1

AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR. 2479/2010/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Isoprinosine Ewopharma 500 mg comprimate 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Fiecare comprimat conine inosin acedoben dimepranol 500 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Comprimat Comprimate de culoare alb pn la aproape alb, cu miros slab, cu linie median de rupere pe una din fee. Linia median are numai rolul de a uura ruperea comprimatului pentru a fi nghiit uor i nu de divizare n doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Isoprinosine Ewopharma este indicat pentru tratamentul deprimrii imunitii sau disfunciei imunitare mediate celular i simptomatologiei clinice asociate cu: -infecii respiratorii virale, primare i secundare, stari imunodepresive, grip ; - infecii cauzate de virusuri herpes: virus Herpes simplex tip 1i 2(HSV), virusul varicelo-zosterian (VZV), infecii cauzate de Citomegalovirus (CMV) i virusul Epstein-Barr (VEB) - condiloame genitale (condyloma acuminata) leziuni externe (excluznd localizrile perianale sau meatale) ca monoterapie sau ca adjuvant la procedeele convenionale topice sau chirurgicale ; - tratament adjuvant n infecii cutaneo-mucoase, vulvo-vaginale (subclinice) sau endocervicale provocate de Papilomavirus uman (HPV) ; - Hepatit viral - Varicel sever sau complicat; Rubeol sever sau complicat; - Panencefalit sclerozant subacut (PESS) 4.2 Doze i mod de administrare Acest medicament este destinat exclusiv administrrii orale. Dozajul Doza se stabilete n funcie de greutatea corporal a pacientului i de gravitatea afeciunii. Doza zilnic trebuie divizat n doze administrate la intervale regulate.

2

Aduli i vrstnici Doza zilnic recomandat este 50 mg 100 mg/kg, de obicei 3 g pn la maximum 4 g administrate oral fracionate n 3 - 4 prize. Copii peste vrsta de 1 an 50 mg /kg zilnic Datorit formei farmaceutice inadecvate, isoprinosina sub form de comprimate nu este recomandat la copii cu vrsta sub 6 ani. Durata tratamentului Afeciuni acute n afeciunile cu evoluie de scurt durat, tratamentul trebuie continuat nc 1 sau 2 zile dup ameliorarea simptomelor, sau mai mult timp, n funcie de decizia medicului. Durata uzual a tratamentului este de 5 - 14 zile. Afeciuni cu evoluie de lung durat Tratamentul trebuie administrat nc 1-2 sptmni dup ameliorarea simptomelor sau mai mult, n funcie de decizia medicului. Afeciuni recidivante n faza iniial a tratamentului, doza recomandat este aceeai cu cea utilizat n cazul afeciunilor acute. n timpul tratamentului de ntreinere, doza poate fi sczut la 500 - 1000 mg (1-2 comprimate) pe zi. Dac apar semnele iniiale sau recidiv, se reiniiaz tratamentul cu dozele pentru faza acut i continuate 1-2 zile dup ameliorarea simptomelor. Aceste doze pot fi repetate de cteva ori dac este necesar, conform evalurii strii clinice efectuat de medic i la recomandarea acestuia. Afeciuni cronice Doze de 50 mg/kg i zi, administrate fracionat, dup cum este prezentat mai jos. Cazuri asimptomatice: 30 zile de tratament, 60 zile de pauz. Simptome uoare: 60 zile de tratament, 30 zile de pauz. Simptome severe: 90 zile de tratament, 30 zile de pauz. Dac este necesar, aceste doze pot fi repetate i pacientul trebuie monitorizat n acelai mod ca pentru afeciunile recidivante. Dozele recomandate n indicaiile speciale Condiloame genitale externe (condiloma acuminata) sau infecii endocervicale asociate cu HPV Doza zilnic recomandat este de 3 g (2 comprimate de 3 ori pe zi), timp de 14 - 28 de zile, sau ca adjuvant la procedurile covenionale topice sau chirurgicale, conform urmtoarelor scheme de tratament: a) 14 - 28 zile n tratament continuu la pacienii cu risc sczut, permind ca pn la 2 luni sau mai mult de la finalizarea tratamentului s se ating remisiunea maxim a leziunii sau b) 5 zile pe sptmn, 1-2 sptmni consecutiv pe lun, timp de 3 luni, la pacienii cu risc crescut1, permind s se ating remisiunea maxim pn la sfritul celei de-a 3-a luni de tratament. 1 Profilul pacientelor cu risc crescut de recuren sau displazie cervical n cazul infeciilor genitale cu HPV este similar i pentru alte condiii i include: -antecedente de infecie genital cu HPV>2 ani -imunodepresie care rezult din: -infecii cronice sau recurente n antecedente sau oricare alte BTS (boli cu transmitere sexual); -chimioterapie anticanceroas; -consum zilnic de alcool n exces. -diabet zaharat incomplet controlat -atopie (predispoziie ereditar pentru hipersensibilitate) -utilizarea contraceptivelor timp ndelungat (2 ani sau mai mult) -concentraii ale folatului eritrocitar sub 660 nmol/l

