Timioara, 2006 172NOILE GHIDURI DE MANAGEMENT ALPNEUMONIILOR NOSOCOMIALEDorel SndescDEFINIREA TERMENILORGhidurile ATS/IDSAdefinesctreiformede pneumonie nosocomial (PN), ceea ce repre-zint o noutate fa de ghidurile anterioare:Pneumonia dobndit n spital (HAP =hospital aquired pneumonia) este pneumoniacu debut la peste 48 h de la internare pe secie, lapacienicarenuaufostintubainmomentulinternrii (5,7).Pneumonia asociat ventilaiei mecanice(VAP=ventilator-associatedpneumonia)serefer la pneumonia cu debut la peste 48-72 orede la intubaia endotraheal (6,7). Dei nu suntinclui n aceast definiie, pacienii care necesitintubaiedupceaudezvoltatopneumonieseverdobnditnspital,vorfimonitorizaiasemeni pacienilor cu VAP.Pneumoniaasociatangrijirilormedicalespecializate(HCAP=healthcare-associated pneumonia) include (7,8,9):-oricepacientspitalizatnacutpentrupeste 2 zile n ultimele 90 de zile;- pacienii din centrele de ngrijire sau ceicu spitalizri prelungite;- pacienii cu terapie antibiotic i.v. recentchemoterapie,ngrijirialeplgilorcumaxim30dezilenaintededebutulpneumoniei;- pacienii hemodializai;n funcie de acurateea datelor existente,a evidenelor nregistrate, a fost folosit un sistemde evaluare a recomandrilor:- Nivel I (crescut): evidene provenind dintrialuri bine conduse, randomizate;INTRODUCERELaadouaediieaCursuluiNaionaldeGhiduri i Protocoale n ATI din 2004 am pre-zentat ghidurile de management al pneumoniilornosocomialeicomunitaresevere,bazatepedocumenteleelaboratedesocietitiinificeinternaionaledeprestigiu(1).Ghiduriledereferin existente n acel moment n literaturade specialitate erau cele ale American ThoracicSociety(ATS)din1996(2)iConferinadeconsensntreATS,EuropeanRespiratorySociety,EuropeanSocietyofIntensiveCareMedicine i Societe de Reanimation de LangueFrancaise din 2002 (3). Iat c, ntr-un intervalde timp scurt, importante modificri aprute ndomeniul pneumoniilor nosocomiale, n ceea ceprivete att ncadrarea nosologic, ct i profiluletiologic, rezistena la antibiotice, strategia diag-nostic i terapeutic au determinat publicarea,n 2005, a unor noi ghiduri de management dectreATS,dedataaceastancolaborarecuInfectious Disease Society of America (IDSA)(4). Adaptareacontinuaghidurilorconstituieuna din calitile eseniale ale acestora, n vederearealizriiconceptuluidelivingguidelines(ghiduri vii), cunoscndu-se faptul c prin com-plexitateaprocesuluideeditareidinamicaspecific, ghidurile risc s devin la scurt timpde la publicare depite de noile descoperiri ndomeniu.VomprezentancontinuareosintezaaghidurilorATS/IDSA,lacarevomadugainformaii din alte resurse bibliografice.U.M.F. Victor Babe Timioara173 Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen-NivelII(moderat):evideneproveninddin trialuri controlate, dar nerandomizate(incluznd studii de cohort, studii caz-control). De asemeni, sunt incluse seriilargi de cazurin care a fost aplicat ana-liza sistematic a pattern-urilor de boalsau etiologia bacterian i date nerando-mizate despre terapii noi.- Nivel III (sczut): evidene provenind dinstudii de caz i opinii publicate ale exper-ilor, date provenind din studiile n vitro.EPIDEMIOLOGIEIncidenaHAP este al II-lea tip de infecie nosoco-mialnUS,fiindasociatcumortalitateimorbiditateridicate(7).PrezenaHAPcretedurata spitalizrii cu 7-9 zile/pacient (9-11). nUS a fost raportat de asemenea o escaladare acosturilorcu40,000USD/pacientcuHAP(9-11).Frecvenadeapariieraportatvariazndiverse studii ntre 5 i 10 cazuri la 1000 spita-lizri,crescndntre6i20deorincazulncazulpacienilorcuventilaiemecanic(9,12,13). Este totui dificil de raportat incidenaexact a VAP datorit diagnosticelor diferenialecu alte patologii infecioase ale tractului respira-tor inferior (de exemplu traheobronita pacien-tuluicuventilaiemecanic).HAPreprezint25%dintotalulinfeciilordinseciilede ATI,fiindresponsabilpentruconsumula50%dintre antibioticele folosite (14).Incidena VAP la pacienii intubai este de9-27% (9,11). La pacienii spitalizai n seciilede ATI,aproximativ90%dintreepisoadeledeHAP apar n timpul ventilaiei mecanice. A fostobservatocorelaientreincidenaVAPidurata de ventilaie. Riscul VAP este mai crescutn primele zile, fiind estimat la 3%/zi n primele5 zile de ventilaie, 2%/zi ntre zilele 5-10 i 1%/zi dup 10 zile de ventilaie (15).Mortalitatea general crud la cazurilecu pneumonie nosocomial este incomplet preci-zat, variind n diferite studii ntre 30-70%, ntimpcemortalitateaatribuabil,definitcaprocentajul deceselor la pacienii cu pneumonienosocomialcarenuarfiaprutnabsenaacesteia, este estimat la 33-50% (6).Momentul instalrii pneumoniei reprezintunfactorepidemiologicideprognosticimportant:Debutulprecoce(definitcadebutnprimele4ziledespitalizare)deobiceieste nsoit de un prognostic mai bun, nmajoritateacazurilorfiindimplicaigermeni cu sensibilitate crescut.Debutultardiv(peste5ziledeladatainternrii) este foarte probabil provocatdegermenimulti-rezisteni(GMR)ieste asociat cu un grad de mortalitate mairidicat.Pacienii cu debut precoce, dar cu trata-ment antibiotic sau spitalizri n antece-dente(pnla90dezilenaintededebutulpneumoniei)trebuiesuspectaidecolonizaresauinfeciecugermenimulti-rezisteni i trebuie tratai asemeniTabel 1.Factori de risc pentru infecii cu germeni multirezisteniFactori de risc pentru LQIHF LL cu germeni multi-rezisten i n HAP, HCAPL VAP Folosirea antibioticelor n antecedente - pnla 90 de zile Durata episodului curent de spitalizare n PRPHnWXI GHEXWXIXi 5 ziIe Frecven acrescut arezisten eilaantibioticencomunitatesaununitateancareesteinternat pacientul Prezen a factorilor de risc pentru HCAP: - spitaliz ri 2 ziIe n antecedente (pnla 90 de zile) - diaIiza cronic- pacien i cu spitaliz ri prelungite si frecvente - pacien i din centre de ngrijire - terapii n ambulator (incluznd antibiotice) - membri de familie cu germeni multi-rezisten i Patologii sau terapii imunosupresoare Timioara, 2006 174pacienilor cu debut tardiv (16). Tabelul1prezintprincipaliifactorideriscpentruinfeciicugermenimultire-zisteni.EtiologieInfeciilepulmonarenosocomialepotficauzate de un spectru larg de bacterii, pot fi pluri-microbiene sau rareori pot fi virale sau fungicen cazul pacienilor imunocompromii (9,12,17-22). Cei mai frecveni germeni sunt bacilii gram-negativi (P. aeruginosa, E. coli, Klebsiella