Capitolul 10.

MANAGEMENTUL ȘI LEGISLAȚIA

AUTORIZĂRII MEDICAMENTELOR

10.1. Aspecte conceptuale privind autorizarea

medicamentelor

10.2. Autorizarea medicamentelor în Republica Moldova

10.3. Comisia medicamentului

10.4. Particularități ale autorizării medicamentelor în

Uniunea Europeană

Partea II.

MEDICAMENTUL – OBIECTIVUL

PRINCIPAL AL FARMACIEI

272

10.1. Aspecte conceptuale privind autorizarea medicamentelor.

Primul stat din lume în care s-a creat sistemul de reglementare și control în

domeniul medicamentului este SUA. În a. 1862 în SUA a fost creat Departamen-

tul Agriculturii, în cadrul căruia activa Biroul de Chimie cu funcții de supraveghe-

re a produselor alimentare și a medicamentelor, care, din 1930 devine FDA. În

spațiul european, prima reglementare privind autorizarea medicamentelor a fost

adoptată în a. 1965 prin Directiva Consiliului Miniștrilor ai UE nr. 65/65/EEC.

Autorizarea medicamentelor este definită de OMS ca și sistem ce supune pro-

dusele medicamentoase proceselor de evaluare pre-marketing (preautorizare),

autorizare propriu zisă și supraveghere postautorizare. Schematic, acest sistem

este prezentat în fig. 10.1.

Auto-

rizare

Supraveghere

postautorizare

Preau-

torizare

Evaluarea

genericelor ș.a.

Evaluarea produselor ce

conțin entități chimice

noi

Omologare

Înregistrare

Reînregistrare

Inspectarea GMP

Aprobarea testărilor

clinice preautorizate

Elaborarea normativelor și

standardelor

Inventarierea produselor

existente pe piață

Expertiza primară

Reglementarea reclamei și

informației asupra produselor

Anularea autorizării

Variații postautorizare

Monitorizarea eficienței și inofen-

sivității

Fig. 10.1. Sistemul de autorizare a medicamentelor

273

Dintre componentele-cheie ale sistemului de autorizare a medicamentelor tre-

buie menționate:

prezența autorității publice abilitate cu funcția de autorizare a medicamen-

telor;

reglementarea întregului proces de autorizare;

asigurarea transparenței activității de autorizare a medicamentelor.

Unii autori susțin că autorizarea medicamentelor este veriga principală a re-

glementării de către stat a pieței farmaceutice cu aplicarea parametrilor de bază:

sortiment, calitate, eficacitate, siguranță, accesibilitate, informarea specialiștilor etc.

Calitatea funcționării sistemului de autorizare a medicamentelor (SAM) este

influențată de un șir de factori, care convențional se divizează în 4 grupe: atracti-

vitatea pieței farmaceutice; gradul de reglementare; personalul; condițiile de acti-

vitate (fig. 10.2.).

I. Atractivitatea pieței

I.1. – existența restricțiilor ce prezintă o barieră economico-organizațională de pă-

trundere pe piață sau a facilităților respective.

Factorii esențiali la acest capitol sunt:

volumul pieței farmaceutice de consum;

volumul rulajului ce asigură activitatea rentabilă;

accesul la canalele de distribuție;

accesul la furnizori;

restricții privind desfășurarea activității: licențierea, autorizarea importului,

politica de preț etc.

I.2. – concurența din partea produselor ce posedă proprietăți de consum analogice.

Analiza acestui factor permite, pe de o parte, să se evidențieze segmentele de

piață ocupate pentru a evita dublarea, triplarea și a.m.d., pe de altă parte – a nu

admite monopolizarea anumitor denumiri de medicamente – situație ce nu trebuie

admisă de către autoritățile de reglementare.

I.3. – presiunea condițiilor de achiziționare

Din acest grup fac parte factorii:

de cerere – ofertă;

numărul de cumpărători;

existența substituenților;

elasticitatea cererii;

accesul la informație etc.

I.4. – presiunea din partea producătorilor și importatorilor.

