Noiuni generale despre medicament. Substan medicamentoas. Form farmaceutic

1.1.1. Definiie

Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s produc un efect farmacodinamic.Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei substane medicamentoase asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale n interes terapeutic.Medicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra n interes terapeutic dup o anumit posologie.-hormonii, enzimele, diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente.Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor este doza care poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari, medicamentele pot deveni toxice. Substanele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburri funcionale sau chiar moartea organismului dup administrare. innd cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesit o atenie deosebit.

1.1.2. Efectul farmacologic al medicamentelor

Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse de o substan medicamentoas dup ptrunderea acesteia n organism. Pentru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie s ndeplineasc cteva condiii, i anume:a. S posede anumite proprieti pentru a reaciona cu o structur fiziologic. Acest deziderat este dependent de structura chimic a substanei medicamentoase (nucleu+grupare funcional).

b. Asigurarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune afarmaconului.Pentru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pelng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale substanei medicamentoase, ca de exemplu: b.1. Solubilitatea (lipo- i hidrosolubilitatea). Aceast proprietate este dependent att de structura nucleului de baz, ct i de diferiii substitueni grefai pe acest nucleu. Prezena gruprilor nepolare favorizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare favorizeaz hidrofilia. Majoritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii slabi, avnd n molecul att grupri hidrofile, ct i lipofile n procente variabile i dependent de compusul respectiv. n funcie de acest procent pentru fiecare substan este caracteristic un coeficient de partiie lipide/ap. b.2. Coeficientul de partiie este reprezentat de raportul concentraiei substanei medicamentoase obinut n dou lichide nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i un lichid polar (o soluie apoas tampon cu pH=7,4), n urma agitrii acesteia cu lichidele menionate. Pentru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este foarte important ca substana medicamentoas s aib un coeficient de repartiie n favoarea lipofiliei. b.3. Constanta de ionizare (pKa). Acest parametru este caracteristic fiecrei substane medicamentoase i influeneaz hotrtor transferul acestora prin membranele biologice. Forma disociat (ionizat) este mai hidrosolubil, iar forma nedisociat este mai liposolubil. Moleculele disociate n ioni nu traverseaz membranele biologice prin difuziune simpl b.4. Legarea de structuri biologice cu rol de cru sau complexarea, sunt de asemenea, aspecte de importan deosebit pentru transferul substanelor prin membranele biologice. b.5. Masa molecular. Acest parametru este specific fiecrei substane medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici i solubile n ap pot penetra prin membranele biologice la nivelul porilor apoi dac dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor (de aproximativ 8 m).1.3. Etapele parcurse de medicament de la administrare pn la eliminarea din organism

n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante care, ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume:

a.Faza farmaceuticAceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape:-eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;-i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la loculadministrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale de administrare.

b.Faza farmacocinetic (ADME)Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:-absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);-distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti-mentul central n alte compartimente hidrice);-metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);-eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism.Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.

c.Faza farmacodinamicAceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare i producerea efectului farmacodinamic.

C A P I T O L U L III FARMACOCINETICA GENERAL

3.1. Generaliti

Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat. Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase. Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul anterior i sunt urmtoarele:a. Absorbia Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen- toase din mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul intravascular.b. Distribuia Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente hidrice.c. Metabolizarea (biotransformarea) Este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism.d. Eliminarea Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.

3.3. Etape farmacocinetice

Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei.Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase (exceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se succed i se suprapun parial n mod specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral, absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la nivelul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie deaproximativ 100 m2.Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, ajungnd la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic), iar cantitatea de substan neextras ajungnd n diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan extras cu ocazia celor trei pasaje este dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia. Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici traverseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare. Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a metaboliilor se realizeaz predominant renal.

