Pesticide

• Agenţi utilizaţi pentru lichidarea, prevenirea, indepartarea sau reducerea efectelor datorate oricarui element nociv (“pest”)

• > 3,000 formule, > 25,000 denumiri comerciale

- insecticide- rodenticide- erbicide- fungicide- fumiganţi ...

Pesticidul Ideal

• Agent care acţionează specific împotriva unei specii fără a afecta omul sau orice altă fiinţă vie.

Insecticide

• Nicotina• Organofosforice• Organocloruraţi• Carbamaţi• Piretroide• DEET - N,N-dietiltoluamide

Structura Organofosforicelor

C2H5 or CH3O S (or O )

C2H5 or CH3O O

R

P

Organofosforicele

• Prima dată sintetizate la începutul sec.XIX

• Cresterea interesului asupra lor ca insecticide şi gaz cu acţiune nervoasă

• Tabun (GA), parathion, paraxon• Sarin (GB), şi Soman (GD)

Mecanism de Toxcitate

• Se leagă de acetilcolinesterază ducând la acumulare de acetilcolină

- fibre postganglionare parasimpatice- puţine fibre postganglionare simpatice - preganglionar parasimpatic şi simpatic- fibre motorii spre muşchii scheletici - anumite fibre din SNC

Descompunerea Colinesterazei şi a Acetilcolinei

Acumulare deacetilcolina

Simptome

Simptome

• Receptorii muscarinici:Fibre parasimpatice postganglionare:S – salivaţie, hipersecretie si spasm bronsicL – lăcrimareU – emisie de urinăD – defecaţieG – crampe gastrointestinale E – emeză+ alte efecte: mioză, bradicardie, bronhoree, bronhoconstricţie+ simpatice: diaforeză (hipertranspiratie)

Simptome

• Receptori nicotinici- ganglion autonom - midriază, tahicardie, hipertensiune

- placa neuromusculară, muşchi scheletici - fasciculaţii- slăbiciune musculară

• SNC: confuzie, agitaţie, comă, convulsii

Farmacologie

• Absorbite bine pe toate căile• Unii componenţi necesită biotransformare

- parathion în paraoxon• Debutul efectului toxic este de obicei rapid,

de la câteva minute la ore• Puţine sunt puternic liposolubile

- chlorfenthion, fenthion- toxcitate întârziată şi prelungită• Metabolism primar hepatic

Diagnostic

• Anamneză

• Examinare - SLUDGE• - fasciculaţii, slăbiciune musculară• - miros• Laborator – de obicei nu este de ajutor

Managementul Iniţial

• Echipament de protecţie corespunzător• ABC• Decontaminare externă

- îmbrăcăminte, încălţăminte- tegument• Decontaminare gastrointestinală

- Spălătură gastrică (timp, vărsături, lichid)- Cărbune activat• Convulsii - benzodiazepine

Antidoturi

• Atropina *****- inhibitor competitiv de acetilcolinăla nivelul receptorilor muscarinici şi SNC

- doză: se începe cu 1 mg la adulţi( 0.1 mg/kg la copii ), titrat până la ”uscarea’’ secreţiilorpoate fi necesară administrarea unor doze mari(>1,000 mg / 24 ore)

Pralidoxima, Obidoxima şi alte Oxime

Pralidoxima

• 2-PAM, Protopam• Regenerează acetilcolinesteraza

- reversează efectele blocajului receptorilor muscarinici şi nicotinici- unele efecte asupra SNC• Sinergic cu atropina• 1-2 g în 30 de minute, apoi la 6-12 ore

(20- 40 mg/kg)• Perfuzie continuă 500 mg/oră

Pralidoxima

• Mai eficace dacă se administrează precoce

• Se continuă administrarea cel puţin 24-48 ore

• Administrare rapidă (bolus)- simptome colinergice- stop respirator şi cardiac

Sindromul intermediar

• 1- 4 zile după dispariţia simptomelor colinergice

• Slăbiciunea extremităţilor proximale• Slabiciune in teritoriul nervilor cranieni• Depresie respiratorie • EMG: disfuncţie de placă

neuromusculară• Recuperare în 1-3 săptămâni

Studii de Laborator

Colinesteraza Plasmatică Colinesteraza din hematii

Mai uşor de obţinut Dificil de obtinutMai puţin specifică Regenerare 1% / ziNeafectată de 2-PAM Regenerat de 2-PAM

Carbamaţii

• Inhibitori reversibili de acetilcolinesterază(hidroliză spontană)• Nu necesita administrare de oxime

Pralidoxima şi Carbarilul

• Pe modele animale, oximele cresc toxicitatea carbarilului

• Totuşi, nu şi atunci când se administrează atropină

Tratament

• Acelaşi tratament de stabilizare ca şi la organofosforice

• Atropina - ca şi la organofosforice

• Pralidoxima (2-PAM) se utilizează în intoxicaţii mixte (OP şi carbamaţi) sau în intoxicaţii colinergice cu agent necunoscut