pn.iAcinetobactersp.)icociigram-pozitiviprecum Staphylococcus aureus (SA) i n specialcelmeticilino-rezistent(MRSA),cuuntrendcresctor al incidenei n ntreaga lume (14,23).Incidenainfeciilorpolimicrobieneestemai crescut la pacienii cu ARDS (24-26). Inci-dena HAP cu germeni multi-rezisteni a crescutdramaticlapacieniispitalizai,nspecialnseciile de ATI sau la pacienii cu transplant (14).Pseudomonasaeruginosaestecelmaifrecvent germen multi-rezistent gram-negativ nHAP/VAP, cu rezisten intrinsec la numeroaseantibiotice (29-31). Rezistena este mediat celmai frecvent prin pompe de eflux (32). Rezistenala piperacilin, ceftazidim, cefepim, ali oxyminob-lactami, imipenem i meropenem, amonigli-cozidesaufluoroquinoloneestencresterenUSA (14). Dei ntlnit cu o frecven redusdeocamdat,ngrijortoareestecretereanincidenaachiziieidemetalo-b-lactamazeplasmidmediateactivempotrivacarbape-nemelor,cefalosporineloripenicilineloranti-pseudomanas (33).Klebsiella,EnterobacteriSeratiasp.Speciile de Klebsiella au rezisten intrinsec laampicilin i alte aminopeniciline i pot dezvoltarezistena la cefalosporine i aztreonam prin pro-ducereadeESBL.GermeniiproductorideESBL,deasemenipotdezvoltarezistenlaaminoglicozideialteantibiotice,darrmnsensibili la carbapenemi (34-35).Speciile de Enterobacter produc o b-lacta-mazcromozomialcedezvoltrezistenlaoxymino-b-lactamiia-metoxi-b-lactami(cefoxitin, cefotetan) dar pastreaz sensibilitateala carbapenemi (36).Acinetobactersp.,Stenotrophomonasmaltophilia i Burkholderia cepacia. Peste 85%dintre speciile de Acinetobacter sunt sensibile lacarbapenemi, dar rezistena este n cretere dincauza producerii unor metaloenzime de tip IMPsaucarbapenemasedetipOXA(33).Oalter-nativoreprezintcombinaiilecusulbactam,datoritefectuluibactericiddirectpeAcine-tobacter (38).S. maltophilia i B. cepacia au o tendinmai mare de colonizare dect de provocare a unorinfeciiinvazive.S.maltophiliaesterezistentla carbapenemi din cauza unei metalo-b-lacta-maze. S. maltophilia i B.cepacia au sensibilitatecrescutlatrimethoprim-sulfametoxazole,ticarcilin-clavulanat sau fluoroquinolone (37). B.cepaciaestesensibillaceftazidimicarbapenemi.Stafilococulauriumeticilino-rezistent(MRSA). n USA, peste 50% dintre infeciile cuSA din seciile de ATI sunt cu germeni meticilino-rezistenti (14,23). Rezistena apare prin produ-cereauneiproteinedelegareapenicilinelor,codat de gena mecA i cu afinitate redus pentruantibioticeleb-lactamice(39,40).Deiaufostcitai germeni de S. aureus cu sensibilitate inter-mediar la vancomicina (CMI 8-16g/ml) i aliicurezistencrescut(CMI32-1024g/ml),nu sunt citate date n care acetia s fie implicain infecii ale tractului respirator i toi au avutsensibilitate crescut la linezolid (41,42).Streptococcus pneumonie i Haemophilusinfluenzaesuntimplicaicelmaifrecventninfecii pulmonare tip HAP cu debut precoce, lapacieni fr ali factori de risc i n infecii pul-monare comunitare. n prezent, un procent sem-nificativ este rezistent la penicilin, unii germenifiindrezisteniilacefalosporine,macrolide,tetracicline i clindamicina (43). Datele din lite-ratur arat c toi germenii multi-rezisteni suntsensibili la vancomicin i linezolid, i majori-tatea sunt sensibili la quinolone cu spectru larg.RezistenaH.influenzaelaantibiotice(alteledectpenicilinaiampicilina)esterarinuconstituie n prezent o problem de terapie.Legionellapneumophilacaifactordeclanator al HAP este mai frecvent la pacieniiimunocompromii (transplantai, HIV), dar i ladiabetici sau pacieni cu patologie renal n stareavansat (19,44-47). HAP cu Legionella sunt mai175 Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgenfrecvente n spitalele n care organismul a fostdepistatnap,saunspitalelencaresedesfoar lucrri de construcie (7,19,44-47).Fungi. Pneumoniile nosocomiale cu fungipot apare la pacienii transplantai sau la pacieniiimunocompromii, neutropenici, dar sunt rare lapacienii imunocompeteni (48-53).HAP i VAP de origine viral sunt rare lapacieniiimunocompeteni.Influenza,parain-fluenza, adenovirus i virusul sinciial respiratorsuntageniiinfecioiapeste70%dintreinfeciile pulmonare nosocomiale (7,54-56).Concluzii.RecomandrileghidurilorATS/IDSAl Majoritatea pacienilor cu HAP, VAPsau HCAP au risc crescut de colonizare sauinfeciecugermenimultirezisteni(GMR).(Nivel II)lIncidenaHAPestede5-15cazuri/1000 internari; incidena VAP este de 6-20 deorimaicrescutlapacientiicuventilaiemecanic. (Nivel II)l HAP i VAP sunt infecii frecvente aso-ciate cu o rat a mortalitaii mai mare decta celorlalte infecii nosocomiale. (Nivel II)lPacieniicuHAPsauVAPcudebuttardiv au frecvent infecii cu germeni multi-rezisteni i o mortalitate mai crescut decta celor cu debut precoce. Pacienii cu debutprecoce, dar cu istoric recent de antibioterapiesau spitalizare au risc crescut de infecie cuGMR. (Nivel II)lPrezenaGMResteasociatcucreterea mortalitii la pacienii cu HAPsau VAP (Nivel II)l HAP, VAP i HCAP sunt cel mai frec-ventcauzatedebaciliaerobigram-negativi(P. aeruginosa, K. pneumoniae, Acinetobacterspp.) sau coci gram-pozitiv (S. aureus, cel maifrecvent meticilino-rezistent). Incidena ger-menilor anaerobi este redus. (Nivel II)PATOGENIEPuncteleesenialenpatogeniapneumo-niei nosocomiale:l Sursele patogenice pentru HAP includ:ngrijirilemedicale,mediulnconjurtor(apa,aerul, echipamentul) i n mod obinuit transferulmicroorganismelor ntre pacient i personal sauali pacieni. (Nivel II)l Un numr de factori de colonizare legaidegazditratament,cumarfichirurgiadeurgen,expunerealaantibiotice,altemedica-menteiexpunerealaprocedeeiaparaturrespiratorieinvaziv,suntimportantenpatogeneza HAP i VAP. (Nivel II).l Aspiraia germenilor patogeni ai orofa-ringeluisauscurgereasecreiilorconinndbacteriinjurulsondeideintubaie,suntciprimaredeptrundereabacteriilorntractulpulmonar inferior. (Nivel II).l Inhalarea sau inocularea direct a ger-menilor n cile aeriene inferioare, diseminareahematologicdelacatetereintravenoaseitransferul bacterian din lumenul tractului gastro-intestinal,suntmecanismepatogeniceneobi-nuite. (Nivel II).l Biofilmul infectat n sonda endotrahealurmat de embolizare n cile aeriene inferioarepoate fi important n patogeneza VAP. (Nivel III).l Stomacul i sinusurile pot fi potenialerezervoare pentru germeni patogeni care contri-buie la colonizarea orofaringelui, dar contribuiaacestora