MIELOMUL MULTIPLU (MM)

I. INTRODUCEREMielomul multiplu reprezintă o neoplazie a liniei limfocitare B, caracterizată prin proliferarea necontrolată a unei clone de plasmocite cu acumularea lor la nivelul măduvei hematopoietice, şi supraproducţia unei proteine monoclonale, care poate fi identificată la nivel electroforetic. Este necesară acumularea a cel puţin 5 x 109 plasmocite patologice pentru a produce cantitatea de proteină detectabilă electroforetic, prin tehnicile curente. Acumularea celulelor şi a proteinei monoclonale antrenează modificări manifeste în tabloul clinico-biologic.

Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt:- prezenţa unei cantităţi crescute şi omogene de imunoglobuline monoclonale sau de

fragmente ale acestora în ser şi /sau urină ( proteinuria Bence Jones) ;- infiltrat plasmocitar al măduvei osoase şi / sau al altor ţesuturi;- leziuni osteolitice asociate sau nu durerilor osoase sau fracturilor patologice;- prezenţa frecventă a anemiei secundare datorată invaziei medulare plasmocitare;- în unele cazuri, prezenţa insuficienţei renale şi a hipercalcemiei.

II. EPIDEMIOLOGIEIncidenţa bolii variază, în funcţie de studii, între 3,4 şi 4 cazuri noi pe an la 100.000 de locuitori. Reprezintă 1% din bolile neoplazice, în totalitate, şi 10% din neoplaziile hematologice. Boala survine la toate rasele. Se pare că incidenţa este mai scăzută la populaţia asiatică, iar incidenţa la rasa neagră este dublă faţă de cea la rasa albă.

Mediana vârstei la diagnostic este de aproximativ 60 ani, incidenţa la vârste mai tinere fiind mult mai redusă. Astfel, doar 13% dintre pacienţi au sub 50 de ani la diagnostic şi doar 2% sub 40 ani.

Boala pare a surveni mai frecvent la bărbaţi, astfel, incidenţa pe sexe pare a fi de 4,7/100.000 la bărbaţi şi de 3,3/100.000 la femei.

III. ETIOLOGIAEtiologia mielomului multiplu rămâne, ca şi pentru alte neoplazii, o necunoscută. Se discută rolul mai multor factori etiologici. Expunerea la acţiunea acestora pare a antrena un risc sporit de apariţie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine.1. Expunerea la radiaţii – a fost semnalată o incidenţă crescută a cazurilor de mielom printre

supravieţuitorii atacului nuclear din Japonia, printre cei care au fost în zonele de testare a armelor nucleare, la cei cu expunere profesională (centrale nucleare, radiologi, fizicieni…), dar nu şi printre cei cu iradiere diagnostică şi terapeutică.

2. Expuneri profesionale- agricultură : studii epidemiologice au evidenţiat incidenţe sporite ale mielomului la cei

cu expunere prelungită la praful de cereale, seminţe, animale, utilaje, şi mai ales insecticide;

- industria metalelor : există un posibil risc crescut printre cei din metalurgie, rafinarea nichelului;

- industria cauciucului;- industria lemnului şi hârtiei;- expunerea la benzen şi derivaţi, hidrocarburi aromate este adesea incriminată şi, se

pare, demonstrată la muncitorii din industria petrolieră, la cei care lucrează cu lacuri şi vopsele.

1

3. Factori genetici şi familiali – rolul acestor factori este sugerat de agregarea familială a mieloamelor sau altor gamapatii monoclonale semnalată în unele cazuri, incidenţa mai crescută, faţă de populaţia generală a cazurilor de mielom sau alte neoplazii hematologice printre rudele pacienţilor cu mielom. În acelaşi sens vin şi studiile arătând o relaţie între anumite antigene HLA şi mielom.

4. Condiţii de viaţă - unele studii au încercat să demonstreze o corelaţie între unii factori ai stilului de viaţă ca fumatul, consumul de alcool, unele medicamente, utilizarea vopselelor de păr, şi mielom. Această corelaţie rămâne de evaluat.

5. Stimularea antigenică cronică - studiile pe animale şi cazuri clinice raportate au determinat pe unii autori să sugereze faptul că stimularea antigenică cronică a sistemului imun ar putea duce la mielom. Unele studii au evidenţiat o incidenţă crescută a mielomului printre pacienţii cu boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoidă, rezultate infirmate, însă, de alte studii.

IV. PATOGENIAMielomul multiplu reprezintă proliferarea neoplazică a unei clone de celule plasmocitare. Morfologia tipică a acestor celule este aceea a unui plamocit matur care, în mod normal, reprezintă stadiul terminal al diferenţierii liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic, aceste celule exprimă imunoglobuline citoplasmatice (cIg+), CD38+ (exprimarea intensă a acestui marker este o caracteristică a celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+. Numai o minoritate dintre ele exprimă CD10(CALLA), HLA-DR şi CD20.

Mielomul multiplu reprezintă un proces malign cu evoluţie în trepte, multistadială. Ca şi în cazul altor neoplazii hematologice (LLC, LMNH de joasă malignitate, LGC şi SMD) mielomul evoluează de la un proces relativ benign spre o faza de inaltă malignitate. Stadiul iniţal este o faza indolenta reprezentată de gamapatia monoclonală cu semnificaţie

necunoscută, mielomul subclinic (smoldering) şi mielomul în stadiul IA. Rata de creştere şi de moarte a celulelor mielomatoase sunt aproape echivalente. În această etapă, boala este stabilă şi fara afectare organică. Pacienţii nu necesită tratament citotoxic.

A doua etapă (stadiu) este cea deschisă, simptomatică, cu creştere progresiva a proteinei monoclonale şi/sau apariţia de afectări organice. În această etapă, celulele tumorale sunt complet dependente de stroma medulară pentru a supravieţui şi prolifera. Tumora este chimiosensibilă. Aceasta fază este cea optimă pentru tratament.

In etapa agresivă, terminala, celulele mielomatoase devin independente de stroma medulară. Se inregistrează o accelerare în proliferare, evidenţiată prin indicele de proliferare plasmocitară, adesea peste 1%, şi cresterea LDH. Morfologia medulară este mai agresivă ca aspect, cu prezenţa de plasmoblaşti. Examenul citogenetic conventional evidentiaza anomalii la majoritatea pacienţilor care vor avea şi manifestări extramedulare. In acest stadiu al bolii, celulele au devenit rezistente la tratament datorită achiziţiei de modificări genetice multiple. Desi boala poate fi temporar controlată cu chimioterapie constand intr-o combinatie de alkilanţi şi agenţi cu specificitate de ciclu celular, raspunsurile sunt de scurta durată şi supravieţuirea este scurtă chiar şi în caz de grefă de celule stem.

V. CITOGENETICAStudiul citogenetic clasic al pacienţilor cu MM este dificil datorită activităţii proliferative reduse a clonei celulare neoplazice (în raport cu a altor neoplazii hematologice), gradului variabil de infiltrare medulară de către celulele tumorale şi complexităţii modificărilor numerice şi structurale semnalate.

2

Studiile efectuate au raportat prezenţa de anomalii cromozomiale la 20-60% dintre pacienţi. Procentajul cazurilor cu anomalii este mult crescut la pacienţii în stadiile avansate (III) astfel că aceste anomalii ar putea fi asociate cu progresia bolii, şi nu cu iniţierea ei. Prezenţa de anomalii citogenetice la examenul convenţional au fost asociate cu un prognostic mai rezervat. Studiul anomaliilor cromozomiale cu ajutorul citometriei de flux şi tehnica FISH au evidenţiat anomalii citogenetice la peste 90% din pacienţi.

Majoritatea cazurilor prezintă o combinaţie de anomalii structurale şi numerice, şi doar 10-12% prezentau doar anomalii structurale.

Anomaliile structurale semnalate sunt similare celor întâlnite în alte proliferări B ca : translocaţii ce implică 14q32 (20-30% din cazuri) cum este cazul t(11;14)(q13;q32), t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21). Alte anomalii semnalate au fost : deleţia crs 13, anomalii ale crs 1 (40%), ale crs 16, crs 19.

Dintre anomaliile numerice, cea mai semnalată a hiperdiploidia (48–75 chromozomi).Analiza prin metode de biologie moleculară a celulelor mielomatoase sugerează

implicarea alterării unor gene oncogene sau antioncogene ca c-myc, ras şi p53 în patogeneza MM.