Organocloruraţi

• Insecticide, fumiganţi, solvenţi, erbicide• DDT (diclorodifeniltricloretan) redescoperit

ca insecticid în 1939- stârpirea ţânţarilor- malarie, febra dengue, filarioză• 1962 Silent Spring by Rachel Carson

- impact ambiental• DDT nu se mai utilizeaza in U.S. din 1972

Clase de Organocloruraţi

• DDT agenţi înrudiţi

• Hexaclorciclohexan : Lindan

• Ciclodiene : ** Clordan, Heptaclor, Endrin, Aldrin, Dieldrin

• Toxafene

Nivel de Toxicitate

• Înalt endrin, dieldrin, aldrin, endosulfan• Moderat clordecon, heptaclor,

toxafen, DDT,hexaclorobenzen(lindan)• Scăzut metoxiclor, pertan,

keltan, clorobezilat,mirex

Mecanism de Toxicitate

• Stimulează canalele de Na şi inhibă canalele de K la nivel axonal

(creşte excitatibilitatea)• inhibă GABA receptorii - ciclodienele,

hexaclorciclohexan, toxafen

• exitant neural direct - lindan• inhibiţia Na-K ATPazei şi calmodulinei - DDT

(scade repolarizarea)

Toxicitate

• Neurologic:tremor, mioclonii, agitaţie, convulsii

convulsiile nu sunt întotdeauna precedate de prodroame cu excepţia DDT

Tratament

• ABC• Convulsii: benzodiazepine, barbiturice• Decontaminare externă• Cărbune activat• Colestiramină: clordecon (Kepone),

clodane

Piretrine şi Piretroide

• Derivaţi din Chrysanthemum

• Combinate cu piperonil butoxid

• Întârzie închiderea canalelor de Na - paralizie

• relativ netoxic pentru oameni• excepţie fac reacţiile alergice – reacţie

încrucişată la cei cu alergie la ragweed

DEET-N,N-dietiltoluamide

• substante ce indeparteaza insectele (Off, Cutter, Deep Wood Off)

• concentraţiile variază între 5-100%

• se absoarbe bine prin tegumente

• iritaţii tegumentare locale şi reacţii alergice

Toxicitate Semnificativă

• copii• numai pentru preparatele concentrate sau după

aplicaţii repetate

• SNC: letargie, tremor, ataxie, confuzie, convulsii şi comă

• Tratament: tratament de suport, decontaminare tegumentară

• Măsuri preventive: preparate cu concentraţie scăzută, se aplică la îmbrăcăminte, agenţi alternativi

Erbicide

• Pentru stârpirea buruienilor

• Agenţii cei mai comuni:- paraquat- diquat- 2,4D- 2,4,5T- glifosat (Roundup)- cloraţi- atrazine, ...

Agent Orange

• erbicid neselectiv “cel mai periculos”

• dezvoltat în 1882,utilizat ca indicator în reacţiile de oxido-reducere- methyl viologenproprietăţile erbicide descoperite în 1955• comercializat ca erbicid în 1962• primele decese au fost raportate în 1966

- ingestie accidentală

Paraquat

N CH3+CH3N+

Paraquat

• concentraţii 20-40% - lichid, gel, granule

• produse: Gramoxone, Cyclone, Surefire, Prelude

• LD50 estimat la adulţi: 3-5 g (10-15ml)

• 1200 decese/an prin ingestie în scop de suicid în Japonia (anii ‘80)

Farmacologie

• absorbţie gastrointestinală: < 5% (dar suficient), scăzută de alimente

• concentraţie maximă în 1-2 ore p.o.

• transport activ prin celulele alveolare Tip I şi II în plămâni - “toxicitate pulmonară”

• eliminat nemodificat pe cale renală

• T1/2 terminal 12 ore cu excepţia disfuncţiilor renale, când > 120 ore

Fiziopatologie

• Formare de radicali liberi de paraquat via NAPDH

• reacţionează cu oxigenul şi formează radicali liberi de superoxid

• depleţie NADPH şi glutation, cauzează peroxidare lipidică şi moarte celulară

Manifestări Clinice

> 40 mg/kg• Deces în câteva ore până la câteva zile• Insuficienţă multiplă de organe (MOF):

ARDS (detresa respiratorie de tip adult)edem cerebral necroză miocardică insuficienţă renalăinsuficienţă hepaticăhemoragii gastrointestinale