e controversat (Nivel II).PROFILAXIA PNFactorii de risc pot fi clasificati n modifi-cabili i nemodificabili. Deasemenea, factorii deriscpotfidependenidepacient(vrsta,ante-cedente de boli pulmonare, insuficiene de organmultiple etc.) sau de tratament (intubaie, alimen-taieenteral).Esteevidentcfactoriideriscmodificabili sunt principala int a ghidurilor deprofilaxie.Msuri generale de profilaxie:Msuri de control a infeciilor: instruireapersonalului,dezinfeciaminilor,izolareagermenilor multirezisteni (Nivel II).Supravegherea infeciilor din seciile deATIpentruaidentificaicuantificaapariiagermenilor multirezisteni, stabilirea protocoa-lelor locale de terapie antimicrobian la pacieniisuspectai cu HAP sau alte infecii nosocomiale(Nivel II).Timioara, 2006 176Intubarea i ventilaia mecanicIntubarea i reintubarea trebuiesc evitate,dac este posibil, deoarece cresc risculVAP (Nivel I).Intubarea orotraheal i sondele orogas-tricesuntdepreferatintubriinazotra-heale i sondelor nazogastrice, pentru aprevenisinuzitelenozocomiale,redu-cnd riscul de VAP (Nivel II).Aspiraia continu (dac este posibil) aregiunii subglotice poate reduce riscul deVAP precoce (Nivel I).Prinaplicareaunorprotocoaleclarecepot mbunti sedarea ct i oprirea gra-dualaventilaieimecanice,sepoatereduceduratadeintubaieiceadeventilaiemecanicreducndrisculdeinstalare a VAP (Nivel II).Aspiraie, poziia corpului, alimentaiaenteralPacientul trebuie aezat n semidecubit(30-45 grade) pentru a preveni aspiraia,n special n cazul alimentaiei enterale(Nivel I).Nutriia enteral este preferat nutriieiparenterale,pentruaprevenicompli-caiile de cateter venos central i atrofiacililor mucoasei ntestinale (Nivel I).Modularea colonizrii: antiseptice oralei antibioticeProfilaxia de rutin a HAP cu antibioticeorale(decontaminareadigestivselec-tiv)asociatsaunucuantibioticesistemicereduceincidenaVAP;poatecontribui la controlul izbucnirilor epide-micecuGMR(NivelI),darnuesterecomandatderutin,maialesncolonizrile cu GMR (Nivel II).Antibioprofilaxia de rutin pentru 24 deore asociat intubaiei traheale de urgens-a dovedit util, ntr-un studiu, n sc-derea incidenei HAP la pacienii cu trau-matisme craniene nchise dar utilizareaderutinnuesterecomandatpnlaacumularea de noi date (Nivel I).Modularea colonizrii orofaringiene prinutilizareaoraladeclorhexidins-adovedit util n profilaxia HAP la anu-mitesubgrupuridepacieni(cadeexempluceicuby-passaorto-coro-narian),darnuesterecomandatderutinpnlaacumulareadenoidate(Nivel I).Profilaxia hemoragiei de sress, transfu-zia de sange, controlul glicemieincazulncareprofilaxiahemoragieidigestive de stress este considerat nece-sar, sucralfatul sau antagonitii H2 suntacceptabile (Nivel I).Politicatransfuzionalserecomandafi restrictiv la pacienii cu HAP; cndtransfuziaseimpune,laanumitesub-grupuri,suntrecomandateproduseledeleucocizate (Nivel I).Meninereaglicemieintre80-110mg/dl prin utilizarea intensiv a insulinei esterecomandatipoatecontribuilasc-derea incidenei infeciilor nosocomialesanguine, scderea duratei de ventilaiemecanic, duratei de staionare n terapieintensiv,morbiditiiimortalitii(Nivel I).DIAGNOSTICUL PNDiagnosticul paraclinic are 2 roluri majore:confirmareauneisuspiciuniclinicedepneu-monie aprute n urma semnelor i simptomelormanifeste i determinarea agentului patogen dacpneumonia este prezent. HAP este suspectatdac pacientul are radiografic un infiltrat nou sauprogresiv,nsoitdesemneclinicesugestivepentru un proces infecios: instalarea recent afebrei,sputpurulent,leucocitoz,reducereaoxigenrii.Anamneza amnunit, corect i exame-nulclinicpotsugeraseveritateaHAP,excludealte surse de infecie, i pot orienta ctre tipul degermen implicat (Nivel II).177 Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgenRadiografia toracic postero-anterioar ilateral(dacesteposibil)estedepreferat.Radiografiileportabileauacuratetelimitat.Radiografia poate sugera severitatea pneumoniei(multilobar sau nu) i prezena complicaiilor(Nivel II).Culturidelanivelultractuluirespiratorinferiortrebuieobinute(aspiratendotraheal,lavajbronhoalveolar)delatoipacieniicususpiciune de HAP, nainte de nceperea antibio-terapiei sau modificarea acesteia (Nivel II).O cultur steril din secreiile respiratorii,nabsenaantibioterapieinultimele72ore,exclude prezena unei pneumonii bacteriene, darposibilitatea unei infecii virale sau cu Legionellarmne(NivelII).Dacpacieniiausemneclinice de infecie, trebuie suspectat o localizareextrapulmonar (Nivel II).Strategii de DiagnosticAbordarea clinic a diagnosticuluiPrezena pneumoniei este definit de:Infiltrat pulmonar nou, PLUSDovada originii infecioase a infiltratului.Prezenaradiologicaunuiinfiltratnousau progresiv mpreun cu 2 dintre cele 3 semneclinice (febra>38oC, leucocitoz sau leucopenie,secreii purulente) reprezint un argument sufi-cientpentruancepeterapiaempiriccuantibiotice (62).Scorul clinic de infecie pulmonar (SCIP)(tabel 2) combin date clinice, radiologice, fizio-logice(oxigenarea)imicrobiologice,dove-dindu-se util n creterea specificitii diagnos-ticului pneumoniilor.Scorurile peste 6 se coreleaz cu rezultatulculturilorisugereazpneumonia.SCIPs-adovedit un instrument util n urmrirea evoluieipneumoniilorinscurtarea/ntrerupereaantibioticoterapiei inutile.Abordarea clinic susine iniierea promptaterapieiantibioticeempiricepentrutoipacienii cu HAP. Argumentul major l constituierezultatele consistente a numeroase studii caredemonstreaz c ntrzierea iniierii unei terapiiantibiotice adecvate la pacienii cu HAP cretesemnificativmortalitatea(25,61,66).Seleciaantibioticelor de prim linie se bazeaz pe factoriideriscpentrupatogeniispecifici,adaptatelarezistenaihartabacteriologiclocal(dacacestea sunt cunoscute). Terapia va fi modificatpe baza rspunsului clinic n ziua 2 sau 3 i pebaza rezultatelor de microbiologie.Aspectul negativ al abordrii clinice estereprezentatdefaptulcaceastaconducelaofolosiremaifrecventaantibioticelordectatunci cnd decizia terapeutic este luat pe bazarezultatelormicrobiologice(65).Diagnosticuldiferenial incorect cu alte procese noninfecioase(insuficienacardiac,atelectazii,trombem-bolism pulmonar, hemoragie pulmonar etc.) esteun alt aspect negativ al abordrii clinice.Abordareabacteriologicadiagnosti-cului presupune analiza cantitativ a culturilordin secreii recoltate la