VI. MANIFESTĂRI CLINICEManifestările clinice prezente la pacienţii cu MM sunt o reflectare a fiziopatologiei bolii şi, în primul rând, o consecinţă a proliferării celulelor mielomatoase cu producţia de proteină monoclonală. Astfel, manifestările clinice pot fi grupate logic şi didactic în funcţie de mecanismul patogenic implicat :

A. Manifestări datorate proliferării celulelor mielomatoase la nivelul măduvei osoase având drept consecinţă, pe de o parte distrucţia osoasă, pe de alta infiltrarea medulară cu insuficienţă medulară.

B. Manifestări datorate prezenţei în sânge şi/sau urină a proteinei monoclonale (paraproteinei) cu caractere fizico-chimice şi activităţi specifice.

C. Manifestări legate de deficitul imun produs de proliferarea neoplazică în detrimentul componentelor normale ale sistemului imunitar, cu creşterea susceptibilităţii la infecţii.

D. Manifestări datorate afectării renale printr-un mecanism patogenic complex.Debutul real al bolii este adesea asimptomatic, putând fi marcat doar de modificări ale

tabloului biologic ca : viteza de sedimentare a eritrocitelor mult accelerată, prezenţa unei proteinurii inexblicabile, a unei proteine monoclonale la examenul electroforetic. Odată cu progresia bolii apar manifestări clinice nespecifice ca astenie, fatigabilitate, scădere în greutate, dureri osoase. Debutul clinic este marcat frecvent de dureri osoase care, adesea sunt considerate de origine inflamatorie, degenerativă, încât diagnosticul poate fi întârziat.

A. Manifestări datorate proliferării tumoraleProliferarea plasmocitară tumorală afectează, deobicei, scheletul axial (craniu, coloană, grilaj costal, bazin) şi extremităţile proximale ale oaselor lungi. În majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice asociind osteoporoză generalizată. Leziunile osoase se pot manifesta prin deformare locală, dureri osoase sau fracturi pe os patologic. Durerea osoasă reprezintă cea mai frecventă manifestare clinică, prezentă la 70% dintre

pacienţi în momentul diagnosticului. Iniţial, poate lua aspectul unei dureri cu caracter inflamator, pretând la confuzie cu o afecţiune de tip reumatismal. Ulterior durerea devine mai

3

persistentă, mai intensă, cedând greu sau de loc la medicaţia antialgică sau antiinflamatorie uzuală.

Deformările osoase pot fi determinate de apariţia unor tumori localizate, palsmocitoame, adese la nivelul calotei craniene.

Fracturile pe os patologic pot apare de la debut, ocazionând diagnosticul, sau în evoluţie. Fracturile pot apare la orice nivel, mai frecvent întâlnite la nivelul coloanei şi grilajului costal. Fracturile vertebrale influenţează negativ prognosticul cazului. Pot surveni fracturi cu tasare antrenând scurtări ale trunchiului sau deformări ale coloanei, sau fracturi cu protruzie, compresiune medulară şi manifestări neurologice.

Leziunile osteolitice, atunci când sunt extinse, pot determina o eliberare crescută de calciu în sânge cu apariţia hipercalcemiei manifestată prin astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greţuri, vărsături, anorexie şi constipaţie, cu alterarea stării de conştienţă manifestată prin stare de confuzie sau stupoare. Hipercalcemia acută reprezintă o urgenţă medicală impunând recunoaştere şi tratament rapid.

Proliferarea plasmocitară cu infiltrarea măduvei osoase duce la reducerea spaţiului vital pentru celulele autohtone conducând la insuficienţă medulară cu citopenii variabile, manifeste sau nu.

B. Manifestări datorate prezenţei proteinei monoclonalePrezenţa imunglobulinei monoclonale în cantitate mare poate antrena un sindrom de hipervâscozitate.

Manifestările clinice se datorează tulburărilor circulatorii antrenate de hipervâscozitate: semne generale – astenie, fatigabilitate, anorexie ; tulburări vizuale cu aspect particular la examenul fundului de ochi – vase cu aspect de

“cârnaţi”, hemoragii şi exudate ; manifestări neurologice cu cefalee, ameţeli, vertije, mergând până la somnolenţă, stare

confuzională, stupor şi comă, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale. Pot apare manifestări de tip AVC cu pareze sau crize jacksoniene ;

fenomene de decompensare cardiacă - mai ales la vârstnici sau cei cu afecţiuni cardiace subjacente ;

hemoragii cu diferite localizări – reprezintă complicaţia hematologică a hipervâscozităţii, agravată de activitatea de anticorp a componentei monoclonale asupra factorilor coagulării ;

manifestări dermatologice - sdr Raynaud, purpura vasculară, livedo reticularis infarcte ale extremităţilor cu sau fără gangrenă.

Proteina monoclonală poate avea un comportament de tip autoanticorp fiind dirijată împotriva unor structuri proprii ca : eritrocite – boala hemaglutininelor la rece, tendinţa la formarea de rulouri ; trombocite – afectarea funcţiilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor; mielină - mai ales IgM (80% cazuri), conducând la o neuropatie senzitivo-motorie

demielinizantă ; factori ai coagulării (II, V,VII, VIII, fibrinogen) – cu apariţia de fenomene hemoragice ; factorul von Willebrand ; lipoproteină - cu apariţia unei hiperlipemii şi xantoame ; hormoni tiroidieni (T3, T4) cu apariţia unei hipotiroidii ; structuri ale peretelui vascular cu manifestări de tip vasculitic.

Proteinele monoclonale la unii pacienţi se pot manifesta ca crioglobuline care precipită la rece conferind pacientului o sensibilitate crescută la temperaturi scăzute. În aceste situaţii pot

4

surveni : acrocianoză, urticaria la rece, parestezii, fenomene Raynaud. În situaţii extreme se poate ajunge la hemoragii, tromboze, gangrene ale extremităţilor.

La aproximativ 10% dintre pacienţi, prin modificări ale proteinei monoclonale, poate surveni o amiloidoză secundară ca o complicaţie evolutivă.

C. Susceptibilitate crescută la infecţiiSusceptibilitatea crescută la infecţii a pacienţilor cu mielom multiplu se datorează coroborării mai multor factori : scăderea producţiei şi deci, şi a concentraţiei serice a imungolobulinelor normale; afectarea răspunsului imun humoral, mai ales cel primar; deficit în diferenţierea celulelor pre-B în formele mature; deficit în diferenţierea celulelor cu memorie în celule producătoare de anticorpi; scăderea numărului de celule T helper, CD4+; deficit al funcţiei complementului şi granulocitelor.

Aceste perturbări favorizează o incidenţă crescută a infecţiilor, cu diverse localizări, mai ales cu germeni încapsulaţi ca Streptoccoccus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Cu evoluţia bolii, creşte incidenţa infecţiilor cu germeni gram negativi şi cu Staphyloccoccus aureus.

D. Afectarea renalăAfectarea renală reprezintă o constantă a mielomului multiplu. Ea poate fi prezentă de la diagnostic sau cel puţin, survine în evoluţie. În majoritatea cazurilor, funcţia renală se ameliorează sub tratamentul bolii. Afectarea renală apare mai frecvent în formele secretante de IgD, urmând cele cu IgA şi cele cu IgG.

Cauza principală a afectării renale o constituie lanţurile uşoare (proteina Bence Jones). Acestea se elimină în cantităţi crescute la nivelul glomerulilor renali (proteinurie). Alţi factori care pot contribui la agravarea alterării renale sunt : hipercalcemia cu hipercalciurie, hiperuricemia prin distrucţie celulară, amiloidoza, deshidratare, infecţii, consum medicamentos de tipul antiinflamatoriilor nesteroidiene, interferonul, antibioticele nefrotoxice administrate.

E. Alte manifestări1. Manifestări neurologice

- sindrom de compresiune medulară datorată fie unei tumori plasmocitare de vecinătate, fie prin fractură vertebrală. Poate debuta prin dureri radiculare agravate de tuse, strănut şi evoluează rapid spre deficite senzitive, mororii până la paraplegie şi lipsa controlului sfincterian ;

- invazia mielomatoasă a meningelui ;- infiltraţie mielomatoasă a bazei craniului cu compresie şi paralizie de nervi cranieni ;- polineuropatie senzitivo-motorie moderată cu areflexie, dureri, ataxie ;- leucoencefalie multifocală ;- encefalopatie hipercalcemică.