Manifestări Clinice

• 20-40 mg/kg• Toxicitate pulmonară

- faza distructivă - hemoragii, ARDS- faza proliferativă - 4-5 zile mai târziu, pierderea integrităţii alveolare, proliferarea fibroblaştilor- fibroză pulmonară la supravieţuitori (oxigenul creşte toxicitatea)• Hemoragii gastrointestinale şi ulcer• Insuficienţă renală

Factori de Prognostic

• Nomograma

• + ulceraţii în esofag şi stomac în primele 24 de ore - prognostic prost

• Insuficienţă renală- prognostic prost

Tratament

• Decontaminare gastrointestinală precoce ***- prespital: pamant Fuller, cărbune activat, sau pământ

- precoce: spălătură +- cărbune activat sau pamant Fuller

• Decontaminare tegumentară

• Oxigenare minimă

Tratament

Beneficii posibile:• Hemoperfuzie precoce

Terapii experimentale• Fab la paraquat şi sistemul lui de transport -

precoce• numeroşi agenţi antioxidanţi şi blocanti

radicali liberi • agenţi imunosupresivi• transplant pulmonar precoce - fără succes

Alte Erbicide

• Diquat: mai puţin toxic decât paraquat, dar cauzează efecte toxice similare - excepţie toxicitate pulmonară

• 2,4D şi 2,4,5 T: decuplează fosforilarea oxidativă - hipertermie,

+ simptome SNC

• cloraţii: hemoliză + methemoglobinemie

• glifosate: eroziuni gastrointestinale, hipotensiune, edem pulmonar, insuficienţă renală, convulsii

Rodenticide

• şoareci, şobolani, veveriţe, câini de preerie• utilizate şi pentru animale mai mari

• gamă largă de produse – trebuie identificat produsul

• cel mai frecvent: anticoagulante

• cele mai periculoase: thallium, 1080, 1081, fosfiţii de zinc şi aluminu, fosfor elemental, arsenic, bariu, Vacor

Rodenticide• alfa-naftil thiourea (ANTU)• arsenic• cloralose• colecalciferol• norbormide• fosfor• red squill• monofluoroacetat de sodiu şi fluoroacetamid• stricnina• Vacor (PNU)• warfarina• fosfiţii de zinc şi aluminiu

Warfarinele (anticoagulanţii)

• cele mai comune rodenticide• descoperit in 1924 datorita bolii trifoiului dulce la vaci

• agenţi de primă generaţie: warfarina, fumarina, fumasol, prolin

• necesită 3-15 ingestii înaintea atingerii dozei letale la şobolani

• şobolani rezistenţi• concentraţie 0.025-0.05% • risc scăzut la oameni

Warfarina

• Generaţia următoare: ‘’superwarfarinele’’ (4-hidroxicumarine)

• brodifacoum, difenacoum, bomadiolone, diphacinone, valone

• eficace după o singură ingestie

• T1/2 prelungit şi depozitare lipidică

Mecanism de Acţiune

• inhibă vitamina K 2,3-epoxid reductaza şi în mai mică măsură vitamina K reductaza

• depleţia vitaminei K

• insufiienţa activării fatorilor de coagulare II, VII, IX, X, dependenţi de vitamina K

• factorul VII: scurtarea T1/2 - 6 ore• modificări ale timpului de protrombină 24-48

ore

Mecanismul coagulopatiei induse de Warfarine

vitamina K1H2 vitamina K1-2,3-epoxid

vitamina K1

O2

CO2 + prozymogen prozymogen carboxilat(activ) II, VII, IX, X

vitamina K epoxid reductazăvitamin Kreductază

Inhibita de warfarine

carboxilază dependentă de vitamina K

Manifestări Clinice

• sângerări

• echimoze, gingivoragii, epistaxis• hematurie, sângerări GI • hemoragie pulmonară• ***hemoragie cerebrală

Tratament

• prezentare iniţială : cărbune activat

• sângerare severă : plasmă proaspătă congelată

• supliment de vitamină K1: p.o. or s.c.• nu i.v.• doză titrată• doza obişnuită 100-200 mg/zi

• durată – până la cîteva luni

Rodenticide Necunoscute

• Simptomatic vs Asimptomatic

Greţuri şi vărsăturiSNCAcidoză metabolică...verifică mirosul, radiografii, Ca, TP, ECG

altele vs agenţi asemănători warfarineisau ingestie de compuşi netoxici

Necunoscute

• decontaminare GI corespunzătoare

• asimptomatic după 6 ore – ar putea fi anticoagulanţi sau ingestie de compuşi netoxici

• necesită repetarea TP la 24 şi 48 de ore

Preventie

• Copii:o A se pastra in locuri sigure la care copiii sa nu

aiba acces, dulapuri inchiseo Flacoane asigurate

• A nu se pastra toxicele in alte recipiente decat cele originale, inscriptionate

• Protectia muncii• Preventia contaminarii alimentare