nivelul tractului respiratorinferior(aspiratendotraheal,lavajbronho-alveolar).Pentrudiagnosticul VAPidetermi-narea agentului implicat este necesar cretereaTemperatura (C) x36,5 i 38,4 - 0 punctc x38,5 si 38,9 -1 punct x39 sau 36 - 2 punctc Leucocite (/mm3) x4000 si11.000 - 0 punctc x 11.000 = 1 punct x50 sub form dc band - 1 punct Sccrc ii trahcaIc xAbsente = 0 puncte xPrezente, nepurulente = 1 punct xPrezente purulente = 2 puncte Oxigenare (PaO2/FiO2) x>240 sau ARDS = 0 puncte x240 si f r ARDS - 2 punctcRadiografic puImonarxF rinfiltrate = 0 puncte xInfiltrate difuz = 1 punct xInfiltrat localizat = 2 puncte Progresia radiografiei pulmonare xF r progrcsic - 0 punctc xProgrcsic (dup cxcIudcrc ARDS si cdcm pulmonar) = 2 puncte CoIora ic Gram cu gcrmcni - 1 punct Tabel 2.Scorul clinic de infecie pulmonar SCIPTimioara, 2006 178n cultur peste concentraia limit. Sub aceastvaloare, este considerat colonizare. Abordareabacteriologic este folosit pentru a ghida deciziadeiniiereaterapieiantibiotice,pentruidenti-ficarea agentului patogen, pentru alegerea anti-bioticului potrivit i pentru decizia de ntrerupereaterapiei.Principalulincovenientlconstituieposibilitateadeaobineculturifalsnegative,limitndsauignorndtratamentulantibioticpentru acei pacieni (69-71). Cea mai frecventcauz n obinerea culturilor negative este folo-sirea antibioticelor n ultimele 24-72 ore (63,68).Al doilea inconvenient major (n special n cazulpacienilor severi) l constituie durata de obinerea rezultatului microbiologic.Recomandri:Coloraia Gram din aspiratul traheal esteutilnghidareaterapieiantibioticeicretevaloarea diagnostic a scorului SCIP (Nivel II).Un aspirat traheal negativ (absena bacte-riilor i a celulelor inflamatorii) la un pacient fromodificarerecent(72ore)aschemeianti-biotice, are o valoare predictiv negativ ridicat(94%) pentru VAP, alte surse de febr trebuindcutate (Nivel II).Prezena radiologic a unui infiltrat nousau progresiv plus minim 2 dintre cele 3 semneclinice (febra>38oC, leucocitoz sau leucopenie,secreii purulente) reprezint un argument sufi-cient pentru a ncepe terapia antibiotic empiric(Nivel II).n cazul suspiciunii de VAP este necesarrecoltarea secreiilor de la nivelul TRI i exclu-dereauneiinfeciiextrapulmonarenainteaintroducerii antibioticelor (Nivel II).Dacexistosuspiciunecrescutdepneumonielapacieniiseverisaudacsuntsemne de sepsis, iniierea prompt a terapiei estenecesar,independentderezultatulmicro-biologic (Nivel II).Amnareainiieriiterapieiantibioticepoatecretemortalitateaprin VAPideaceeaterapia nu trebuie amnat pn la obinerea diag-nosticuluimicrobiologiclapacieniiclinicinstabili (Nivel II).Dacestefolositoabordareclinicainiieriitratamentului,reevaluareadecizieidefolosire a antibioticelor trebuie analizat n ziua3 pe baza rezultatelor microbiologice i a evo-luiei clinice (Nivel II).Suspiciune de HAP, VAP sau HCAPObtinerea secretiilor de la nivelul tractului respirator pentrudiagnosticul microbiologic: culturi (cantitativ si semicantitativ) si microscopieInitierea terapiei antibiotice empirice conform algoritmului si datelormicrobiologice locale (terapia NU va fi initiata daca suspiciunea de pneumonieeste minora SI microscopia este negativa)Ziua 2&3: analiza raspunsului microbiologic & clinic(temperatura, leucocite, RX toracica, sputa, modificari hemodinamice, SO2)Evolutie favorabila la 48-72 oreNu DaCulturi - Culturi +Culturi - Culturi +Investigatii pentru altipatogeni, complicatii, altdiagnostic saualta localizare a infectieiModificarea schemei atbInvestigatii pentru altipatogeni, complicatii, altdiagnostic saualta localizare a infectieiConsidera stopareaterapiei atbDeescaladareTratament atb 7-8 zReevaluare MANAGEMENTUL PNEUMONIILOR NOSOCOMIALE179 Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgenTRATAMENTUL ANTIBIOTIC ALPNEUMONIEI NOSOCOMIALEAlegereaantibioticuluipentrufiecarepacient trebuie fcut pe baza prezenei/abseneifactorilor de risc pentru germenii multirezistenii a debutului precoce sau tardiv (vezi figura 2,tabelele3i4).Tabelul5prezintposologiaantibioticelorrecomandatedeghiduri.Terapiaempiricfolosindantibioticecuspectrulargtrebuie urmat de decizia dezescaladrii (pe bazaevoluiei clinice i a rezultatelor microbiologice)pentru a limita dezvoltarea rezistenei.Figura2.Algoritmpentruiniiereaantibioterapieiempirice n HAP, VAP i HCAPNu DaAntibiotice cu spectru limitatMonoterapie(tabel 3)Antibiotice cu spectru largPoliterapie(tabel 4si 5)Terapie antibiotica empiricaSuspiciune de HAP, VAP sau HCAPDebut tardiv (> 5 zile) sauFactori de risc pentru GMR prezenti*HUPHQL3RWHQ LDOLAntibiotic recomandat Streptococcus Pneumonie Haemophillus influenzae MSSA Bacili gram-negativ sensibili E.coli K. pneumonie Enterobacter spp. Proteus spp. Seratia Ceftriaxona sau Levofloxacina, moxifloxacina sau ciprofloxacina sau Ampicilina/sulbactam sau Ertapenem

Tabel 3.Terapia antibiotic iniial pentru HAP sau VAP la pacieni fr factori de risc cunoscuipentru GMR, debut precoce, indiferent de gradul de severitateTabel 4.Terapia antibiotic iniial pentru HAP, VAP sau HCAP la pacieni cu debut tardiv saufactori de risc pentru GMR, indiferent de gradul de severitateGermeni poten ialiSchema terapeuticrecomandat Cefalosporine antipseudomonas (cefepime, ceftazidime) sau Carbapenemi antipseudomonas (imipenem, meropenem) sau -IDFWDPLnD/LnKLELWRr-lactamaze (piperacilin-tazobactam) PLUS Fluoroquinolone antipseudomonas (ciprofloxacina sau levofloxacina) sau Aminoglicozide (amikacina, gentamicina) PLUS Streptococcus Pneumonie Haemophillus influenzae MSSA Bacili gram-negativ sensibili E. coli K. pneumonie Enterobacter spp. Proteus spp. Seratia Germeni multirezistenti Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pn. (ESBL +) Acinetobacter spp MRSA Legionellapneumophilla Linezolid sau vancomicina Timioara, 2006 180Terapia antibiotic iniialElementulcheiepentruiniiereaterapieiempirice l constituie prezena factorilor de riscpentru GMR. S-a observat o relaie dependentntre creterea riscului de mortalitate i amnareaterapiei (25,60,61,73,74). De asemenea, terapiainiialinadecvatesteasociatcucretereamortalitii, a duratei de spitalizare i a costurilorla pacienii cu VAP (75,76).Cei mai frecveni ageni patogeni implicaisuntPseudomonasaeruginosa,Acinetobacter,Klebsiella