2. Manifestări cutanate- vasculita leucocitoclazică- manifestări în cadrul sdr de hipervâscozitate- manifestări din cadrul crioglobulinemiilor- manifestări în cadrul amiloidozei şi depunerilor de lanţuri uşoare- plasmocitomul cutanat- manifestările din POEMS

5

3. Manifestări cardiovasculare- decompensare cardiacă în cadrul sdr de hipervâscozitate- infiltrarea cu amiloid şi cardiomiopatie restrictivă sau dilatativă.

4. Boli asociate- la pacienţii cu supravieţuire suficient de lungă, mai ales cu tratamente citostatice

multiple, se semnalează apariţia în evoluţie, a unei a doua neoplazii. Mai frecvent semnalate sunt cancerele de sân, intestin, căi biliare, mai rar neoplazii hematologice ca leucemiile acute.

VII. INVESTIGAŢII PARACLINICE1. Examenul hematologic evidenţiază în 60-65% din cazuri la diagnostic, o anemie

normocromă, normocitară, aregenerativă. În evoluţie, anemia se instalează la toţi pacienţii. Anemia poate fi accentuată de creşterea volumului plasmatic prin efectul osmotic al proteinei monoclonale. Linia granulocitară şi trombocitară sunt afectate variabil, în funcţie de infiltraţia plasmocitară medulară, activitatea da autoanticorp a proteinei monoclonale, de tratamentele primite. Examenul frotiului de sânge periferic evidenţiază adesea prezenţa de rulouri (fişicuri) eritrocitare, element ce sugerează diagnosticul.

2. Viteza de sedimentare a eritrocitelor este mult accelerată, depăşind adesea 100 mm/1h. 3. Analiza proteinelor serice evidenţiază o hiperproteinemie cu prezenţa la electroforeză a unui

vârf îngust, înalt, localizat (peack monoclonal), asociind o hipogammaglobulinemie, în 10% din cazuri. Componenta monoclonala poate migra in zona gamma (mai frecvent) sau a betaglobulinelor. Analiza imunelectroforetică, imunofixarea si imunodifuziunea permite identificarea şi cuantificarea componentei monoclonale in serul a aproximativ 90% din pacienti. În 55% din cazuri aceasta este IgG, în 25% IgA, 1% din cazuri IgD, 1% IgM, iar aproximativ 20% secreta lanţuri uşoare cu un raport al κ/λ de 2:1. În 10% din cazuri nu se pune în evidenţă proteina monoclonală, este cazul formelor nonsecretante sau nonexcretante.

4. Analiza urinei evidenţiază în 80% din cazuri prezenţa unei proteine monoclonale (Bence Jones). Este necesara realizarea unei electroforeze urinare pentru diferentierea intre o proteinurie selectiva (implicare tubulara) sau neselectiva (implicare glomerulara). Imunelectroforeza si imunofixarea proteinelor urinare sunt utile in evidentierea componentei monoclonale.

5. Analiza funcţiei renale evidenţiază creşteri ale creatininei serice în peste 50% din cazuri, la diagnostic. Clearance-ul creatininei este un test mai sensibil.

6. Ionograma arată creşteri ale calcemiei la peste 30% de pacienţi, la diagnostic.7. Examenele imagistice. Rolul examenelor imagistice în mielomul multiplu include evaluarea

la diagnostic a extinderii şi severităţii leziunilor osoase, identificarea şi caracterizarea complicaţiilor, evaluarea periodică, sub tratament a bolii osoase. Examenele imagistice cuprind : Examenul radiologic osos rămâne tehnica imagistică standard pentru sceening-ul la

diagnostic şi pentru supravegherea leziunilor osoase. El pune în evidenţă leziuni osoase la peste 75% dintre cazuri. Bilanţul osos ar trebui să cuprindă radiografii ale craniului, coloanei vertebrale, bazinului, grilajului costal şi oaselor lungi. Leziunile tipice sunt de tip osteolitic – lacune multiple, rotunde, fără condensare periferică sau reacţie periostică, asociind sau nu leziuni de osteoporoză difuză. Se pot evidenţia fracturi patologice, mai frecvent costale şi vertebrale. Leziunile litice pot preta la diagnostic diferenţial cu metastaze carcinomatoase (sân, tiroidă). Leziunile condensante sunt rare, mai frecvent survin post chimio şi/sau radioterapie. În 20% din cazuri radiografiile sunt normale.

6

Scintigrama osoasă are indicaţii limitate având o sensibilitate inferioară radiografiei standard în mielomul multiplu. Ocazional poate evidenţia focare neevidenţiate de radiografii, în special la nivelul omoplatului şi sternului.

Examenul RMN este util la pacientii cu radiografii normale şi în evaluarea cazurilor cu invazie a ţesuturilor moi. Reprezintă o tehnică de elecţie pentru cazurile în care se suspicioneaza o invazie a canalului medular sau un plasmocitom osos solitar. RMN poate furniza informaţii asupra tipului de infiltrare medulară, focală sau difuză (corelată cu încărcătura tumorală).

Examenul CT are o sensibilitate superioară radiologiei standard în detectarea leziunilor osteolitice mici si este utilizat în precizarea unor aspecte neclare pe radiografia osoasă standard. Examenul CT este util în cazurile zonelor simptomatice fără leziuni evidente pe radiografie, şi în evaluarea teritoriilor mai greu accesibile radiologiei standard cum sunt coastele, sternul şi omoplatul. Examenul este de mare ajutor în planificarea radioterapiei şi a unor intervenţii chirurgicale.

Examenul PET-scan pare a fi util în detectarea leziunilor oculte şi în studiul plasmocitomului solitar. Studii ulterioare vor evalua utilitatea acestei tehnici.

8. Examinarea măduvei osoase hematoformatoare reprezintă investigaţia hotărâtoare pentru diagnosticul bolii. Se realizează prin analiza puncţiei medulare (mielograma) şi a biopsiei osoase. În mod normal, în măduva osoasă sun prezente 5-10% plasmocite imature. Prezenţa în aspiratul medular a peste 15-20% plasmocite imature este în favoarea diagnosticului, mai ales când sunt aşezate în plaje. Celulele mielomatoase sunt celule cu dimensiuni între 15 şi 30 microni, rotunde, cu nucleu de 5-7 microni, excentric, cu unul, doi nucleoli iar citoplasma intens bazofilă. Uneori sunt prezente forme gigante cu doi nuclei, cu anomalii de formă nucleară. Un semn important îl constituie asincronismul nucleo-citoplasmatic, cu nucleul şi nucleolii mult mai tineri ceea ce permit diferenţierea de o plasmocitoză reactivă. Gradul de asincronism se corelează cu agresivitatea bolii. Există şi cazuri în care în care biopsia rămâne negativă (plasmocitoamele solitare, în cazurile incipiente, în formele cu creştere multinodulară şi nu interstiţială).

9. Alte analize care pot prezenta interes sunt : dozarea acidului uric - hiperuricemie accentuată mai ales post-terapeutic, dozarea LDH şi beta2-microglobulinei - markeri indirecţi ai volumului tumoral si valoare

prognostica, dozarea fosforului seric - hiperfosfatemie dozarea proteinei C reactive – rol prognostic examen citogenetic al celulelor tumorale – determinarea anomaliilor cromozomiale din

celulele tumorale (rol prognostic) examen FISH - determinarea anomaliilor cromozomiale din celulele tumorale (rol

prognostic)10. Examene necesare in anumite circumstante :

biopsia unor mase tumorale – pentru diagnosticarea plasmocitoamelor osoase sau extraosoase

determinarea vâscozităţii sanguine – in caz de suspiciune a sdr de hipervâscozitate densitometrie osoasa - în formele cu leziuni de osteoporoză difuză determinarea raportului lanţutilor uşoare libere serice – semnificaţie prognostică determinarea indexului de proliferare plasmocitară (IPP) – valoare prognostică

VIII. DIAGNOSTIC {I STADIALIZARE

7

a) Diagnosticul pozitivPrezenţa acuzelor menţionate asociate cu o hiperproteinemie, cu prezenţa unei componente monoclonale la examenul electroforetic, confirmată de imunelectroforeză şi imunofixare, şi infiltraţie medulară cu celule plasmocitare imature cu anomalii morfologice, permit diagnosticul de mielom multiplu. În contextul unei suspiciuni de MM se impune realizarea unui bilanţ clinico-biologic complet care să permită diagnosticul bolii, eliminarea altor contexte patologice ce pot avea manifestări similare, şi să permită încadrarea stadială.