3

-parteneri sexuali multipli sau orice schimbare a partenerului de lung durat -contact sexual vaginal frecvent ( 2-6 ori pe sptmn) -fr antecedente de condiloame cutanate n copilrie -sex anal -vrsta sub 20 de ani -fumat Dozajul n PESS 100 mg/kg i zi, pn la maximum 3-4 g, n mod continuu, cu monitorizare periodic, pentru evaluarea strii pacientului i a necesitii continurii tratamentului. Pentru a fi mai uoar ingestia, comprimatele trebuie zdrobite i dizolvate n momentul administrrii ntr-o mic cantitate de lichid aromat. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la inosin dimepranol acedoben sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct.6.1. Gut sau concentraii plasmatice crescute de acid uric. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Isoprinosina poate determina o cretere tranzitorie a concentraiei acidului uric n plasm i urin, care de obicei se menine n limite normale (utiliznd 8 mg % sau respectiv 0,420 mmol/l ca limit superioar), n special la brbai i la pacienii vrstnici de ambele sexe. Creterea concentraiilor plasmatice de acid uric se datoreaz faptului c la om inosina din medicament este metabolizat n acid uric. Nu se datoreaz unei alterri a enzimei induse de medicament sau funciei renale. De aceea, Isoprinosine Ewopharma poate fi administrat cu precauie la pacienii cu gut n antecedente, hiperuricemie, urolitiaz sau la cei cu insuficien renal. n timpul tratamentului, concentraiile plasmatice de acid uric ale acestor pacieni trebuie monitorizate periodic. La unii pacieni pot s apar reacii de hipersensibilitate (urticarie, angioedem, anafilaxie). Tratamentul cu Isoprinosine trebuie oprit imediat n aceste cazuri. n cazul tratamentului pe termen lung este posibil s se formeze calculi renali. Concentraiile de acid uric din plasm i urin, funcia ficatului, hemoleucograma i funcia renal trebuie monitorizate periodic la toi pacienii care urmeaz un tratament pe termen lung cu Isoprinosine Ewopharma. Isoprinosine Ewopharma 500 mg comprimate conine amidon de gru, ce poate conine gluten n cantiti neglijabile (n urme) i de aceea se consider c poate fi administrat n siguran pacienilor cu boal celiac. Pacienii cu alergie la gru (diferit de boala celiac) nu vor utiliza acest medicament. Isoprinosine Ewopharma 500 mg comprimate conine manitol, ce poate produce un efect laxativ uor. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Medicamentul trebuie utilizat cu precauie cu inhibitori ai xantinoxidazei sau cu uricozurice, inclusiv cu diuretice. Isoprinosine Ewopharma poate fi administrat dup, dar nu concomitent cu tratamentul cu imunosupresoare, deoarece poate aprea o influen farmacocinetic asupra efectelor terapeutice dorite. Administrarea concomitent cu zidovudin (azidotimidin) crete formarea nucleotidului zidovudin prin mecanisme multiple, care implic biodisponibilitatea plasmatic crescut a zidovudinei i fosforilarea intracelular crescut a monocitelor din sngele uman. Prin urmare, Isoprinosine Ewopharma comprimate amplific efectul zidovudinei.