pneumoniae, Enterobacter i MRSA(25,60,66,72-74,77), deaceeapacieniicuriscde infecii avnd germenii amintii trebuie s pri-measc o combinaie de antibiotice care s aco-perentregulspectrumenionatpentruamini-mizaposibilitateaadministrriiuneiterapiiinadecvate. Alegerea antibioticelor trebuie sa incontdepattern-urilelocaledesusceptibilitateantimicrobian i de terapia anterioar a pacien-tului (n ultimele 2 sptmni), pentru a nu repetaaceeai clas de antibiotice.Datele din literatur identific trei variabilecugradpredictivcrescutpentruoetiologiemultirezistent: durata ventilaiei mecanice (>7zile),folosireaantibioticelornantecedenteifolosirea antibioticelor cu spectru larg (cefalo-sporinedegeneraiaa3-a,fluoroquinolonei/sau carbapenemi) (16).Dac un pacient dezvolt HAP n timpulsau la scurt timp dup un tratament cu antibioticepentruoinfecieoarecare,terapiaempiricartrebui s implice un agent dintr-o alt clas tera-peutic. Expunerea recent la o clasa de antibio-ticepoatedezvoltarezistenlaoseriedeantibiotice,celmaifrecventdinaceeaiclas,dar i din alte clase (78).Recomandri:Terapia inadecvat este un factor de riscmajor care crete mortalitatea i durataspitalizrii la pacienii cu HAP, iar exis-tena unui GMR este cauza cea mai frec-vent de terapie inadecvat (Nivel II).nstabilireaterapieiempiricepentrupacieni care au primit recent antibioticeestepreferabilfolosireaunuiagentdintr-o clas diferit pentru a evita rezis-tena (Nivel III).AntibioticDoza* Cefalosporine antipseudomonas xCefepime 12g / 8-12h xCeftazidime 2g / 8 h Carbapeneme xImipenem 500mg / 6 h sau 1g / 8 h xMeropenem 1g / 8 h /DFWDPLQHLQKLELWRULGH ODFWDPD]D xPiperacillintazobactam 4.5g / 6 h Aminoglicozide xGentamicina 7 mg / kg / zi xTobramicina 7 mg / kg / zi xAmikacina 20 mg / kg / zi Quinolone antipseudomonas xLevofloxacin 750 mg / zi xCiprofloxacin 400 mg / 8 h xVancomicina 15 mg / kg / 12 h xLinezolid600mg / 12h Tabelul 5.Doza iniial intravenoas pentru adult n terapia empiric a HAP, inclusiv VAPi HCAP cu debut tardiv sau cu factori de risc pentru germeni multirezisteni* dozele sunt pentru pacieni cu funcie renal i hepatic normal181 Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgenIniierea terapiei antibiotice trebuie s fieprompt, deoarece ntrzierea este core-lat cu creterea mortalitii (Nivel II).PacieniicuHCAPtrebuiesctrataicapentru o pneumonie cu GMR, indiferentdemomentuldebutuluipeperioadaspitalizrii (Nivel II).Pentruoterapieinialadecvat,esteimportantexistenaprotocoalelordeselecie a antibioticelor pe baza tabelelor2-4,adaptatepatern-urilorlocalederezisten (Nivel II).SeleciaantibioticuluiiadozeloradecvateRezultateoptimelapacieniicuHAPseobin prin alegerea terapiei adecvate, nu numaidin punct de vedere al spectrului bacteriologic,dar i din punct de vedere al alegerii dozelor iciideadministrarepotrivite,pentruaasigurapenetrabilitatealaloculinfeciei.Esteutilfolosireadozajuluidovediteficientntrialuriclinice.Elementeledefarmacocineticifarma-codinamic trebuiesc luate n considerare la ale-gerea dozei. Unele antibiotice au o penetrabilitatecrescut i ating concentraii superioare la nivelulplmnului.Deexemplu,majoritateab-lacta-minelor ating concentraii la nivelul plmnuluimai mici de 50% din concentraia seric, n timpce fluoroquinolonele i linezolidul egaleaz saudepesc concentraia seric (2,79).Mecanismul de aciune poate de asemeneainfluena eficacitatea antibioticelor. Unele suntbactericide, altele bacteriostatice. Aminoglico-zidele i quinolonele sunt bactericide dependentedeconcentraie,ntimpcevancomicinaib-lactaminele sunt bactericide dependente de timp.Efectulpostantibiotic(PAE=capacitateaantibioticuluideainhibacretereabacteriandupascdereaconcentraieiantibioticuluisubCMI).Asuprabacililorgram-negativ,efectpostantibioticprelungitlauaminoglicozidelei fluoroquinolonele, n timp ce -lactaminele auPAE redus. Excepie fac carbapenemii (imipe-nem,meropenem)careauPAEsemnificativasupraunorgermenigram-negativincluzndPseudomonas aeruginosa (2,80).PacieniicuHAPiVAPartrebuisprimeasciniialterapieiv,conversiaterapieioralefiindindicatcndrezultatelesuntfavorabile. Quinolonele i linezolid au forme deadministrare oral cu biodisponibilitate similaradministrrii iv, fiind recomandat continuareacu terapie oral n cazul pacienilor cu rspunsclinicfavorabilifuncionalitatenormalatractului gastro-intestinal.Durata terapieiEforturiledeareducedurataterapieinVAPsuntjustificateidocumentatedenume-roase trialuri clinice. Date din literatur demons-treaz c, n cazul pneumoniei asociate ventilaieimecanice,eradicareadinaspiratultrahealesterapid n cazul H. influenzae i S. pneumoniae,i mult mai dificil pentru Enterobacteriacee, S.aureus i P. aeruginosa, chiar dac sensibilitateain vitro a fost dovedit (64).Majoritatearezultateloraratoevoluieclinic favorabil semnificativ n primele 6 zilela pacienii cu VAP care au primit terapie antibio-tic adecvat. Prelungirea duratei de tratamentpoate conduce la colonizri cu germeni rezisteni.Recomandri pentru optimizarea tera-piei antibiotice:TerapiaempiricapacienilorcuHAPsauVAPrecomandfolosireadozeloroptime demonstrate pentru a obine efi-cien maxim (Nivel I). Terapia iniialtrebuieadministrativ,cutrecerealaadministrare oral n cazul pacienilor curspuns clinic favorabil i funcionalitatenormal a tractului intestinal. Quinolo-nele i linezolid sunt ageni cu biodispo-nibilitatecrescutrecomandaipentruastfel de situaii (Nivel II).Administrarea antibioticelor sub formaaerosolilor nu a dovedit beneficii n tra-tamentulVAP(NivelI).Totui,lapacienii cu PN determinat de GMR cuevoluienefavorabilsubtratamentsistemic,aerosoliicuantibioticepotfiutili (Nivel III).TerapiacombinattrebuiefolositncazulsuspiciuniideinfeciecuGMR(Nivel II).Timioara, 2006 182Dac este utilizat o terapie combinatincluznd aminoglicozide, acestea pot fistopate dupa 5-7 zile n caz de evoluiefavorabil (Nivel III).Monoterapia poate fi folosit la pacienicuHAPsauVAPseveredoarncazulabseneiGMR(NivelI).Pacieniidinacest grup trebuie s primeasc regimulempiric iniial pn n momentul n carerezultatele microbiologice sunt disponi-bileiconfirmposibilitateafolosiriiunui singur antibiotic (Nivel II).Dacpacientulaprimituntratamentiniial adecvat, trebuie scurtat durata detratament de la tradiionalul 14-21 zilela 7 zile n cazul evoluiei clinice favora-bile i a rezoluiei