3.3.1. Absorbia

3.3.1.1. DefiniiePrin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale sau ci artificiale.3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelorProcesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:a. Factori care depind de medicament, i anume:- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);- coeficientul de partiie;- gradul de dispersie;- forma polimorf, alotopia;- concentraia;- forma farmaceutic;b. Factori care depind de organism:- calea de administrare;- suprafaa de absorbie;- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);- timpul de contact.3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelorSubstanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului utiliznd diferite ci de administrare.Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume:- ci naturale;- i ci artificiale.Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume:- locul aciunii;- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.);- viteza de instalare a efectului;- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase.3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe diferite ciA. Ci naturaleA.1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual)Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de aproximativ 0,02 m2, i timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influeneaz negativ absorbia.Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena cav superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic.n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc.La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i filtrarea.A.2. Administrarea pe cale peroralAceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avan-tajul autoadministrrii.Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai multe niveluri, i anume n: stomac; intestinul subire; i rect.Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate, circulaie sanguin etc.); factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.); factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.); asocieri medicamentoase; form farmaceutic; particulariti farmaceutice ale substanei; momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare, dimineaa, seara etc.) etc;.n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor medicamentoase la aceste niveluri.a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomacSuprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ 0,5- 1 m2, iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH. Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine: substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv (ex. compui barbiturici); substane cu grad de liposolubilitate mare etc.Anumii factori pot modifica absorbia, i anume: prezena alimentelor n stomac; administrarea de antiacide; administrarea de alcalinizante etc.n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv.b. Absorbia din intestinIntestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite: pH=4,8-7 n duoden; i 7,5-8 n jejun i ileon.Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de exemplu: produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.); factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2); factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.); circulaia sanguin local; prezena alimentelor; particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase; prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii de substane medicamentoase: substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina, atropina etc.; substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd suficient liposolubilitate. substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de transfer specializat; ioni monovaleni; ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc.La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.A.3. Administrarea medicamentelor pe cale rectalLichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectal este utilizat att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru tratamente sistemice. Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc.Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt aproximativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea, filtrarea i pinocitoza.Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele situaii: cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru mucoasa gastric; n caz de suferine gastrice evidente; pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide); cnd calea peroral nu este utilizabil etc.Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina etc.Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a substanelor medicamentoase.A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaieAdministrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc.Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolar este subire i are o suprafa total de aproximativ 100 m2, factori care favorizeaz transferul rapid al substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli inhalatori se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc. Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o anumit dimensiune. n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne:- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee;- particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii;- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole;- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare;- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare;- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.A.5. Administrarea topic pe mucoase i pielePrin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, n anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. La acest nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin piele se absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane medicamentoase:- antiinflamatoare nesteroidiene;- hormoni estrogeni;- nitrii etc. Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. Pentru substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n mediul intern fiind realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol important n aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii.Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival, faringian, vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa nazal etc.Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacii adverse.B. Ci artificiale (administrarea parenteral)Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale urmtoarele avantaje:- biodisponibilitate superioar;- sunt utilizabile n cazuri de urgene;- se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale, bolnavi n com etc.);Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva dezavantaje, i anume:- administrarea necesit personal calificat;- formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale;- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiiipentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc.Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe:- ci intravasculare;- i ci extravasculare.B.1. Cile intravascularea. Calea intravenoasEste calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A.Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase, substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O alt cerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent.Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i izotone atunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigene sunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form.Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii:- alte compartimente hidrice;- sau este eliminat.Modul n care descrete concentraia sanguin de substan medicamentoas dup administrarea intravenoas este dat de urmtoarea ecuaie:C=C0 x e-KetC0=D0/Vd.C0 = concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup administrare;D0 = doza administrat;Vd = volumul de distribuie;e = baza logaritmului natural;t = timpul;Ke = constanta de eliminare.b. Calea intraarterial Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcio-nale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o cale de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate n acest mod este eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar. Administrarea intra-arterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial etc.B.2. Ci extravascularea. Calea subcutanatSubcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5-8. Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este dependent de vascularizaia zonei respective. Moleculele de substan cu mas molecular relativ mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice. Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit l are hialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din esutul conjunctiv.Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i anume 1-2 ml.b. Calea intramuscularAceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul este mai puternic vascularizat.Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:- soluii apoase;- soluii uleioase;- emulsii;- suspensii etc.Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat cnd se urmrete obinerea unui efect retard, substana medica- mentoas dizolvndu-se treptat (lent) n lichidul interstiial, deunde este vehiculat n snge. c. Cile intraseroase Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarti- cular etc. n continuare se va prezenta n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:

c.1. Calea intraperitonealAceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal, administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc.c.2. Calea intraarticularMembrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local.Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate n acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se administreaz: soluii, suspensii etc.d. Calea intrarahidianUtiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian, lichid care este situat ntre arahnoida i piamater. Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele L2. - L5. Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc. Administrarea medi-camentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale.

3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism

3.3.3.1. Definiie. Generaliti Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general, operaia de detoxifiere prin care organismul transform aceste substane n metabolii ca urmare a unor reacii biochimice. Compuii rezultai pot fi inactivi farmacodinamic sau cu o alt aciune diferit fa de substana iniial, dar care prezint o hidrosolubilitate mrit, factor important pentru eliminarea pe cale renal. Absorbia substanelor n organism este realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. innd cont de aceast afirmaie, n organism, dup absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz premisele necesare pentru a opri difuzia substanei n alte compartimente hidrice i totodat de a-i grbi eliminarea pe cale renal. Procesul metabolic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile n molecula farmaconului. Sunt situaii n care metabolizarea este urmrit din start (cazul pro-drugurilor), cnd se administreaz medicamente inactive din punct de vedere terapeutic, sub form de esteri etc., dar care devin active n urma metabolizrii. Din cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu predilecie substanele cu liposolubilitate ridicat. 3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor medicamentoase n organism Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase n organism este important din urmtoarele puncte de vedere: este util din punct de vedere farmacoterapic; prezint importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare, ritmului de administrare etc.; i de asemenea prezint importana din punct de vedere farmacocinetic i farmacodinamic etc.3.3.3.3. Diferene existente ntre diferite substane medica-mentoase privind metabolizarea Din punct de vedere a metabolizrii exist diferite categorii de medicamente:

a. Medicamente care sunt inactivate total sau parial Substanele medicamentoase din aceast categorie i pierd parial sau total efectul farmacodinamic n urma metabolizrii. Aceste substane sunt transformate n compui cu liposolubilitate mai mic i uor eliminabili pe cale renal sub form de glucuronconjugai. b. Medicamente care sunt transformate n metabolii toxici, ca de exemplu: petidina n norpetidin (compus toxic);c. Medicamente care sunt biotrasformate n medicamente cu alt efect terapeutic, ca de exemplu: fenilbutazona (medicament antiinflamator), este transformat n urma metabolizrii n doi metabolii, din care metabolitul doi are efect uricozuric .d. Medicamente care n urma metabolizrii sunt bioactivate, ca de exemplu: diazepamul este metabolizat n oxazepam; bromhexinul este metabolizat n ambroxol; fenacetina este metabolizat n paracetamol etc. La unele medicamente s-a trecut, n urma cunoaterii metaboliilor rezultai, la fabricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice coninnd aceti metabolii, ca de exemplu: paracetamolul, n locul fenacetinei, care este din ce n ce mai puin utilizat.e. Medicamente care se transform n metabolii activi cu alt profil farmacocinetic, ca de exemplu: diazepamul se transform n nordazepam, care are timp de njumtire mai lung, prelungind sau mrind astfel efectele adverse. f. Substane inactive farmacodinamic care n urma metabolizrii devin active (pro-druguri), ca de exemplu: enalaprilul se transform n enalaprilat.g. Medicamente care se elimin neschimbate, ca de exemplu: eter, penicilin etc.3.3.3.4. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor medicamentoase Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane medicamentoase, ca de exemplu:

a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de exemplu: neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu); trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena lipazei pancreatice se transform n acid ricinoleic, avnd efect purgativ; sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i mesalazin (acid 5 aminosalicilic). Unele substane nu se administreaz digestiv, deoarece produii de metabolizare rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G etc. Exist medicamente care pun n libertate substana medicamentoas activ numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin etc.b. Substane medicamentoase care sunt biotransformate n snge La acest nivel sunt metabolizate diferite substane, dintre care amintim urmtoarele: procaina, care n urma hidrolizei se transform n acid paraaminobenzoic i dietilaminoetanol.c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (ficat, rinichi etc.) Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din organism este. La acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime: enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri diferite i avnd specificitate de substrat redus; enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamen-toase cu structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de substrat nalt.d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca de exemplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidaz (MAO) i catecolortometiltransferaza (COMT) etc.e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal.3.3.3.5. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume: a. Reacii ale stadiului I n aceast grup sunt ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz, reducere, reacii prin care crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial.b. Reacii ale stadiului II n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu diferite substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia respectiv fiind numit glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. n urma reaciilor stadiului II rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu capacitate redus de a traversa membranele biologice, dar care se elimin renal.3.3.3.6. Factori cu rol important n metabolizarea medicamentelor Diferii factori pot influena n mod difereniat metabolizarea substanelor medicamentoase. Dintre aceti factori amintim:a. Structura chimic Are rol important n biotransformri, att din punct de vedere al nucleului, ct i din punct de vedere al substituenilor grefai pe nucleul de baz. Uneori chiar substane cu acelai nucleu de baz pot fi metabolizate de enzime diferite, ca de exemplu: cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt metabolizate att de monoaminooxidaz (MAO), ct i de ctre catecolortometiltransferaz (COMT);b. Specia Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, n schimb sunt lipsite de toxicitate la altele, i anume:- iepurii sunt rezisteni la atropin datorit existenei la aceast specie a unei enzime numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om. Datorit acestor diferene din punct de vedere al sistemelor enzimatice, exist diferene ntre efectele farmacodinamice observate la animalele de experien, comparativ cu efectele rezultate la om.c. Sexul La femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit comparativ cu brbaii, ca de exemplu: barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dect la brbai, motiv pentru care efectele sunt mai puternice cnd aceste medicamente sunt administrate n doze similare la femei. d. Starea fiziopatologic Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavi care au tulburri de somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sntoase. n anumite stri fiziologice, ca: graviditatea, lactaia, datorit nivelurilor crescute de hormoni estrogeni, poate fi influenat metabolizarea altor medicamente prin conjugare, datorit competiiei pe acelai situs de legare. n diferite stri patologice, cum sunt: ciroza, insuficiena cardiac rezult un flux sanguinic hepatic (principalul organ epurator) sczut, cu consecine asupra metabolizrii diferitelor substane medicamentoase.e. VrstaPersoanele de vrste extreme (copii, btrni) sunt mai sensibile la efectul mrit a diferitelor medicamente, efect rezultat n urma supradozrii, datorit metabolizrii reduse a acestor substane. Scderea biotransformrilor la aceste categorii de vrst poate avea diferite cauze, ca de exemplu: insuficien enzimatic la copii; reducerea capacitii de metabolizare la vrstnici etc.f. Perioada de nictemerMetabolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din zi n care sunt administrate, fiind mai intens n anumite ore ale zilei.g. Existena unor interaciuni medicamentoase Anumite medicamente pot influena metabolizarea altor medica-mente prin urmtoarele mecanisme:g.1. Inducie enzimatic Unele medicamente, ca de exemplu: fenobarbitalul, fenitoina etc., cresc metabolizarea altor medicamente prin creterea procentului de enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane.g.2. Inhibiie enzimatic Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt: josamicin etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu teofilina, prin scderea procentului de enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane.g.3. Autoinducie enzimatic Prin acest mecanism, unele medicamente grbesc propria lor metabolizare