Tabelul II : Bilanţul diagnostic clinico-biologic la un pacient cu suspiciunea de mielomBILANŢUL DIAGNOSTIC CLINICO-BIOLOGIC

Anamneza completă Examenul clinic complet Viteza de sedimentare a sângelui Hemograma completă incluzând analiza frotiului de sânge periferic Examenele biochimice incluzând funcţia renală (uree, creatinină, clearance-ul creatininei) Ionograma incluzând dozarea Calciului ionic şi total Electroforeza şi imunelectroforeza proteinelor serice Determinarea prezenţei proteinei Bence Jones în urină şi dozarea ei pe 24 ore Electroforeza şi imunelectroforeza proteinelor în urina din 24 ore Determinarea vâscozităţii sanguine Radiografii oroase ale : calotei craniene, grilajului costal, coloanei vertebrale (în totalitate),

bazinului, humerusului şi femurului (bilateral) Mielograma şi, eventual biopsia osoasă Determinarea indexului de proliferare plasmocitară medulară Dozare LDH, beta2-microglobulina, proteina C reactivă

Durie şi Salmon au formulat o serie de criterii majore şi minore pentru a facilita diagnosticul bolii (vezi Tabelul III). Asocierea a unui criteriu minor cu unul major sau a trei criterii minore, din care obligator primele două, permit diagnosticul.

Tabelul III : Criterii de diagnostic ale mielomuluiCRITERII DE DIAGNOSTIC ALE MIELOMULUI (OMS)

Criterii majore1. Plasmocitom la biopsia tisulară2. Infiltraţie medulară cu peste 30% plasmocite3. Prezenţa unui pic monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice: IgG>35g/l,

IgA>20g/l, prezenţa de lanţuri uşoare peste 1g/24 ore, la electroforeza proteinelor urinareCriterii minore1. Infiltraţie medulară cu 10-30% plasmocite2. Prezenţa unui pic monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus3. Prezenţa de leziuni osteolitice4. Normal IgM<0,5g/l, IgA<1g/l, IgG<6g/lDiagnosticul se bazează pe asocierea a minim un criteriu major şi unul minor, sau trei criterii minore din care 1+2 obligatoriu

8

Comitetul de studiu al leucemie cronice şi mielomului din cadrul Institutului naţional al cancerului (SUA) a formulat trei criterii necesare pentru diagnostic : prezenţa unei imunglobuline monoclonale serice in concentratie de peste 3 g/dl plasmocitoza medulară de peste 10% leziuni osteolitice fără altă etiologie posibilă.

b) Diagnosticul diferenţialDiferite caracteristice clinico-biologice prezente la pacienţii cu mielom pretează la diagnosticul diferenţial cu alte boli ; În primul rând se impune diferenţierea de alte gamapatii monoclonale ca : gamapatia

monoclonală benignă, gamapatia monoclonală cu semnificaţie necunoscută, macroglobulinemie, boala lanţurilor grele, amiloidoza.

Creşterea imunglobulinelor şi/sau plasmocitoza medulară impun diferenţierea de colagenoze, vasculite, boala complexelor imune, ciroză, alte limfoproliferări cronice (leucemia limfatică cronică, LMNH, boala Hodgkin)

Leziunile osoase litice sau osteoporozice pot preta la confuzie cu metastaze carcinomatoase cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar, renal, sau dezechilibre ale metabolismului calcic în hiperparatiroidism, boli renale.

c) StadializareStadiul unui caz de mielom multiplu este dat de masa tumorală prezentă în organism la un moment dat. Determinarea stadiului bolii pentru fiecare caz în parte este importantă prin influenţa pe care o are acesta asupra prognosticului şi deci, a indicaţiei terapeutice.

Determinarea masei tumorale sau masei celulare mielomatoase se poate realiza experimental prin determinarea ratei de sinteză a componentei monoclonale de către organism şi a ratei de sinteză a aceleaşi componente monoclonale pe fiecare celulă mielomatoasă (pe culturi celulare in vitro) cu determinarea ulterioară a raportului între cele două.Pentru facilitarea şi simplificarea determinării stadiului de către fiecare clinician, Durie şi Salmon au utilizat câteva criteii care exprimă indirect masa tumorală : valoarea hemoglobinei, calcemia, cantitatea de proteină monoclonală prezentă în ser, cantitatea de proteină Bence Jones eliminată zilnic în urină şi aspectul radiologic al oaselor ţintă. În funcţie de aceste elemente ei grupează boala în trei stadii (I-III) corespunzătoare unei anumite mase tumorale (Tabel IV). Prezenţa sau absenţa alterării funcţiei renale subclasifică fiecare stadiu în B sau A.

Tabelul IV : Stadializarea Mielomului MultipluSTADIALIZAREA MIELOMULUI MULTIPLU (DURIE {I SALMON)

Stadiul Criterii Masa tumorală(celule x 1012/m2)

I.

Toate criteriile următoare trebuie să fie prezente :a) Hemoglobina peste 10 mg/dl sau Ht > 32%b) Calciul seric normal (sub 12 mg/dl)c) Pe radiografii - structura osoasă normală sau

plasmocitom solitard) Proteina monoclonală la niveluri scăzute

1. IgG < 5g/dl2. IgA < 3g/dl

< 0,6 (mică)

9

3. Proteina Bence Jones urinară < 4g/24 oreII. Toţi cei care nu se încadrează în categoria celor cu

masă tumorală mică sau mare0,6-1,2

(intermediară)

III.

Toate criteriile următoare trebuie să fie prezente :a) Hemoglobina sub 8.5 mg/dlb) Calciul seric peste 12 mg/dlc) Leziuni osteolitice avansated) Proteina monoclonală la concentraţii crescute

1. IgG > 7g/dl2. IgA > 5g/dl3. Proteina Bence Jones urinară > 12 g/24 ore

> 1,2 (mare)

Subclasificare : A : Funcţia renală normală (creatinina sub 2 mg/dl) B : Funcţia renală alterată (creatinina peste 2 mg/dl)

IX. PROGNOSTICULPrognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravieţuire a pacienţilor, durată ce variază de la câteva luni până la câţiva (zece) ani. Mediana duratei de supravieţuire este de 30-36 luni. Factorii principali care influenţează prognosticul sunt :

- varsta peste 65 ani- PS 3 sau 4- Nivelul componentei monoclonale (IgG>70 g/l, IgA>50 g/l, prot Bence Jones>12

g/24 ore)- Anemie (Hb > 10 g/dl)- Hipercalcemia- Leziuni osteolitice avanste- Functie renala alterata (creatinina > 1,8 mg/dl- Nivel crescut al beta2-microglobulinei serice (β-2 m)- Nivel crescut al proteinei C reactive (PCR)- Nivel crescut al LDH- Infiltrare plasmocitara medulara peste 33%- Morfologia plasmoblastica a celulelor tumorale- Anomalii citogenetice- Indexul de proliferare plasmocitara (IPP) peste 1%

Alţi factoria) Determinarea procentului de celule mielomatoase circulanteb) Dozarea albuminei – albumina scăzută are o valoare prognostică negativă.c) Anemia – are o valoare prognostică negativă (secundară).

Grupul Internaţional de studiu al Mielomului a formulat un Sistem Internaţional de Stadializarre (SIS) pe baza analizei a 11.171 de pacienti trataţi cu terapii standard si terapii in doze mari.4 Acest sistem are o utilitate practică mai mare:

- risc scăzut (β-2 m < 3,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravieţuire mediană de 62 luni- risc intermediar (β-2 m < 3,5 mg/l + albumine < 3,5 g/dl sau β-2 m 3,5 – 5,5 mg/l +

10

albumine > 3,5 g/dl) : supravieţuire mediană de 44 luni- risc crescut (β-2 m > 5,5 mg/l) : supravieţuire mediană de 29 luni.