semnelor de infecie,cu excepia infeciilor cu Pseudomonasaeruginosa (Nivel I). DacpneumoniacuPseudomonasaeruginosaestedocumentat,terapiacombinat este recomandat. Principalajustificareestecapacitateacrescutagermenelui de dezvoltare a rezistenei ncazul monoterapiei (Nivel II).Dac Acinetobacter este identificat, car-bapenemii,sulbactamsaucolistinauactivitatea cea mai crescut (Nivel II).Pentru Enterobacteriacee productoaredeESBL,carbapenemiisuntrecoman-dai iar cefalosporinele de generaia a 3-atrebuiesc evitate (Nivel II).Linezolid poate fi preferat n cazul pacien-ilorcuVAP,nspecialncazulinsu-ficieneirenalesauasocieriiterapieicombinate cu ageni nefrotoxici (Nivel II).Rspunsul la terapieModificarea terapiei empirice iniialeTerapiaempiriciniialpoatefimodi-ficat n momentul diagnosticului microbiologicfie n sensul dezescaladrii fie n sensul nlocuiriiantibioticeloriniialencazuldepistriiunorgermeni rezisteni sau apariiei unor germeni noila non-responderi.Cuantificarea rspunsului la terapieEvoluia HAP poate fi urmrit clinic saumicrobiologic.Evoluia clinic favorabil ar trebui obser-vat la 48-72 ore de terapie antibiotic adecvat,n acest interval combinaia de antibiotice nu artrebuischimbatdectdacseobservodeteriorare progresiv a strii pacientului (67,81).Microbiologic,folosindculturiseriate,poatefiobservateradicareabacterian,suprainfecia (cnd apare un agent etiologic nou),infecia recurent (eradicare, urmat de reinfeciecu germenul iniial) sau persisten.Radiografia toracic are valoare limitat ndefinireaevoluieifavorabileapacienilorcupneumonii severe. Modificrile radiologice favo-rabile apar de obicei dup modificrile parame-trilor clinici, n special din cauza unor patologiiasociate(BPOCetc.)(67).Evoluiilenegative(progresia spre afectare multilobar, creterea cupeste 50% a infiltratului pulmonar n ultimele 48ore, apariia cavitailor etc.) sunt sugestive (2).CauzealerspunsuluinefavorabillaterapieAu fost descrise cteva categorii de cauzecare pot duce la deteriorarea rapid sau eeculterapeutic:diagnostic greit n cazul atelectaziilor,insuficienei cardiace, infarct pulmonar,traumatismpulmonar,pneumoniideaspiraie;factori dependeni de pacient i patologiiasociate: ventilaie mecanic prelungit,insuficien respiratorie, vrsta >60 ani,infiltrate bilaterale, antibiotice n antece-dente, boal pulmonar cronic;factori dependeni de germenii implicai:dezvoltarea rezistenei, etiologie fungic,viral,micobacterian,terapieiniialinadecvat;complicaiiaprutentimpultrata-mentului: febra simultan din alte cauze(sinuzite,infeciidecateter,infeciidetract urinar, abcese pulmonare) (59,82).Evaluarea non-responderilor la terapiePentru pacienii care nu rspund la terapiainiial, este necesar o reevaluare rapid, nce-pndcudiagnosticuldiferenialirepetareaexamenuluimicrobiologic.Dacrezultateleacestuiaindicungermenrezistentsauimpli-183 Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgencarea unui germen nou, terapia antibiotic trebuiemodificatcorespunztor.Dacexamenulmicrobiologicnuaducedatenoi,trebuieconsiderat posibilitatea existenei unui procesneinfecios sau a complicaiilor.Proceduriimagisticespecializatepotfiutile. Radiografia toracic n decubit lateral sautomografiacomputerizatpotevidenialichidpleural, pot diferenia adenopatii, tumori pulmo-nare etc. Examinarea abdominal n cazul pacien-ilorcu ARDS,asinusurilorncazulsondelornasotraheale sau nasogastrice poate fi util.CONCLUZIIPneumoniilenosocomialereprezintocauzimportantdemorbiditateimortalitatengeneralinseciiledeterapieintensivnspecial, mortalitatea atribuabil ridicndu-se la33-50%.Prezenagermenilormultirezisteni,favorizat de anumii factori de risc, este esen-ial n determinarea severitii bolii, prognosti-cului i atitudinii terapeutice. Aplicarea msurilordeprofilaxieconfirmatedeevideneestedenatur s reduc incidena pneumoniilor noso-comiale. Un element esenial n managementulpneumoniilor nosocomiale l reprezint iniiereaprecoce a unui tratament antibiotic corect, bazatpecriteriidediagnosticclare.Ghiduriledemanagementprezentateaicisuntinstrumenteutile, adaptarea lor la specificul epidemiologic/bacteriologic local fiind recomandat.BIBLIOGRAFIE1.SNDESCD.Managementulpneumoniilornosocomiale i comunitare severe- ghiduri i protocoale.n: Ghiduri i Protocoale n Anestezie i Terapie Intensiva,SandescD,BedreagO,EdituraCosmopolitanArt,Timisoara 2004; p.5-14.2. AMERICAN THORACIC SOCIETY. HospitalAcquired Pneumonia in adults: diagnosis, assessment ofseverity,initialantimicrobialtherapyandpreventivestrategies. A consensus statement. Am J Respir Crit CareMed 1995; 153:1711-25.3.HUSMAYRRD.Statementofthe4-thinternational Consensus Conference n Critical Care ICV-AcquiredpneumoniaChicago,Illinois,May2002.Intensive Care Med 2002; 28:1521-36.4.AMERICANTHORACICSOCIETYDOCUMENTS. Guidelines for the management of adultswithhospital-aquired,ventilator-associatedandhealthcare associated pneumonia. The official statementoftheAmericanSocietyandtheInfectiousDiseasesSociety of America. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005;171:388-416.5.NIEDERMAN,MS:Guidelinesforthemanagementofrespiratoryinfection:whydoweneedthem,howshouldtheybedeveloped,andcantheybeuseful? Curr Opin Pulm Med 1966; 2:161-5.6. CRAVEN, D.E.; KUNCHES, L.M.; KILINSKY,V.; et al: Risk factors for pneumonia and fatality in patientsreceivingcontinuousmechanicalventilation.AmRevRespir Dis 1986;133:792-6.7. TRABLAN, O.C.; ANDERSON, L.I.; BESSERHAJJEH,R.:Healthcareinfectioncontrolpracticesadvisorycommittee,CentersforDiseaseControlandPevention.Guidelinesforpreventinghealth-care-associatedpneumonia,2003:RecommendationoftheCDCandthehealthcareinfectioncontrolpracticesadvisorycommittee.MMWRRecommRep2004;53(RR_3):1-36.8.HUTT,E.;KRAMER, A.M.:Evidence-basedguidelinesformanagementofnursinghome-acquiredpneumonia. J Fam Pract 2002;51:709-16.9.CHARSTE,J.;FAGON,J.Y.:Ventilatorassociatedpneumonia.AmJRespCritCareMed2002;165:867-903.10. FAGON, J.Y.; CHASTRE, J.; HANCE, A.J.;etal:Nosocomialpneumoniainventilatedpatients:acohortstudyevaluatingattributablemortalityandhospital stay. Am J Me 1993; 94:281-88.11. RELLO, J.; OLLENDORF, D.A.; OSTER, G.;et al: Epidemiology and outcomes of ventilator associatedpneumonia in a large US database. Chest 2002; 122:2121.12.CELIS,R.; TORRES, A;GATELL,J.M.;etal. Nosocomial