4

4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea La om, nu sunt disponibile studii controlate care s monitorizeze riscul fetal i efectele asupra fertilitii. Nu se cunoate dac inosine dimepranol acedoben se excret n laptele uman. De aceea, inosin acedoben dimepranol nu trebuie administrat n timpul sarcinii sau alptrii, cu excepia cazului n care medicul decide c beneficiul terapeutic matern depete riscul potenial asupra ftului. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Isoprinosine Ewopharma nu are nici o influen sau are influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse Singura reacie advers observat frecvent n timpul tratamentului cu Isoprinosine Ewopharma att la aduli, ct i la copii este o cretere tranzitorie (de obicei se menine n limite normale) a concentraiilor acidului uric n urin i plasm care, de obicei, revin la valorile iniiale la cteva zile dup terminarea tratamentului. Reaciile adverse sunt clasificate n funcie de frecven, utiliznd urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i

5

4.9 Supradozaj

Nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj cu inosin acedoben dimepranol. n studiile de toxicitate efectuate la animale, cu excepia creterii concentraiilor de acid uric din organism, este puin probabil apariia reaciilor adverse severe. Tratamentul instituit const n tratament simptomatic i msuri de susinere. 5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: antivirale de uz sistemic, cu aciune direct, cod ATC: J05AX05 Isoprinosina este un derivat purinic de sintez cu proprieti imunomodulatoare i antivirale, care rezult in vivo dintr-o cretere aparent a rspunsurilor imune ale gazdei la medicament. n studiile clinice, s-a demonstrat c inosin acedoben dimepranol normalizeaz (la valorile normale ale pacientului) deprimarea imunitii sau a disfunciei imunitare mediate celular prin evocarea rspunsului de tip Th1, care iniiaz maturarea limfocitului T i prin diferenierea i potenarea rspunsurilor proliferative induse n celulele mitogene sau antigen-activate. n mod similar, s-a observat c medicamentul moduleaz citotoxicitatea limfocitului T i a celulelor natural-killer, funciile celulelor CD8+ supresoare i CD4+ helper, precum i creterea numrului de IgG i de markeri ai complementului de suprafa. Inosin acedoben dimepranol crete sinteza de citokine IL-1 i accelereaz producerea de IL-2, reglnd in vitro expresia receptorului IL-2. In vivo, isoprinosina crete semnificativ secreia endogen de -IFN i scade producerea de IL-4. De asemenea, s-a demonstrat c poteneaz chemotaxia neutrofilelor, monocitelor i macrofagelor i fagocitoza. In vivo, inosina acedoben dimepranol amplific potenarea sintezei proteice deprimate a ARNm din limfocite i a capacitii de translaie, n timp ce inhibarea sintezei de ARN viral se realizeaz la valori neclarificate nc de: (1) ncorporarea acidului orotic mediat de inosin n poliribozomi; (2) inhibarea acidului poliadenilic ataat ARNm viral i (3) reorganizarea molecular a complexelor de proteine transmembranare implicate n transducerea eficient a semnalului activator prin intermediul receptorilor specifici celulelor T, n particulele plasmatice intramembranare (IMP), rezultnd o cretere de aproximativ trei ori a densitii. In vitro, inosin acedoben dimepranol inhib fosfodiesteraza GMPc numai la concentraii mari, i la concentraii care nu exercit efecte imunofarmacologice in vivo. 5.2 Proprieti farmacocinetice Fiecare component a complexului inosin-acedoben-dimepranol a medicamentului manifest proprieti farmacologice diferite. Absorbie: La om, dup administrare oral, inosin acedoben dimepranol este absorbit rapid i complet (90%) din tractul gastro-intestinal i apare n snge. n mod similar, dup administrarea oral la maimuele Rhesus, 94-100% din valorile intravenoase ale componentelor DIP [N,N-dimetilamino-2-propanol] i PAcBA [acid p-acetamidobenzoic] se regsesc n urin. Distribuie: Cnd medicamentul a fost administrat la maimue, materialul radiomarcat a fost regsit n urmtoarele esuturi, n ordinea descreterii activitii specifice: rinichi, plmn, ficat, inim, splin, testicule, pancreas, creier i muchii scheletici. Metabolizare: La subiecii umani la care s-a administrat o doz oral de un gram inosin acedoben dimepranol, au fost gsite urmtoarele concentraii plasmatice de DIP i respectiv de PAcBA: 3,7 g/ml (la 2 ore) i 9,4 g/ml (la 1 or). n studiile de tolerabilitate a dozei la om, creterea maxim a uricemiei