X. TRATAMENTULTratamentul mielomului multiplu este complex. El antrenează decizii specifice fiecărui caz, decizii care trebuie să ţină seama de o serie de factori : proliferarea în sine, cu volumul şi agresivitatea sa, starea generală şi organică a pacientului, prezenţa complicaţiilor bolii, sensibilitatea terapeutică a tumorii, prognosticul la caz.

Mielomul multiplu face parte din afecţiunile cu potenţial curabil redus. Astfel scopul principal al tratamentului este de a asigura o durată de supravieţuire cât mai mare cu o calitate a vieţii, optimă. Astfel se vizează :

- stoparea progresiei clonei maligne- tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor distructive osoase şi

prevenirea deformărilor şi fracturilor patologice- prevenirea şi tratamentul durerii, simptom central al bolii- tratamentul complicaţiilor

a) Răspunsul terapeuticRăspunsul la pacienţii trataţi cu chimioterapia doze standard, fără transplant.Nivelul componentei monoclonale din sânge şi/sau urină reprezintă un indicator al masei tumorale. Măsurarea periodică a nivelului componentei monoclonale permite monitorizarea variaţiilor masei tumorale şi astfel reprezintă metoda cea mai accesibilă de apreciere a răspunsului terapeutic la pacienţii cu MM. Sub tratament acesta scade până la un nivel la care rămâne stabil – faza de platou – care semnifică starea de repaos a bolii. Obţinerea fazei şi durata ei au o valoare prognostică.

Remisiunea completă este definită prin dispariţia completă a componentei monoclonale la examinarea serului prin imunofixare, asociată cu un aspect normal al măduvei osoase. Scăderea cu peste 50%, din nivelul iniţial, a componentei monoclonale reprezintă un bun răspuns terapeutic. La 3-4 luni de tratament se impune un bilanţ complet, inclusiv medular pentru a stabili atitudinea terapeutică ulterioară.

Absenţa scăderii proteinei monoclonale serice şi persistenţa proteinuriei Bence Jones după acest interval semnifică o formă rezistentă la tratament şi impune trecerea la o terapie de a doua linie.

b) Mijloace terapeuticeRadioterapiaRadioterapia joacă în arsenalul terapeutic al MM doar un rol paliativ sau adjuvant. Indicaţiile de elecţie sunt reprezentate de : leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie, cu scop antialgic – uneori ameliorarea

simptomatologiei se instalează relativ rapid ; în fracturile patologice şi alte leziuni litice - pentru consolidare ; în leziunile tumorale compresive pe structuri de vecinătate - cum este cazul leziunilor

vertebrale cu compresie medulară ; plasmocitomul solitar;

11

formele extramedulare.Utilizarea radioterapiei este, în general, limitată de efectul mielosupresor care se poate

dezvolta şi de rezultatele relativ tranzitorii, leziuni noi survenind ulterior, în alte teritorii.Radioterapia mai face parte, alături de chimioterapie, din terapia de condiţionare pentru

grefele medulare. Se aplică o iradiere corporală totală cu doze fracţionate de 2,5 Gy. Radioterapia poate fi folosită şi paliativ, în formele rezistente la alte terapii.

ChimioterapiaReprezintă tratamentul de elecţie pentru pacienţii cu MM, ţinând seama de faptul că, cel mai adesea, boala este sistemică.

Trebuie trataţi : - pacienţii asimptomatici dar aflaţi în stadiul II – pentru prevenirea complicaţiilor, - toţi pacienţii simptomatici, care prezintă complicaţii evolutive, - pacienţii care au markeri de evolutivitate tumorală - toţi pacienţii cu afectare renală (aceasta poate fi reversibilă, sub tratament, la o mare

parte dintre ei) Tratamentul corect va antrena o ameliorare clinică şi biologică în majoritate cazurilor.

Pentru aprecierea răspunsului terapeutic au fost luate în considerare câteva criterii (Karnovski) : scăderea concentraţiei componentei monoclonale serice şi urinare, scăderea beta-2-microglobulinei, creşterea valorilor hemoglobinei, ştergerea leziunilor osteolitice, normalizarea imunoglobulinelor, corecterea hipercalcemiei.

La momentul actual sunt cinci strategii terapeutice pentru pacientii cu mielom:1. Tratamentul conventional.2. Corticoizi in doze mari 3. Agenti antiangiogenici de tipul Talidomidei.4. Inhibitori de proteazom - bortezomib.5. Grefa autologa sau allogena.

1. Tratamentul convenţionalChimioterapia convenţională utilizând agenţi alkilanţi prelungeşte supravieţuirea pacienţilor simptomatici la o mediana de 40-46 luni pentru cei cu stadiul I, la 35-40 luni la cei cu stadiul II si la 24-30 luni la cei în std III la diagnostic.

a. Melfalan (Melphalan, Alkeran) - tratamentul standard al bolii a fost reprezentat de asocierea Melfalan + Prednison, denumită şi cura Alexanian. Schema de administrare : Melfalan în doze de 9 mg/m2/zi timp de 4 zile sau 1 mg/kg repartizat pe 4 zile (per os), asociat cu Prednison în doze de 100 mg/zi 4 zile sau 80 mg/zi, 4 zile, 60 mg ziua 5-a şi 40 mg în ziua 6-a.

b.Ciclofosfamida (Endoxan) - Ciclofosfamida este tot un agent alkilant, ca şi precedentul. Este eficace în tratamentul MM. Este mai toxic asupra celulelor în activitate. Efectul său este dependent de doză, preferându-se administrarea intermitentă de doze mai mari. Se administrează în asociere cu Prednison. Doze utilizate : Ciclofosfamida 1.000 mg/m2 i.v. în prima zi + Prednison 100 mg/zi, 4 zile

c. PolichimioterapiaAsocierea de droguri citostatice, în tratamentul MM, a fost introdusă la începutul anilor ’70. Dat fiind procentajul scăzut de răspunsuri la tratamentul cu Melfalan, au fost create scheme

12

terapeutice care să asocieze mai multe citostatice la doze non-mieloablative. Cele mai utilizate asocieri au fost VBMCP (Vincristina, BCNU, Melfalan, Ciclofosfamidă, Prednison), VMCP (aceeaşi fără BCNU), VBAP (Vincristina, BCNU, Adriamicină, Prednison), alternarea curelor de tip VBAP/VMCP. Compararea acestor cure cu cea standard a evidenţiat o superiorinate a numărului de răspunsuri dar fără nici un avantaj asupra supravieţuirii. Polichimioterapia pare mai utilă în cazurile cu prognostic rezervat.

Cura VAD asociază Vincristină 0,4 mg/m2/zi + Doxorubicin 9 mg/m2/zi timp de 4 zile şi Dexmetazona 40 mg/zi în zilele 1-4, 9-12 şi 17-20 ale curei. Curele se administrează la 4 săptămâni interval. Vincristina şi Doxorubicina se administrează în continuu pe seringă automată, efectul lor depinzând de timpul de administrare (timpul de contact întredrog şi celulele tumorale). Este o cură eficace care dă rezultate superioare faţă de cura clasică. Răspunsul este rapid, cu reducerea masei tumorale. Drogurile pot fi administrate la dozele prescrise, nefiind influenţate de funcţia renală. Este util în special la pacienţii care au o grefă în perspectivă.

Pornind de la această ultimă schemă, au fost create variante în scopul ameliorării răspunsului terapeutic şi duratei acestuia. Prin asocierea de Ciclofosfamidă a fost creată schema C-VAD. Adriamicina a fost înlocuită de unii autori prin Mitoxantron (MOD) sau Idarubicin.

2. CorticosteroiziiCorticosteroizii au fost introduşi în tratamentul MM de către Salmon. Ei pot fi utilizaţi ca agent terapeutic unic, sau (mai frecvent) în asociere cu agenţi citostatici în cure ca cele amintite mai sus, sau cure polichimioterapice. Dintre acestea, mai cunoscută este cura de tip VAD în care, se pare că cel mai eficient rol terapeutic îl joacă Dexmetazona.

Dexmetazona singură, în doze de 40 mg/zi timp de 4 zile administată din zilele 1-4, 9-12 şi 17-20, în cure lunare, are (se pare) aceeaşi eficacitate ca asocierea Melfalan - Prednison.

Administrarea în doze de 40 mg/zi timp de 4 zile poate antrena o rată a răspunsurilor relativ ridicată, de până la 40 - 50%.

