarea

8

plachetar sau legarea fibrinogenului de trombocite. La doze mai mari, pot s apar creterea timpului

de tromboplastin parial activat (aPTT) i a timpului de coagulare activat (TCA).

Creterile aPTT i TCA nu sunt corelate liniar cu creterea activitii antitrombotice, prin urmare, nu

sunt adecvate i nu pot fi utilizate n condiii de siguran, pentru supravegherea activitii

enoxaparinei sodice.

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Se recomand ca, naintea nceperii tratamentului cu enoxaparin, s se ntrerup tratamentul cu alte

medicamente care influeneaz hemostaza, cum sunt salicilai sistemici, acid acetilsalicilic la doze

analgetice i antipiretice, AINS inclusiv ketorolac, dextran 40, ticlopidin, clopidogrel, alt medicaie

anti-plachetar inclusiv antagoniti ai glicoproteinei IIb/IIIa, glucocorticoizi sistemici, trombolitice i

anticoagulante, cu excepia cazurilor n care utilizarea acestora este indispensabil.

Dac asocierea nu poate fi evitat, enoxaparina trebuie utilizat sub supraveghere atent, clinic i de

laborator.

4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcin

Studiile efectuate la animale nu au evideniat fetotoxicitate sau teratogenitate.

La femelele de obolan gestante, trecerea enoxaparinei marcate cu 35

S prin placent este foarte mic.

La om, nu exist dovezi c enoxaparina traverseaz bariera placentar n timpul trimestrului II de

sarcin. Nu sunt disponibile informaii cu privire la trimestrele I i III de sarcin.

Deoarece nu exist studii adecvate i bine controlate la gravide i deoarece studiile la animale nu sunt

ntotdeauna predictive pentru rspunsul uman, acest medicament nu trebuie utilizat la gravide, cu

excepia cazului n care medicul a indicat c este absolut necesar.

Alptare

La femelele de obolan n lactaie, concentraia enoxaparinei marcate cu 35

S sau a metaboliilor

marcai ai acesteia n lapte este foarte mic.

La om, nu se cunoate dac enoxaparina nemodificat se excret n lapte. Este improbabil ca

enoxaparina s se absoarb oral. Cu toate acestea, din precauie, mamele tratate cu enoxaparin trebuie

sftuite s nu alpteze.

Proteze valvulare cardiace:

Utilizarea Clexane pentru a preveni tromboza valvular la gravide cu proteze valvulare cardiace nu a

fost studiat n mod adecvat. ntr-un studiu clinic efectuat n Africa de Sud la gravide cu proteze

valvulare cardiace, tratate cu enoxaparin sodic (100 UI anti-Xa/kg, de dou ori pe zi) pentru

prevenia trombozei valvulare, 2 femei din 8 au dezvoltat trombi care au determinat blocarea valvei,

determinnd deces matern i fetal. Dup punerea pe pia, au existat raportri izolate de tromboze

valvulare la gravide cu proteze valvulare cardiace, care primeau enoxaparin pentru a preveni

tromboza valvular. Gravidele cu proteze valvulare cardiace pot avea un risc mai mare de apariie a

trombo-embolismului. n absena unor date clare cu privire la dozele recomandate, la sigurana i

eficacitatea utilizrii enoxaparinei la gravide cu proteze valvulare cardiace, nu se recomand utilizarea

enoxaparinei la aceast grup de pacieni.

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Enoxaparina nu are nicio influen asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacii adverse

Enoxaparina a fost evaluat la peste 15000 de pacieni care au fost tratai n cadrul studiilor clinice.

Acest numr a inclus 1776 de pacieni care au primit enoxaparin pentru profilaxia trombozei venoase

profunde dup intervenii chirurgicale ortopedice sau abdominale la pacieni cu risc de complicaii

trombo-embolice, 1169 de pacieni pentru profilaxia trombozei venoase profunde la pacienii cu

mobilitate redus din cauza unei afeciuni medicale acute, 559 de pacieni pentru tratamentul

9

trombozei venoase profunde, cu sau fr embolism pulmonar, 1578 de pacieni pentru tratamentul

anginei pectorale instabile i al infarctului miocardic non-Q i 10176 de pacieni pentru tratamentul

infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST.