h. Reactivitatea individual Pacieni diferii pot reaciona n mod specific la administrarea unor medicamente. Datorit acestui motiv, este important ca tratamentul s fie individualizat.3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism

3.3.4.1. Definiie-generaliti Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie a substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere aleliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte:a. Calea de eliminare Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de exemplu: renal, biliar, salivar, piele etc. b. Mecanismele implicate n eliminare Acestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea de administrare i de substana medicamentoas.c. Viteza eliminriid. Efecte posibile la locul eliminriie. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminriif. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit)3.3.4.2. Excreia renal Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume: starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut); pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin al urinei i invers); tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu distribuie limitat se elimin mai rapid); legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procent ridicat de proteine se elimin mai lent). Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:

filtrarea glomerular; reabsorbia tubular; secreia tubular.a. Filtrarea glomerular Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd greutate molecular relativ < dect 70.000, filtreaz glomerular. Trecerea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor n urina primar este direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.b. Reabsorbia tubular Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate glomerular trec din urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular. Transferul substanelor medicamentoase din urina primar, n diferite spaii hidrice ale organismului, are loc prin fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel, substanele reabsorbite sunt substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat. Substanele ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate. Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH. Alcalinizarea urinei va stimula disocierea substanelor acide i totodat va crete eliminarea. Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va crete eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din punct de vedere toxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic.c. Secreia tubular Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active. La acest nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze organice, iar substanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra n competiie cu diferite substane endogene sau exogene pentru secreia tubular, ca de exemplu: probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescnd concentraia plasmatic a acesteia. Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare notat cu Ke, care se poate afla din urmtoarea relaie:Ke = Cl / VdCl = clearance renal al substanei respective;Vd = volum aparent de distribuie. Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul creatininei, care n condiii fiziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori mici ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de a face cu insuficien renal avansat.3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.3.3.4.4. Eliminarea biliar Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil n funcie de structura chimic a substanelor respective, existnd urmtoarele sisteme de transport: pentru acizi organici; pentru baze organice; pentru steroizi. Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme transportor a unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar este dependent de fluxul biliar. Printre medicamentele care se elimin biliar, amintim substane medicamentoase cu importan terapeutic, n diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca de exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se reabsorb din intestin, realiznd circuitul enterohepatic.3.3.4.5. Eliminarea prin saliv Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic, fiind desigur de importan redus. Totui, unele substane care se elimin prin saliv pot realiza la locul eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posibil dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu se poate recolta snge. Prin saliv se elimin substane ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I-), bromul (Br-) etc.3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate n secreia lactat sunt realizate de substane lipofile. Substane cu consecine grave asupra nou-nscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc.3.3.4.7. Eliminarea pulmonar Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice generale), eliminarea realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina i alte substane, ca de exemplu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora realizndu-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanele la acest nivel este dependent de volumul respirator, ct i de volumul secreiilor glandelor bronhice.3.3.4.8. Eliminarea prin piele Prin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate n dou moduri: prin secreiile glandelor sudoripare; i prin secreiile glandelor sebacee. Uneori eliminarea la acest nivel poate fi util n farmacoterapie, ca de exemplu: griseofulvina, utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se elimin substane ca arsen (As), iod (I-), brom (Br-), metale grele, uleiuri volatile etc.