Toxicitatea antrenată de această terapie este reprezentată de tuburări ale somnului, iritabilitate, deficit al capacităţii de concentrare, retenţie hidrosalina cu creştere în greutate, diabet zaharat secundar, afectare gastro-esofagiană, susceptibilitate la infecţii, cataractă, fragilitate vasculară.

Corticoizii sunt eficienţi în inducerea răspunsului terapeutic, chiar şi în cazurile refractare. Răspunsul terapeutic este în funcţie de numărul de receptori pentru glucocorticoizi, prezenţi pe celulele mielomatoase. Tratamentul cu Dexmetazonă în monoterapie rămâne o opţiune interesantă la pacienţii cu insuficienţă renală ca şi la acei cu citopenii.

3. Agenti antiangiogenici de tipul Talidomidei.a. TalidomidaMecanismul său de acţiune care îl recomandă şi pentru utilizarea sa în mielomul multiplu este reprezentat de :

- efecte imunomodulatorii (inducerea secreţiei de interferon-γ şi interleukina-2 de către celulele T citotoxice, inhibarea producţiei de TNF-α, IL-6 şi factorului de creştere endothelial vascular - VEGF in micromediul medular)

- prevenirea leziunilor ADN induse de radicalii liberi- suprimarea angiogenezei- stimularea efectelor citotoxice mediate celular- modularea expresiei unor molecule de adeziune celulară- inhibarea transcripţiei NF-κB şi activităţii a ciclooxigenazelor 1 şI 2

13

Talidomida este utilizată in doze iniţiale de 200 mg/zi. Doza creşte treptat, în 1-2 săptămâni la 400 mg/zi în funcţie de toleranţă. Totuşi, în asocierile cu alte droguri, nu se utilizează doze mai mari de 200 mg/zi. Sunt testate doze mici de 50-100 mg/zi, mai ales pentru terapia de întreţinere, în scopul reducerii efectelor secundare la distanţă.

Cele mai utilizate asocieri sunt cu Melfalan si Prednison/Dexmetazona (MPT/MDT) sau cu Dexmetazona (TalDex).

Durata optimă a tratamentului cu Talidomidă, la pacienţii care răspund la tratament, nu este precizată. În general, se recomandă continuarea tratamentului atât timp c6t medicamentul este tolerat.

Efectele secundare antrenate de Talidomidă sunt : sedarea, astenia, constipaţia, rash cutanat. In cazul utilizării pe intervale mai lungi poate apare neuropatie periferică care impune reucerea dozelor sau oprirea terapiei. O atenţie deosebita trebuie acordată apariţiei accidentelor trombotice şi tromboembolice cu o incidenţă de 1-3% în monoterapie dar de 10-15% la cei cu asocieri terapeutice (MPT, MDT, şi mai ales cei cu Adriblastina). Alte efecte semnalate : edeme, hipotiroidism, bradicardie, impotenţa.

b. Lenalidomide (Revlimid®)Lenalidomida reprezintă un nou agent imunomodulator, mult mai puternic decat talidomida. Lenalidomida şi-a demonstrat eficacitatea in mielomul multiplu atât in studiile preclinice cât si cele clinice. Dozele administrate sunt de 25-30 mg/zi timp de 21 zile din 28. Una din complicaţiile majore ale terapiei cu Talidomidă şi Lenalidomidă sunt complicaţiile trombotice. După cum se ştie, pacienţii cu mielom au un risc mult mai mare de a dezvolta evenimente tromboembolice decât populaţia generală. Se pare ca rata incidenţei este între 5-10%. Factorii favorizanţi sunt – statusul bolii, imobilizarea datorită durerii, prezenţa de catetere venoase centrale, compresii vasculare extrinseci prin plasmocitoame, anomalii dobândite ale funcţiei trombocitare şi factorilor coagulării, tratamentul cu agenti imunomodulatori ca talidomida şi lenalidomida.

Ţinând cont de riscul complicaţiilor tromboembolice la pacienţii cu mielom care primesc tratament ce asociază talidomida sau lenalidomida, la aceşti pacienti ar trebui să se facă profilaxia trombozelor. În acest scop se pot utiliza heparina fracţionată (Enoxaparina 40 mg/zi subcutanat), antivitamină K sau aspirina (80 mg/zi). Atitudinea rămâne la latitudinea medicului curant.

4. Inhibitori de proteazom – bortezomibBortezomib (Velcade), denumit anterior PS-341, reprezintă primul inhibitor de proteazom utilizat în studiile clinice şi care a primit ulterior aprobarea FDA pentru utilizarea în terapia mielomului.

Bortezomib se administrează în doze de 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale unui ciclu de 21 zile. Se administrează aproximatib 8 cicluri. În caz de toxicitate şi în funcţie de importanţa ei, dozele pot fi diminuate la 1 sau chiar 0,7 mg/m2.

Efectele adverse comunicate sunt : manifestări gastro-intestinale, astenie, citopenii, neuropatie periferică, uneori severă (la 30% dintre pacienţi).

5. Transplantul de celule suşe hematopoieticeEşecul terapiei convenţionale de a vindeca mielomul multiplu a determinat cercetătorii să testeze eficacitatea dozelor mai mari de droguri citostatice ca Melfalan. Dezvoltarea tehnicilor de recoltare a celulelor stem din măduvă sau sângele periferic al pacientului sau de la un donator

14

înrudit, şi infuzia acestora pentru a promova refacerea hematopoiezei a facut posibila testarea unor doze mai mari. Astfel, transplantul de celule suşe hematopoietice reprezintă o alteranivă terapeutică a pacienţilor cu MM, mai ales în cazurile care au reevoluat şi cele rezistente la tratamentele convenţionale. Reprezintă singura terapie cu potenţial curativ. În funcţie de originea grefonului se poate recurge la allogrefă sau autogrefă.

a) Autogrefa de celule suşe hematopoietice Autogrefa utilizează celule suşe medulare sau periferice recoltate de la pacient într-un

moment de remisiune. Are avantajul de a evita limitarea pusă de găsirea unui donator potenţial din cazul allogrefei.

Terapia standard de conditionare a grefei este cu Melfalan 200 mg/m2, regim mai puţin toxic dâcat regimurile de condiţionare cu multipli agenţi chimioterapici şi/sau radioterapie; pacienţii peste 70 ani vor primi doar doze de 140 mg/m2 pentru a reduce toxicitatea. Mucitele orofaringiene şi gastrointestinale reprezintă toxicitatea majoră care limitează doza de melfalan în pregrefă.

Autogrefa simplă după regimul de condiţionare standard antrenează RC la 20%–40% din pacienti, cu o supravieţuire până la progresie de 1.5–2 ani şi o supravieţuire globală de 4-5 ani.

Răspunsul este superior la cei trataţi cât mai precoce după diagnostic, puţin pretrataţi şi cu un status general mai bun (0 - 1 OMS).

Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de prima intentie sau utilizat cu ocazia primei recăderi după răspunsul obţinut post-chimioterapia în doze standard. Studiile nu au arătat diferenţe în ceea ce priveşte supravieţuirea în cele două atitudini. Totuşi, amânarea transplantului pentru recădere antreneaza utilizarea de cure chimioterapice suplimentare cu toxicitate suplimentară.

O nouă strategie este cea a dublei grefe, fie o dublă autogrefa sau situaţii în care prima este autogrefă urmată de o allogrefa.

b) Allogrefa Allogrefa utilizează un grefon (măduvă osoasă sau celule suşe periferice obţinute prin

citafereză) de la un donator, compatibil HLA. Principalii candidaţi la donare fac parte din fratrie.

Date fiind vârsta pacienţilor şi şansa de a avea un donator, numărul celor tratabili în acest mod, este redus (5-10%).

Allogrefa antrenează o morbiditate şi mortalitate crescută datorită recţiei grefă contra gazdă dar poate antrena o ameliorarea răspunsului datorită efectului grefă contra boală. Rata mortalităţii variază intre 15 şi 30% în funcţie de centrul de transplant.

Tratamentul de întreţinereTratamentul decis la fiecare pacient în parte trebuie continuat până la obţinerea fazei de palatou (confirmată prin menţinerea constantă a unui nivel scăzut al proteinei monoclonale şi al IPP, fără semne de progresie pe o durată de 4 luni). Obţinerea şi durata acestei faze vor influenţa pozitiv durata de supravieţuire. În toată această perioadă vor fi supravegheate lunar : componentul monoclonal, timidin kinaza serică şi, periodic, mielograma şi IPP.