6

dup administrarea dozei ca msur a inosinei derivat din medicament nu este liniar i poate varia cu 10% n decurs de 1 - 3 ore. Eliminare: Dup administrarea a 4 g pe zi, excreia urinar n 24 ore a PAcBA i a metabolitului su principal la starea de echilibru a reprezentat aproximativ 85% din doza administrat. 95% din radioactivitatea derivat din DIP din urin s-a regsit ca DIP i DIP N-oxid nemodificate. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare este de 3,5 ore pentru DIP i 50 minute pentru PAcBA. La om, metaboliii principali sunt N-oxid pentru DIP i o-acilglucuronid pentru PAcBA. Deoarece componenta de inosin este metabolizat pe calea degradrii purinice n acid uric, experimentele radiomarcate la om nu sunt adecvate. La animale, pn la aproximativ 70% din inosina administrat oral poate fi regsit sub form de acid uric urinar, iar restul sub form de metabolii normali, xantin i hipoxantin. Biodisponibilitate/ASC: Dup atingerea strii de echilibru, regsirea n urin a jumtii de PAcBA i a metabolitului su a fost 90% din valoarea ateptat pentru soluie. Regsirea DIP i a metabolitului su a fost 76%. Valorile plasmatice ale ASC au fost 88% pentru DIP i 77% pentru PAcBA. 5.3 Date preclinice de siguran Inosin acedoben dimepranol a demonstrat un profil sczut de toxicitate n studiile de toxicitate acut, subacut i cronic la oarece, obolan, cine, pisic i maimu la doze de pn la 1500 mg/kg i zi i a produs cea mai mic doz oral acut DL50 la de 50 ori doza terapeutic maxim de 100 mg/kg i zi). Studiile de toxicitate pe termen lung efectuate la oarece i obolan nu au evideniat potenial carcinogen. Testele standard de mutagenitate i studiile in vivo la oarece i obolan, precum i studiile in vitro pe limfocite din sngele uman nu au evideniat potenial mutagen. n studiile cu doze de pn la de 20 ori doza terapeutic maxim recomandat la om (100 mg/kg i zi) efectuate la oarece, obolan i iepure nu s-a evideniat toxicitate perinatal, embriotoxicitate, teratogenitate sau afectarea funciei de reproducere, n urma administrrii parenterale continue (vezi, de asemenea, i pct 4.6). 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Manitol Amidon de gru Povidon Stearat de magneziu 6.2 Incompatibiliti Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauii speciale pentru pstrare A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original.

7

6.5 Natura i coninutul ambalajului Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a cte 10 comprimate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a cte 10 comprimate 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fr cerine speciale 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Ewopharma International, s.r.o. Hlavn 13 831 01 Bratislava, Slovacia 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA 2479/2010/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI Data ultimei rennoiri a autorizaiei: Aprilie 2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2015