73. Agenţi carcinogeni chimici jCarcinogenii chimici necesită activare metabolică înainte de a reacţiona cu produşi celulari; activarea metabolică este produsă de un iniţiator ce determină modificări nedetectabile şi ireversibile celulare.Celula iniţiată necesită un al doilea agent carcinogenic (ce produce modificări adiţionale) numit promotor, pentru a-şi începe dezvolt.

Agenţii chimici pot fi: carcinogeni direcţi, ce determină leziuni directe ale ADN, cu dezvoltarea unei neoplazii sau carcinogeni indirecţi (numiţi pro-carcinogeni), ce pot fi activaţi de citocromul P 450 sau inactivaţi de glutation S-transferaza

.Carcinogeneza chimică este un proces tristadial ce cuprinde iniţierea, promoţia şi progresia.

Tipul Mecanism de acţiune Exemplu

Genotoxic Leziuni directe DNA cu formarea unui adduct - DNA Agenţi alkilanţi

Mitogenic Leziuni indirecte DNA prin legarea de receptori celulari şi stimularea diviziunii celulare Nitrosamine

Citotoxic Determină leziuni celulare cu hiperplazia şi regenerarea ciclică tisulară Hidrocarburi policiclice aromatice

Exemple de agenţi carcinogeni chimici

Hidrocarburile policiclice aromatice (HPA), cum ar fi benzpirenul şi dibenzantracenul sunt metabolizate de oxidaze dependente de citocromul P450 şi transformaţi în epoxizi care reacţionează cu acizii nucleici, cauzând mutaţii; HPA se găsesc în fumul de ţigară.

Aminele aromatice şi coloranţii azoici sunt metabolizaţi în ficat şi detoxifiaţi prin glucuronare; hidroliza lor în vezica urinară îi transformă în hidroxi-amine active ce pot iniţia un cancer tranziţional

Nitrozaminele sunt implicate în cancerele digestive; ele se formează din nitriţi adăugaţi în alimente pentru conservare

Unele metale (Pb2+, Ni2+) sunt electrofilice şi reacţionează cu DNA-ul inducând mutaţii; pot produce carcinoame nazo-faringiene şi bronhopulmonare.

74. Agenţi carcinogeni fiziciRadiaţiile ultraviolete, în special tipul B cu λ = 290-370 nm sunt asociate cu ap. tumorilor cutanate (carcinoame bazocelulare, spinocelulare, melanoame), cu predilecţie la albi, în zonele expuse la soare.Radiatiile, UV produc dimeri de pirimidină, deteriorând lanţul DNA. In xeroderma pigmentosum, o afecţiune autosomal recesivă în care există o reparare ineficientă a DNA, tumorile induse de RUV apar chiar şi fără expunerea la lumină puternică.

Radiaţiile ionizante produc ionizarea bazelor azotate, cu rupturi catenare ale DNA. Ele sunt reprez. de particule α (nuclee de heliu), particule β (electroni) şi particule γ (fotoni).

Tumorile produse sunt în special leucemii şi limfoame. Iradierea timusului la copil poate duce la apariţia unui cancer tiroidian la adult; torotrastul (substanţă de contrast iodată, radioactivă) folosit în angiografii poate produce hemangiosarcom hepatic.

Fibrele de azbest (cele subţiri, lungi de crocidolit) pot produce mezotelioame pleurale sau peritoneale după o latenţă de ~ 20 de ani.

75. Agenţi carcinogeni biologici

Agentii biologici pot fi nevirali sau virali (virusuri cu genom RNA sau DNA).

Agentii biologici nevirali sunt reprezentati de: Bacteriile (Helicobacter Pylori, ce poate produce limfoame non-Hodgkin de tip MALT gastrointestinale) Paraziţii (Schistosoma Haematobium ce poate produce carcinom tranziţional de vezică urinară) Mucegaiurile (de tipul aflatoxinelor ce pot produce cancere hepatice)

Virusuri DNA : HPV (human papilloma virus) produce veruci vulgare la nivel cutanat, condiloame acuminate pe vulvă, vagin, penis sau

papiloame laringiene; serotipurile 16 şi 18 sunt asociate cu apariţia carcinomului de col uterin. Virusul Epstein Barr produce carcinoame nazo-faringiene şi limfom Burkitt prin transformarea limfocitelor B în limfoblaste. Virusul herpetic HHV8 este asociat cu apariţia sarcomului Kaposi Virusul hepatitic B (HBV) este asociat cu apariţia carcinomului hepatocelular.

Virusuri ARN :Singurul virus ARN cunoscut ce produce tumori la om este virusul HTLV1 ce determină leucemii şi limfoame cu celule T ale adultului, endemice în Caraibe şi Japonia.ARN-ul viral este transcris în DNA printr-o reverstranscriptază; DNA-ul nou format este integrat în DNA-ul gazdă.Virusurile ARN cu capacitate rapidă de transformare au o oncogenă virală derivată prin transducţie dintr-o proto-oncogenă celulară; această oncogenă virală este convertită în DNA prin revers-transcriptază în celula infectată, iniţiind un proces neoplazic.Virusurile ARN cu capacitate lentă de transformare au o genă promotor ce deregleaza proto-oncogenele celulare.

76. Cauze genetice ale neoplaziilor (generalitati)

Exista unele familii cu predispozitie pentru cancere (ereditar): anomaliile crcomozomiale neereditare cresc de asemenea riscul de aparitie a unor cancere

- observatiile clinice - evidentiaza baza mendeliana a transmiterii malignitatilor (xeroderma pigmentosum, polipoza familiala a colonului, sindromul neoplaziei multiple endocrine), mai fiecvent gasite la varsta inaintata.

- copii cu boli imunitare primare au o rata foarte inalta a malignitatii limfoide; copii cu boala Down au o crestere a incidentei a leucemici acute de pana la 30 de ori.

- translocatia cromozomilor 8 si 14 este asociata cu limfom Burkitt.

77. Celula canceroasă (aspecte morfologice)