După obţinerea fazei de platou atitudinea ulterioară este nuanţată de la centru la centru. Sunt autori care recomandă oprirea terapiei şi supravegherea parametrilor legaţi de boală cu

15

reluarea terapiei în caz de recădere. Alţi autori, în încercarea de a prelungi durata răspunsului şi, respectiv, a supravieţuirii, au utilizat diverse terapii.

Au fost testate întreţineri cu Interferon, corticoizi, thalidomidă.

c) Strategia terapeuticăUtilizând criteriile recomandate de Grupul International de Studiu al mielomului, pacienţii cu mielom sunt grupaţi în cei cu forma simptomatică şi cu forma asimptomatică.

Pacienţii care sunt asimtomatici şi care nu au afectare organică nu trebuie trataţi până în momentul în care boala progreseaza, fapt susţinut de apariţia de noi leziuni osoase la examenele imagistice, apariţia hipercalcemiei, anemiei sau creşterii nivelului seric al proteinei monoclonale. Pentru a fi sigur de necesitatea iniţierii terapiei, poate fi necesară o perioadă suplimentară de 6-8 săptămâni de supraveghere a pic-ului monoclonal.

Pacienţii cu boală simptomatică sunt destinaţi terapiei. Pentru aceştia există suficiente argumente, bazate pe studii randomizate, în favoarea chimioterapiei în doze mari susţinute de grefa de celule suşe hematopoietice faţă de chimioterapia în doze standard. Terapia intensivă asigură o rata superioară a răspunsurilor complete şi o prelungiere a supravieţuirii globale şi fără boală. Totuşi, ţinând cont de anumite criterii la diagnostic ca : vârsta, statusul performant, bolile asociate, factorii de prognostic, unii din acesti pacienţi vor avea ca indicaţie terapeutică de primă linie grefa de cellule stem hematopoietice, în timp ce ceilalti vor primi numai chimioterapie standard. Tipul de tratament care se iniţiază la pacienţii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru grefă.

STRATEGIA TERAPEUTICĂ ÎN MM Pacienţii diagnosticaţi care se află în stadii precoce (IA), asimptomatici, fără insuficienţă

renală, sau cu formă subclinică (smoldering) nu vor fi trataţi. Sunt supravegheaţi prin controale periodice până la apariţia semnelor de evolutivitate, devin simptomatici sau apar complicaţii.

Pacienţii simtomatici, în stadiile IB-IIIB vor fi evaluaţi din punct de vedere a eligibilităţii pentru grefa de celule suşe hematopoietice şi vor fi trataţi iniţial în funcţie de aceasta.

Pacienţii eligibili pentru grefă vor fi trataţi cu scheme Dexmetazona monoterpie, VAD, C-VAD, HiperC-VAD, Tal dex pănă la obţinerea răspunsului terapeutic, Se face recoltare grefon (suficient pentru două grefe). Se realizează grefa (simplă sau dublă).

Pacienţii neeligibili pentru grefă vor fi trataţi cu schema clasică (Melfalan + Prednison) în cure la intervale de 5 - 6 săptămâni. Se pt folosi cure de tip VMCP, VBAP sau cu asocierea noilor molecule - MPT, MDT, R-MP

Sub tratament vor fi monitorizaţi periodic : hemograma va fi efectuată la 3 săptămâni de la cura precedentă (inhibiţia medulară

tardivă) şi imediat înainte de cura următoare (pentru modularea dozelor). calcemia, ureea, creatinina - la fiecare cură electroforeza şi imunelectroforeza - la fiecare 2 luni proteinuria şi dozarea proteinei Bence Jones - la 2-3 luni beta2-microglobulina - la fiecare 2 luni radiografii osoase - la 6 - 12 luni mielograma în caz de citopenii pentru a diferenţierea între efectul mielomului şi cel

terapeutic. Se va aprecia periodic răspunsul terapeutic, în principal scăderea concentraţiei proteinei

16

monoclonale şi apariţia fazei de platou. În caz de răspuns terapeutic, se aplică curele până la atingerea platoului pentru minim 3

luni. Ulterior tratamentul poate fi sistat cu supraveghere periodică şi reluale în caz de reevoluţia bolii, sau se aplică tratament de întreţinere cu Interferon-alfa2 (3 MUI x 3/săpt).

În caz de răspuns terapeutic dar fără obţinerea platoului stabil se continuă curele utilizate sau alternative timp de minim 2 ani.

În caz de rezistenţă la tratament, la cei cu prognostic rezervat şi cu vârstă sub 55 ani se va căuta donor pentru allogrefă, iar în absenţa acestuia sau vârsta 55-65 ani se va recurge la autogrefă.

În caz de rezistenţă terapeutică la cei fără donatori, peste 65 ani sau fără condiţii tehnice se recurge la cure cu corticoizi (Dexmetazona în doze mari). În caz de răspuns după două cure, acestea se continuă până la obţinerea răspunsului maxim apoi încă 4 cure suplimentare. În caz de absenţa răspunsului se recurge la cure de tip VAD, DCEP, DT-PACE, EDAP.

În caz de recădere după tratamentul clasic : recăderea după mai mult de 6 luni fără terapie se reia tratamentul iniţial recăderea survine sub tratament sau la mai puţin de 6 luni de la sistarea acestuia se trece

la cure de tip VAD, DCEP, DT-PACE, EDAP. La cei trataţi cu VAD :

în caz de răspuns curele se continuă până la obţinerea răspunsului maxim plus 4 cure suplimentare.

în caz de absenţa răspunsului se va recurge la autogrefă, interferon, iradiere secvenţială hemicorporală sau alte noi posibilităţi

Pe tot parcursul se va face tratamentul profilactic şi curativ al complicaţiilor.

d) Tratamentul complicaţiilor bolii

1. HipercalcemiaSurvine la aproximativ 30% dintre pacienţii cu MM. Tratamentul este de urgenţă datorită riscului de apariţie a insuficienţei renale şi a tulburărilor electrolitice. Se impun următoarele măsuri : Corectarea deshidratării prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau fiziologic (de preferat)

pentru a permite o diureză cotidiană de minim 2.000 ml. Diureza antrenează creşterea eliminării sodiului şi, în consecinţă, a calciului. Pentru cei cu hipercalcemie uşoară (12 mg/dl) sau medie (12-15 mg/dl) se perfuzează în ritm de 120-150 ml/h, iar la cei cu formă severă (> 15 mg/dl) se administrează 5.000-6.000 ml/24 ore apoi se continuă cu 3.000 ml/24 ore.

La cei cu diureza scăzută sub rehidratare se vor utiliza diuretice : Furosemid 40-80 mg la două ore, în funcţie de diureză şi sub controlul ionogramei.

Administrarea de corticoizi Prednison 60-90 mg/zi, p.o. sau doza corespunătoare de preparat injectabil. Răspunsul este rapid datorită scăderii absorbţiei intestinale a calciului, inhibarea activităţii osteoclastelor, controlului asupra celulelor tumorale.

Instituirea rapidă a chimioterapiei la cei încă netrataţi sau aflaţi la distanţă de ultima cură. Administrarea de bifosfonate* –

Etidronat 7,5 mg/kg i.v. în 4 ore, timp de 3-7 zile, Clodronat 300 – 600 mg/zi, i.v. timp de 3-6 zile sau per os 800-3.200 mg/zi, Pamidronat (cel mai activ bifosfonat, indicat în hipercalcemiile maligne) se

administrează 30-90 mg în perfuzie cu ser fiziologic timp de 3 ore. Toate aceste preparate pot fi administrate p.o. în scop preventiv.

17

Calcitonina 4 u/kg la fiecare 12 ore - scade absorbţia intestinală şi creşte eliminarea renală a calciului. Se administrează în asociere cu corticoizii.