Schema de tratament cu enoxaparin sodic, administrat n cadrul acestor studii clinice, variaz n

funcie de indicaie. Pentru profilaxia trombozei venoase profunde dup intervenii chirurgicale sau la

pacienii cu mobilitate redus din cauza unei afeciuni medicale acute, doza de enoxaparin sodic a

fost de 4000 UI anti-Xa administrat subcutanat o dat pe zi. n tratamentul trombozei venoase

profunde (TVP), cu sau fr embolism pulmonar (EP), pacienii care primeau enoxaparin au fost

tratai fie cu o doz de 100 UI anti-Xa/kg administrat subcutanat la fiecare 12 ore, fie cu o doz de

150 UI anti-Xa/kg, administrat subcutanat o dat pe zi. n cadrul studiilor clinice pentru tratamentul

anginei pectorale instabile i al infarctului miocardic non-Q, dozele au fost de 100 UI anti-Xa/kg

administrat subcutanat la fiecare 12 ore, iar n studiul clinic pentru tratamentul infarctului miocardic

acut cu supradenivelare de segment ST schema de tratament cu enoxaparin sodic a constat n

administrarea n bolus i.v. a 3000 UI anti-Xa, urmat de administrarea subcutanat a 100 UI anti-

Xa/kg la fiecare 12 ore.

Reaciile adverse observate n cadrul acestor studii clinice i cele raportate din experiena de dup

punerea pe pia sunt detaliate mai jos.

Frecvenele folosesc urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i < 1/10); mai

puin frecvente (1/1000 i

10

n plus, din experiena dup punerea pe pia:

Rare: cazuri de hematom spinal (sau hematom intrarahidian) au fost raportate n cazul utilizrii

enoxaparinei sodice concomitent cu rahianestezia/anestezia epidural, puncia spinal sau cu cateterele

peridurale post-operatorii. Consecinele au fost leziuni neurologice de diferite grade, inclusiv paralizie

pe termen lung sau permanent (vezi pct. 4.4, Rahianestezie/anestezie epidural).

Trombocitopenie i trombocitoz

Clasificare

MedDRA

pe sisteme,

aparate i

organe

Profilaxia la

pacienii supui

interveniilor

chirurgicale

Profilaxia la

pacienii cu

afeciuni

medicale

Tratamentul

pacienilor cu

TVP, cu sau fr

EP

Tratamentul

pacienilor

cu angin

pectoral

instabil i

IM non-Q

Tratamentul

pacienilor cu

STEMI acut

Tulburri

hematologi-

ce i

limfatice

Foarte

frecvente:

Trombocitoz*

Frecvente:

Trombocito-

penie

Mai puin

frecvente:

Trombocito-

penie

Foarte

frecvente:

Trombocitoz*

Frecvente:

Trombocito-

penie

Mai puin

frecvente:

Tromboci-

topenie

Frecvente:

Trombocitoz*

Trombocitopenie

Foarte rare:

Trombocitopenie

imuno-alergic

*: Creterea numrului de plachete > 400000/L

n plus, din experiena dup punerea pe pia:

Rare: cazuri de trombocitopenie imuno-alergic, asociat cu tromboz; n unele dintre aceste cazuri,

tromboza s-a complicat cu infarct de organ sau cu ischemie la nivelul unui membru (vezi pct. 4.4,

Supravegherea numrului de trombocite).

Alte reacii adverse semnificative clinic

Aceste reacii sunt prezentate mai jos, clasificate pe sisteme, aparate i organe i n funcie de

frecven, n ordinea descresctoare a gravitii i oricare ar fi indicaia.

Clasificare

MedDRA pe

sisteme,

aparate i

organe

Toate indicaiile

Tulburri ale

sistemului

imunitar

Frecvente: reacii alergice

Rare: reacii anafilactice/anafilactoide

Tulburri

hepatobiliare

Foarte frecvente: creterea valorilor enzimelor hepatice (n principal a

transaminazelor**)

Afeciuni

cutanate i ale

esutului

subcutanat

Frecvente: urticarie, prurit, eritem

Mai puin frecvente: dermatit buloas

Tulburri

generale i la

nivelul locului

de administrare

Frecvente: hematom la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de

injectare, alte reacii la nivelul locului de injectare*

Mai puin frecvente: iritaie local; necroz cutanat la nivelul locului de injectare

Investigaii

diagnostice

Rare: hiperkaliemie

11

*: cum sunt edem, hemoragie, hipersensibilitate, inflamaie, noduli inflamatori duri, durere sau reacie

la nivelul locului de injectare

**: valori ale transaminazelor > 3 ori dect limita superioar a normalului

n plus, din experiena de dup punerea pe pia:

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Rare:

- vasculit cutanat, necroz cutanat, aprnd de obicei la nivelul locului de injectare (aceste manifestri au fost precedate, de obicei, de purpur sau plci eritematoase, infiltrative i

dureroase). Tratamentul cu enoxaparin sodic trebuie ntrerupt.

- noduli la nivelul locului de injectare (noduli inflamatori, care nu sunt incluziuni chistice de enoxaparin). Acetia se remit dup cteva zile i nu trebuie s determine ntreruperea

tratamentului.

La pacienii cu proteze valvulare cardiace, au fost raportate, rar, tromboze valvulare, de obicei asociate

cu utilizarea unor doze inadecvate (vezi pct. 4.4).