pneumonia: a multivariante analysis ofrisk and prognosis. Chest 1988; 93:318-24.13. TORRES, A.; AZNAR, R.; GATELL, J.M.; etal. Incidence, risk, and prognosis factors of nosocomialpneumonia n mechanically ventilated patients. Am RevRespir Dis 1990; 142:523-8.14.RICHARDS,M.J.;EDUARDS,J.R.;CULVER, D.H.; et al: Nosocomial infections n medicalICUs n the Unites States: National Nosocomial InfectionsSurveillance System. Crit Care Med 1999; 27:887-92.15. COOK, D.J.; WALTER, S.D.; COOK, R.J.; etal:Incidenceofriskfactorsforventilator-associatedpneumoniancriticallyillpatients.AnnMed1998;129:440.16. TROUILLET, J.L.; CHASTRE, J; VUAGNAT,A;etal:Ventilator-associatedpneumoniacausedbypotentially drug-resistant bacteria. Am J Respir Crit CareMed 1998; 157:531-9.17. CRAVEN, D.E.; STEGER, K.A.: Epidemiologyofnosocomialpneumonia:newperspectivesonanolddisease. Chest 1995; 108:1S-16S.Timioara, 2006 18418. DORE, P.; ROBERT, R.; GROLILIER, G.; etal.Incidenceofanaerobesinventilatorassociatedpneumonia with use of a protected specimen brush. Am JRespir Crit Care Med 1996; 153:1292-8.19. YU, V.L.; KROBOTH, F.J.; SHONNARD, J.;etal:Legionnairesdisease:newclinicalperspectivefromaprospectivepneumoniastudy.AmJMed1982;73:357-61.20. EL SOLH, A.A.; SIKKA, P.; RAMADAN, F.;et al. Etiology of severe pneumonia n the very elderly.Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:645-51.21.ELSOLH,A.A.;AQUILINA,A.T.;DHILLON,R.S.;etal:Impactofnvasivestrategyonmanagement of on antimimicrobial treatment failure nnstitutionalizedolderpeoplewithseverepneuomonia.Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1038-43.22.LIM,W.S.;MACFARLANE,J.T.:Aprospectivecomparisonofnursinghomeacquiredpneumoniawithcommunityacquiredpneumonia.EurRespir J 2001; 18:362-8.23.FRIDKIN,S.K.:Increasingprevalenceofantimicrobial resistance in intensive care units. Crit CareMed 2001;29:N64-N68.24. TORRES, A.; PUIG DE LA BELLACASA,J.; XAUBET, A.; et al: Diagnostic value of quantitativeculturesofbronchoalveolarlavageandtelescopingpluggedcathetersnmechanicallyventilatedpatientswithbacterialpneumonia. AmRevRespirDis1989;140:306-10.25. LUNA, C.M.; VUJACICH, P.; NIEDERMAN,M.S.;etal:ImpactofBALdataonthetherapyandoutcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997;111:676-85.26. MARKOWICZ, P.; WOLFF, M.; DJEDAINI,K. ;etal. ARDSSTUDYGROUP. Multicenterprospectivestudyofventilator-associatedpneumoniaduring acute respiratory distress syndrome: incidence,prognosisandriskfactors. AmJRespCritCareMed2000;161:1942-48.27.JOHANSON,W.G.,JR.;PIERCE,A.K.;SANFORD, J.P.; et al. Nosocomial respiratory infectionswith gram-negative bacili: the significance of colonizationof the respiratory tract. Ann Inter Med 1972; 77:701-6.28.GAYNES,R.Health-careassociatedbloodstream infections: a change n thinking. Ann internMed 2002; 137:850-1.29. VAN ELDER, J: Multicenter surveillance ofPseudomonasaeruginosasusceptibilitypatternsnnosocomialinfections.JAntimicrobChemother2003;51:347-52.30. LANDMAN, D.; QUALE, J.M.; MAYORGA,D.; et al: Citywide clonal outbreak due to a multiresitentAcinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosain Brooklyn, NY: the preantibiotic era has returned. ArchIntern Med 2002; 162:151-2.31. DUBOIS, V.; ARPIN, C.; MELON, M.; et al.NosocomialoutbreakduetoamultiresistantstrainofPseudomonasaeruginosaP12:efficacyofcefepime-amikacin therapy and analysis of beta-lactam resistance.J Clin Microbiol 2001; 39:2072-8.32. LIVERMORE, D.M.: Multiple mechanisms ofantimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: ourworst nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34:634-40.33.NORDMANN,P.;POIREL,L.:Emergingcarbapenemasesngram-negativeaerobes.ClinMicrobiol Infect 2002; 8:321-31.34. BRADFORD, P.A.: Extended-spectrum beta-lactamasesnthe21stcentury:characterization,epidemiology and detection of this important resistancethreat. Clin Microbiol Rev 2001; 14:933-51.35. PHILIPPON, A.; ARLET, G.; JACOBY, G.A.:Plasmid-determinedAmpC-typebeta-lactamases.Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1-11.36. AHMAD, M.; URBAN, C.; MARIANO, N.;et al. Clinical characteristics and molecular epidemiologyassociatedwithimipenem-resistantKlebsiellapneumoniae. Clin Infect Dis 1999; 29:352-55.37.GALES,A.C.;JONES,R.N.;FORWARD,K.R.; et al. Emerging importance of multidrug-resistantAcinetobacter species and Stenotrophomonas maltophiliaaspathogensnseriouslyillpatients:geographicpatterns, epidemiological features and trends n SENTRYAntimicrobialSurveilanceProgram(1997-1999).ClinInfect Dis 2001; 32:S104-S113.38. WOOD, G.C.; HANES, S.D.; CROCE, M.A.;et al. Comparison of ampicillin-sulbactam and imipenem-cilastatinforthetreatmentofAcinetobacterventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis 2002; 34:1425-30.39.LENCASTRE,H.;DEJONGE,B.L.;MATTHEWS, P.R.; et al.: Molecular aspects of methicilinresistancenStaphilococcusaureus.JAntimicrobChemother 1994; 33:7-24.40. MA, X.X.; ITO, T.; TIENSASITORN, C., etal. Novel type of staphilococcal cassette chromosome mecidentifiedncommunity-acquiredmehicillin-resistantStaphylococcus aureus resistat strains. Antimicrob AgentsChemother 2002;46: 1147-52.41.FRIDKIN,S.K.;HAGEMAN,J.;McDOUGAL,L.K.;etal:Epidemiologicalandmicrobiological characterization of infections caused byStaphylococcusaureuswithreducedsusceptibilitytovancomycin,UnitedStates,1997-2001.ClinInfectDis2003; 36:429-39.42. CHANG, S.; EVERT, D.M.; HAGEMAN, J.C.;etal.:VancomycinresistantStaphylococcusaureusinvestigateteam.Infectionwithvancomycin-resistantStaphylococcusaureuscontainingthevanAresistancegene. N Engl J Med 2003; 348:1342-7.43.LOW,D.E.:Resistanceissueandtreatmentimplications: Pneumococcus, Staphilococcus aureus andgramnegativerods.InfectDisClinNorthAm1998;12:613-30.44. STOUT, J. YU VL.; VICKERS, R.M.; et al:PortablewatersupplyasthehospitalreservoirforPittsburgh pneumonia agent. Lancet 1982; 1:471-2.45.VENEZIA,R.A.;AGRESTA,M.D.;HANLEY,E.M.;etal:Nosocomiallegionellosis185 Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgenassociated with aspiration of nasogastric feedings dilutedntapwater.InfectControlHospEpidemiol1994;15:529-33.46. ROIG, J.; CARRERES, A.; DOMINGO, C.:TreatmentofLegionnairesdisease:currentrecommendations. Drugs 1993; 46:63-79.47.EL,-EBIARY,M.;SARMIENTO,X.;TORRES, A. et al: Prognostic factors of severe Legionellapneumonia requiring admissin to ICU. Am J Respir CritCare Med 1997; 156:1467-72.48. EL, EBIARY, M.; TORRES, A.; FABREGAS,N.; et al: Significance of the isolation of Candida speciesfrom respiratory samples n critically ill, non- neutropenicpatients. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:583-90.49. KRASINSKI, K.; HOLZMAN, R.S.; HANNA,B.etal:Nosocomialfungalinfectionduringhospitalrenovation. infect Control 1985; 6:278-82.50.LENTINO,J.R.;ROSENKRANZ,M.A.;MICHAELS,J.A.;etal.:Nosocomialaspergillosis:aretrospective review of airborne disease secondary to roadconstructionandcontaminatedairconditioners. AmJEpidemiol 1982; 116:430-7.51. LOO, V.G.; BERTRAND, C.; DIZON, C.; etal.:Controlofconstruction-associatedaspergillosisnanantiquatedhematologyunit.InfectControlHospEpidemiol 1996; 17:360-4.52. SARUBBI, F.A., J.R.; KOPF, H.B.; WILSON,M.B.; et al.: Increased recovery of Aspergillus flavus fromrespiratory specimens during hospital construction. AmRev Respir Dis 1982; 125:33-8.53. GAGE, A.A.; DEAN, D.C.; SCHIMERT, G.;etal.;Aspergillusinfectionaftercardiacsurgery. Archsurg 1970; 101:384-7.54.HALL,C.B.;DOUGLAS,R.G.J.R.;,GEIMAN, J.M.; et al.: Nosocomial respiratory synctialvirus infection. N Engl J Med 1975; 293:1343-6.55. GRAMAN, P.S.; HALL, C.B.: Epidemiologyand control of nosocomial viral infectios. Infect Dis ClinNorth Am 1989; 3:815-41.56.HALL,C.B.;DOUGLAS,R.G.J.R.:Nosocomial influenza infection as a cause of intercurrentfevers n infants. Pediatrics 1975; 55:673-7.57. PITTET, D.; HUGONNET, S.; SAUVAN, V.;etal.:Effectivenessofahospital-wideprogrammetoimprove compliance with hand hygiene. Infection ControlProgramme. Lancet 2000; 356:1307-12.58. KOLLEF, M.H.: The prevention of ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 1999; 340:627-34.59.ROUBY, J.J.; LAURENT, P.; GOSNACH, M.;et al.: Risk factors and clinical relevance of nosocomialmaxillary sinusitis in the critically ill. Am J Respir CritCare Med 1994; 150:776-83.60. KOLLEF, M.H.; SHERMAN, G.; WARD, S.;et al.: Indaquate antimicrobial treatment of infections: ariskfactorforhospitalmortalityamongcriticallyillpatients. Chest 1999; 115:462-74.61. IREGUI, M.; WARD, S.; SHERMAN, G.; etal.:Clinicalimportanceofdelaysintheinitiationofappropriate antibiotic treatment for ventilator-associatedpneumonia. Chest 2002; 122:262-8.62.FABREGAS, N.; EWING, S.; TORRES, A.;etal.:Clinicaldiagnosisofventilatorassociatedpneumoniarevisited:comparativevalidationusingimmediatepostmortemlungbiopsies.Thorax1999;54:867-73.63. SOUWEINE, B.; VEBER, B.; BEDOS, J.P.;et al.: Diagnostic accuracy of protected specimen brushand bronchoalveolar lavage in nosocomial pneumonia:impactofpreviousantimicrobialtreatments.CritCareMed 1998; 26:236-44.64.DENNESEN,P.J.;VANDERVEN,A.J.;KESSELS,A.G.;etal.:Resolutionofinfectiousparameters after antimicrobial therapy in patients withventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit CareMed 2001; 163:1371-5.65. FAGON, J.Y.; CHASTRE, J.; WOLFF, M.; etal.: Invasive and noninvasive strategies for managementofsuspectedventilator-associatedpneumonia:arandomized trial. Ann intern Med 2000;132:621-30.66.ALVAREZ,-LERMA,F.:ICU-acquiredPneumoniaStudyGroup.Modificationofempiricantibiotic treatment n patients with pneumonia acquiredintheintensivecareunit.IntensiveCareMed1996;22:387-94.67.LUNA,C.M.;BLANZACO,D.;NIEDERMAN,M.S.;etal.:Resolutionofventilator-associatedpneumonia:prospectiveevaluationoftheclinical pulmonary infection score as an early predictodof outcome. Crit Care Med 2003; 31:676-82.68. BAKER, A.M.; BOWTON, D.L.; HAPONIK,E.F.:Decisionmakinginnosocomialpneumonia:ananalyticapproachtotheinterpretationofquantitativebronchoscopic cultures. Chest 1995; 107:85-95.69.NIEDERMAN,M.S.;TORRES,A.;SUMMER, W.: Invasive diagnostic testing is not neededroutinelytomanagesuspectedventilator-associatedpneumonia. Am Respir Crit Care Med 1994; 150: 565-9.70.MARQUETTE,C.H.;CHOPIN,M.C.;WALLET,F.;etal.:Diagnostictestforpneumoniainventilated patients: prospective evaluation of diagnosticaccuracy using histology as a diagnostic gold standard.Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1878-88.71.WERMERT,D.;MARQUETTE,C.H.;COPIN, M.C.; et al.: Influence of pulmonary bacteriologyandhistologyontheyieldofdiagnosticproceduresinventilator-acquiredpneumonia. AmJRespirCritCareMed 1998; 158:139-47.72.KOLLEF,M.H.:Inadequateantimicrobialtreatment:animportantdeterminantofoutcomeforhospitalized patients. Clin infect Dis 2000; 31:S131-S138.73. IBRAHIM, E.H.; SHERMAN, G.; WARD, S.;et al.: The influence of inadequate antimicrobial treatmentof bloodstrem infections on patient outcomes in the ICUsetting. Chest 2000; 118:146-55.74.COSGROVE,S.E.;KAYE,K.S.;ELIOPOULOUS,G.M.;etal.:HealthandeconomicTimioara, 2006 186outcomesoftheemergenceofthird-generationcephalosporin resistance in Enterobacter species. ArchIntern Med 2002; 162:185-90.75.GARNACHO,-MONTERO,J.;GARCIA,-GARMENDIA,J.L.;PEREZ-PAREDES,C.;etal.:Impactoftheoutcomeofadequateempiricalantibiotherapy n patients admitted to the ICU for sepsis.Crit Care Med 2003; 31:2742-51.76. LEONE, M.; BURGOIN, A.; CAMBON, S.;etal.Empiricalantimicrobialtherapyofsepticshockpatients: adequacy and impact on the outcome. Crit CareMed 2003; 31:462-7.77. KOLLEF, M.H.; WARD, S.: The influance ofmini-BAL cultures on patient outcomes: implications fortheantibioticmanagementofventilator-associatedpneumonia. Chest 1998; 113:412-20.78. TROUILLET, J.L.; VUAGNAT, A.; COMBES,A.; et al.: Pseudomonas aeruginosa ventilator-associatedpneumonia: comparison of episodes due to piperacillin-resistant versus piperacillin-susceptible organisms. ClinInfect Dis 2002; 34:1047-54.79. CONTE, J.E. J.R.; GOLDEN, J.A.; KIPPS, J.;etal.:Intrapulmonarypharmacokineticsoflinezolid.Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1475-80.80.CRAIG,W.A.:Thepharmacologyofmeropenem, a new carbapenem antibiotic. Clin Infect Dis1997; 24:S266-S275.81. LUNA, C.M.; NIEDERMAN, M.S.: What isthenaturalhistoryofnosocomialpneumonia.SeminRespir Crit Care Med 2002; 23:471-9.82. MEDURI, G.U.; MAULDIN, G.L.; LEEPER,K.V.J.; et al.: Causes of fever and pulmonary densities npatientswithclinicalmanifestationsofventilator-associated pneumonia. Chest 1994; 106:221-35.