* BisfosfonateleBisfosfonatele reprezintă preparate cu rol major în inhibarea rezorbţiei osoase.

se leagă la hidroxiapatita din os inhibând dizolvarea cristalelor, inhibă funcţia osteoclastică, reduc viabilitatea osteoclastică. inhibă evoluţia monocitelor în osteoclaste şi se crede că promovează apoptoza

osteoclastelor, reducând astfel capacitatea lor de rezorbţie osoasă. previn deplasarea osteoclastelor spre suprafaţa osului, şi se pare că inhibă producţia de

citokine cu rol în rezorbţia osoasă, ca IL-6 de către celulele medulare stromale. în plus, se pare că, aceste produse ar avea un efect direct asupra plasmocitelor maligne,

inducându-le apoptoza. Această activitate este observată, mai ales în cazul preparatelor care conţin azot. Bisfosfonatele sunt, in general bine tolerate. Dar utilizarea lor in doze mai mari, durata

mai mare sau administrare mai rapida decat prescriptia a antrenat efecte secundare printre care, cele mai importante sunt : proteinurie nespecifică şi afectarea funcţiei renale, şi osteonecroza de maxilar.

2. DurereaEste simptomul dominant al tabloului clinic la aceşti pacienţi. Apare la peste 80% din pacienţi şi se datorează adesea afectării osoase. Controlul durerii este un proces strict individualizat. Recomandări : mobilizarea pe cât posibil a pacienţilor utilizarea unui analgezic corespunzător intensităţii durerii utilizarea la debut a unor antalgice uzuale ca paracetamolul sau antiinflamatoriile

nesteroidiene. Acestea sunt contraindicate în caz de trombocitopenie. În cazul în care sunt insuficiente se va recurge la antalgice mai potente : codeina 2-4 cp/zi, Morfina sub formă orală sau injectabilă, Mialgin.

corticoizii sunt utili în tratarea durerilor provocate de leziunile osteolitice. În acelaşi context sunt utile bifosfonatele.

antidepresoarele triciclice sunt indicate în calmarea durerilor de etiologie neuropată (amitriptilină 50-150 mg).

Analgezile trebuie administrate cu regularitate după o schemă orară şi nu “on demand” Se vor prefera analgezicile orale Se va acorda atenţie efectelor secundare ale analgezicilor pentru a fi rezolvate în timp util Se va avea în vedere asoierea de droguri non-analgezice (ca antidepresoarele, carbamazepina,

gabapentina) în caz de necesitate radioterapia locală poate ameliora rapid dureri rezistente la antialgicele uzuale şi morfinice.

Se pot utiliza doze scăzute, adesea 8 Gy, fracţionate sau în doză unică, cu aceeaşi eficacitate. Leziunile mielomatoase sunt la fel de radiosensibile ca orice tip de metastaze osoase.

3. Hiperuricemia Impune hidratare (minim 2.000 ml/zi în cursul tratamentului) alcalinizarea urinilor (utilizarea serului bicarbonat în doze de 200-400 ml/zi) şi administrarea de Allopurinol 200-400 mg.

18

4. Hipervâscozitatea Impune realizarea de plasmafereze (cu schimbarea a 2-4 litri de plasmă la două săptămâni) asociată cu chimioterapie (efect de lungă durată).

5. Insuficienţa renalăAfectarea funcţiei renale este prezentă la peste 30% din pacienţi la diagnostic. Afectarea renală este mai uşor de prevenit decât de tratat. Pentru prevenţie se impune :

- tratarea rapidă a oricărei infecţii urinare - plasmafereza în caz de necesitate- hidratarea corectă (de minim 3.000 ml/zi) sub tratament şi în afara lui cu diureză

alcalină- tratamentul prompt al hipercalcemiei- demararea terapiei specifice, cât mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale.- evitarea drogurilor nefrotoxiceLa pacienţii cu afectare majoră se preferă terapiile de tip VAD sau Dexmetazona în

monoterapie care nu sunt influenţate de clearance renal şi au eficacitate rapidă.

6. InfecţiileInfecţiile reprezintă o complicaţie majoră la pacienţii cu mielom. Factori de risc ca boala activă, defecte ale celulelor B cu hipogammaglobulinemie, alterarea funcţiei celulelor T, neutropenia, utilizarea corticoizilor, prezenţa de catetere venoase centrale, patologii asociate ca diabetul, favorizează infecţii severe cu germeni agresivi.

Infecţiile sunt mai frecvente în perioadele de activitate ale bolii, în primele 3 luni de tratament şi în caz de recădere. În aceste perioade antibioprofilaxia poate fi utilă. Se poate utiliza adminsitrarea de Biseptol în primele două luni de la iniţierea terapiei alkilane. Se recomandă evitarea antibioticelor cu toxicitate renală. În cazul pacienţilor grefaţi risul infecţios este sporit. Antibioterapia cu spectu larg asociind factori de crestere G-CSF trebuie utilizate de rutină.

Orice episod febril la un pacient cu mielom trebuie cosiderat în context infecţios. Apariţia infecţiilor impune tratamentul prompt cu asociere de antibiotice sau terapia corespunzătoare germenului cauzal. Vor fi evitate aminoglicozidele.

Ţinând cont de afectarea imunităţii umorale la pacienţii cu MM se pot preveni infecţiile prin corectarea acesteia cu ajutorul administrării periodice de imunglobuline intravenoase. Acestea sunt indicate, mai ales, la pacienţii cu infecţii repetate. Se utilizează doze de 0,4 g/kg săptămânal.

7. Complicaţiile osoasePrevenirea leziunilor (demineralizarea) şi complicaţiilor osoase impun : Mobilizarea frecventă - imobilizarea prelungită antrenează demineralizare şi hipercalcemie. Evitarea traumatismelor de orice natură care pot determina fracturi pe os patologic. Utilizarea mijloacelor ortopedice de contenţie (ex corsetul) în cazul unor leziuni litice mari ce

pot favoriza complicaţii majore (ex tasare vertebrală cu protruzie anterioară şi compresie medulară.

Pentru instabilitatea vertebrală cu risc de colaps complicat de durere, posibilă compresiune nervoasă se impune adresarea rapidă în servicii de neurochirurgie sau ortopedie. Se poate recurge la laminectomie de decompresiune şi radioterapie locală. Sau se poate recurge la tehnici noi de vertebroplastie sau cifoplastie.

19

Vertebroplastia – implică injectarea percutană, sub anestezie locală, şi ecran radiologic, de polimetaacrilat sau un material biologic echivalent, în corpul vertebral afectat. Acest lucru antrenează calmarea durerii, solidearizarea vertebrei fără,însă, a reface înălţimea vertebrei. Pot fi tratate mai multe vertebre odată.

Cifoplastia – implică inserţia unui mic balon gonflabil în corpul vertebrei afectate. Se umflă balonul cu refacerea volumului vertebral apoi se extrage şi se injectează ciment în cavitatea creată.

Durerea osoasă poate fi calmată prin iradiere locală cu o doză de 8 Gy. Fractura oaselor lungi impune stabilizare ortopedică urmată de o iradiere unică cu 8 Gy Administrarea de bifosfonate Utilizarea cronică de fluoraţi (Ossin) în asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva balanţa

calcică cu remineralizare osoasă şi diminuarea durerilor osoase.

8. Compresiunea medulară Se poate instala treptat sau brutal ca urmare a dezvoltării intrarahidiene a unui plasmocitom vertebral sau prin fractura sau tasarea vertebrală cu deplasare anterioară. Diagnosticul va fi stabilit de CT sau RMN, sau mielografe). În primul caz se impune intervenţia de urgenţă cu laminectomie de necesitate şi corticoizi în doze mari (Dexmetazona 8 mg la 6 ore). Se va asocia şi radioterapia locală, în doze totale de 30 Gy cu rezultate bune. În a doua situaţie se impune laminectomie de necesitate şi terapie de reconstrucţie osoasă a peretelui posterior.

9. AnemiaAnemia se asociază la aproximativ 65% dintre pacienţii cu mielom. Valoarea mediană a hemoglobinei este de 10,5 g/dl. Anemia este favorizată de terapia bolii dar nu trebuie uitate şi alte cauze asociate ca deficitul de fier, acide folic, vitamina B12, hipotiroidism.

Anemia la pacienţii cu mielom reprezintă o indicaţie de elecţie pentru tratamentul cu Eritropoietina. Utilizarea acesteia impune câteva reguli : Eliminarea de la început a unor cauze reversibile ale anemiei – deficitul de fier, vitaminic. Terapia cu EPO este indicată la pacienţii sub chimioterapie, cu anemie manifestă În caz de anemie severă, prost tolerată se pot asocia transfuzii cu masă eritrocitară până la

dispariţia simptomelor.

20