Tratamentul pe termen lung cu heparin a fost asociat cu risc de osteoporoz. Cu toate c acest efect

nu a fost observat n cazul enoxaparinei, riscul de osteoporoz nu poate fi exclus.

Heparinele pot determina hipoaldosteronism, care poate determina creterea potasemiei. Rar, poate s

apar hiperkaliemie semnificativ clinic, n special la pacienii cu insuficien renal cronic i diabet

zaharat (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj

Enoxaparina administrat oral este slab absorbit i chiar dozele orale mari nu ar trebui s aib nicio

consecin grav. Absena oricrui potenial efect advers poate fi verificat prin dozarea plasmatic a

activitilor anti-Xa i anti-IIa.

Supradozajul accidental dup administrare parenteral poate produce complicaii hemoragice.

n mare parte, efectele enoxaparinei pot fi neutralizate prin administrarea intravenoas, lent, de

protamin sulfat sau clorhidrat. Cu toate acestea, chiar dac se utilizeaz doze mari de protamin,

activitatea anti-Xa a enoxaparinei sodice nu este niciodat neutralizat complet (maxim 60%).

Doza iniial de protamin depinde de doza de enoxaparin administrat i, de asemenea, trebuie luat

n considerare doza maxim recomandat de protamin (50 mg). La om, datele despre dozele de

protamin recomandate n caz de supradozaj cu enoxaparin sunt foarte limitate. Datele disponibile

pn n prezent sugereaz c administrarea a 100 de uniti anti-heparinice de protamin neutralizeaz

activitatea anti-IIa generat de 100 UI de enoxaparin, dac enoxaparina s-a administrat n ultimele 8

ore. Dac administrarea enoxaparinei a avut loc cu mai mult de 8 ore n urm sau dac s-a constatat c

este necesar o a doua doz de protamin, se poate administra o perfuzie cu 50 de uniti de protamin

pentru 100 UI de enoxaparin. Dup 12 ore de la administrarea enoxaparinei, este posibil ca

administrarea de protamin s nu mai fie necesar.

5. PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1 Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antitrombotice, grupul heparinei, codul ATC: B01AB05

Enoxaparina face parte din grupa numit heparine fracionate sau heparine cu greutate molecular

mic. Substana activ este sarea de sodiu. Enoxaparina are o mas molecular medie de aproximativ

4500 daltoni. Distribuia maselor moleculare este: maxim 20% lanuri cu greutate molecular mai

mic de 2000 de daltoni, maxim 18% lanuri cu greutate molecular mai mare de 8000 de daltoni i

minim 68% lanuri cu greutate molecular cuprins ntre 2000 i 8000 de daltoni.

12

Enoxaparina sodic se obine prin depolimerizarea alcalin a esterului benzilic al heparinei obinute

din mucoasa intestinal porcin. Structura lanurilor macromoleculare este caracterizat prin existena

unui rest de acid 2-O-sulfo-4-eno-piranozuronic la captul non-reductor al lanului i a 2-N,6-O-

disulfo-D-glucozaminei la captul reductor al lanului. Aproximativ 20% (ntre 15 i 25%) din

lanurile polizaharidice din structura enoxaparinei conin la captul reductor un inel 1-6 anhidro.

n sisteme in vitro purificate, enoxaparina sodic are o activitate anti-Xa mare (aproximativ 100

UI/mg) i o activitate anti-IIa sau antitrombinic mic (aproximativ 28 UI/mg). Aceste caracteristici

anticoagulante sunt mediate prin intermediul antitrombinei III (AT III), determinnd activitatea anti-

trombotic la om.

n afar de activitatea sa anti-Xa/IIa, au fost indentificate proprieti suplimentare ale enoxaparinei,

anti-trombotice i anti-inflamatorii, att la subieci sntoi i pacieni, ct i la modele non-clinice.

Acestea includ inhibarea dependent de ATIII a altor factori de coagulare, cum este factorul VIIa,

inducerea eliberrii de factor inhibitor al cii tisulare (FICT), precum i reducerea eliberrii factorului

von Willebrand (FvW) din endoteliul vascular n circulaia sanguin. Se tie c aceti factori

contribuie la efectul anti-trombotic global al enoxaparinei.

Eficacitate clinic

Tratamentul anginei pectorale instabile i al infarctului miocardic non-Q

ntr-un studiu multicentric mare, 3171 pacieni nrolai n faza acut a anginei instabile sau infarctului

miocardic non-Q au fost repartizai randomizat n dou grupuri care au primit, n asociere cu acid

acetilsalicilic (100-325 mg/zi), fie enoxaparin sodic 100 UI anti-Xa/kg, s.c., la fiecare 12 ore, fie

heparin nefracionat, i.v., n doz ajustat n funcie de aPTT. Pacienii au fost tratai n spital timp

de minim 2 zile i maxim 8 zile, fie pn la stabilizarea clinic, fie pn la finalul procedurii de

revascularizare sau pn la externare. Pacienii au fost urmrii n continuare pn la 30 de zile.

Enoxaparina sodic, comparativ cu heparina, a sczut semnificativ incidena anginei recurente,

infarctului miocardic i decesului, cu o reducere a riscului relativ de 16,2%, la ziua 14, care s-a

meninut n continuare, pn la ziua 30. n plus, mai puini pacieni din grupul tratat cu enoxaparin

sodic au urmat proceduri de revascularizare, fie prin angioplastie coronarian (PTCA), fie prin

bypass coronarian (CABG), reducerea riscului relativ fiind de 15,8% la ziua 30.

Tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

ntr-un studiu multicentric mare, 20479 pacieni cu STEMI, la care s-a administrat tratament

fibrinolitic, au fost repartizai randomizat n dou grupuri la care s-a administrat, fie enoxaparin

sodic ntr-un singur bolus i.v. de 3000 UI anti-Xa, plus 100 UI anti-Xa/kg, s.c., urmate de

administrarea la fiecare 12 ore a unei doze s.c. de 100 UI anti-Xa/kg, fie heparin nefracionat, i.v., n

bolus iniial de 60 UI/kg (maximum 4000 UI), urmat de perfuzie i.v. continu, cu doze ajustate n

funcie de TTPa, timp de 48 de ore. La toi pacienii s-a administrat, de asemenea, acid acetilsalicilic,

timp de cel puin 30 de zile. Schema de administrare a enoxaparinei a fost ajustat la pacienii cu

insuficien renal sever i la pacienii cu vrsta peste 75 de ani. Enoxaparina s-a administrat s.c.

pn la externare sau timp de maxim 8 zile (oricare dintre cele dou situaii a intervenit prima).

4716 pacieni au fost supui unei intervenii coronariene percutane efectuat sub tratament

antitrombotic n orb, cu unul dintre medicamentele studiate. Prin urmare, pentru pacienii tratai cu

enoxaparin, PTCA s-a efectuat sub tratamentul cu enoxaparin (fr nlocuire), utiliznd dozele i

schema de administrare stabilite n studiile anterioare, adic, pacienii nu au mai primit o doz

suplimentar, dac ultima administrare s.c. precedase cu mai puin de 8 ore umflarea balonaului, sau

au primit un bolus i.v. de 30 UI anti-Xa enoxaparin/kg, dac ultima administrare precedase cu mai

mult de 8 ore umflarea balonaului.

Enoxaparina sodic, comparativ cu heparina, a sczut semnificativ incidena evenimentelor criteriului

primar de evaluare, o asociere ntre deces de orice cauz i re-infarct miocardic, aprute n primele 30

de zile de la randomizare (9,9% n grupul pacienilor tratai cu enoxaparin, comparativ cu 12,0% n

grupul pacienilor tratai cu heparin nefracionat), cu o reducere a riscului relativ de 17% (p

13

Beneficiile tratamentului cu enoxaparin au fost evidente pentru mai multe criterii de eficacitate i au

aprut la 48 de ore, moment n care s-a nregistrat o reducere cu 35% a riscului relativ de re-infarct,

(3,4% vs. 5%) comparativ cu tratamentul cu heparin nefracionat (p

14

La pacienii vrstnici, timpul de njumtire prin eliminare plasmatic poate fi prelungit, dar cu toate

acestea, nu este necesar ajustarea dozelor, cu excepia administrrii n STEMI acut la pacieni cu

vrsta peste 75 de ani (vezi pct. 4.2).

Un studiu cu administrare de doze repetate, zilnice, de 150 UI anti-Xa/kg, subcutanat, la voluntari

sntoi, sugereaz c nu este necesar ajustarea dozelor la pacienii obezi (IMC 30-48 kg/m2).

La administrarea unor doze neajustate n funcie de greutate, s-a constatat c dup administrarea unei

singure doze de 4000 UI anti-Xa/kg s.c., expunerea anti-factor Xa este cu 52% mai mare la femeile

subponderale (

15

6.5 Natura i coninutul ambalajului


Cutie cu 2 seringi preumplute a cte 0,2 ml soluie injectabil











6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Vezi pct. 4.2.

Seringa preumplut este gata pentru utilizare imediat.

7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Laboratoire Aventis,

46, quai de la Rape, 75601 Paris

Frana

8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

4926/2012/01-02

4927/2012/01-02

4928/2012/01-02

4929/2012/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Rennoirea autorizaiei Octombrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2013

rcp_4927_11.09.12

Documents