O deosebită influență în sensul “presiunii” o acordă:

existența corporațiilor depozit – farmacie comunitară;

numărul de angrosiști ce activează pe piață;

274

Figura 10.2. Clasificarea factorilor ce influenţează sistemul de autorizare a

medicamentelor

Clasificarea factorilor Esenţa factorilor

I. Atractivitatea pieţei

Existenţa restricţiilor ce prezintă o barieră eco-

nomico-organizaţională de pătrundere în piaţă

Nivelul de concurenţă interramurală a întreprinde-

rilor ce activează pe piață

Concurenţa din partea produselor ce posedă proprietăţi de consum analogice

Presiunea condiţiilor de achiziţionare

Presiunea din partea producători-

lor şi importatorilor

II. Gradul de reglementare

Legislaţia şi decizia politică

Mecanisme de finanţare

Structura organizaţională

Plata pentru autorizare

Definirea responsabilităţii

Transparenţa

Inventarierea produselor existente

pe piaţă

Selectarea raţi-

onală a produselor

Necesitatea

sănătăţii publice

Numărul de pro-

duse substitutive

Scheme speciale de acces

Monitorizarea postautorizare a

medicamentelor

III. Personalul

Calificarea şi deprinderile

Număr adecvat volumului de lucru

Training-uri

”Cultura” de reglementare

Experţii externi

Relații cu alte departamente ale SAM

IV. Condiţiile de activi-

tate

Oficii

Depozite

Dotarea tehnică

Imparțialitatea

275

nivelul prețurilor și reglementările la acest capitol.

I.5. – nivelul de concurență interramurală a întreprinderilor ce activează pe piață.

Elementele determinative pentru acest factor de piață sunt:

stabilitatea pieței farmaceutice și gradul ei de saturație;

gradul de concentrare a farmaciilor comunitare;

gradul de specializare a întreprinderilor farmaceutice;

“izolarea” regională a unor piețe – fapt ce poate solda cu monopolizarea

anumitor segmente regionale.

II. Gradul de reglementare.

II.1. – legislaţia şi decizia politică sunt primordiale în:

stabilirea rolului, responsabilităţilor, drepturilor şi funcţiilor tuturor părţi-

lor implicate în procesul de autorizare a medicamentelor;

crearea mecanismelor de asigurare a licenţierii şi inspectării părţilor impli-

cate la compartimentul corespunderii prevederilor legislaţiei, standardelor

şi specificaţiilor stabilite faţă de localuri, desfăşurarea activităţilor şi per-

sonal.

Politica generală în domeniul autorizării medicamentelor trebuie să fie docu-

mentată şi publicată. În documentaţia privind această politică se specifică:

situaţiile când sunt solicitate studii de bioechivalenţă;

circumstanţele în care rapoartele de evaluare ale altor autorități sunt accep-

tate;

combinaţiile şi dozele fixe considerate raţionale, eficiente şi inofensive.

Avantajul unei astfel de politici „de principiu” este faptul că deciziile asupra

solicitărilor de autorizare individuale sunt mai uşor luate şi durează mai puţin.

II.2. – structura organizaţională.

Autoritatea de Reglementare în domeniul Medicamentelor poate activa efici-

ent în cazul când există bază legislativă pentru toate funcţiile sale. Această autori-

tate trebuie să posede: personal eficient, competent administrativ şi tehnic, finan-

ţare suficientă şi permanentă, acces la experţi externi şi contacte internaţionale.

Formele de organizare:

în cadrul MS;

organizaţie independentă tehnic şi managerial, dar subordonată MS;

organizaţie absolut independentă.

II.3. – mecanisme de finanţare – finanţare bugetară, finanțare autonomă, finanțare

mixtă.

II.4. – plata pentru autorizare

Plata pentru autorizare contribuie la acoperirea cheltuielilor, precum şi la

ameliorarea procesului de autorizare, inclusiv prin descurajarea solicitărilor ce nu

vor rezulta în autorizarea produselor. Plata de autorizare permite ajustarea numă-

276

rului de persoane implicate la volumul de lucru: odată cu creşterea numărului de

autorizări creşte şi venitul, ceia ce permite implicarea în procesul de evaluare a

unui număr suplimentar de experţi şi vice-versa. Plăţile pentru autorizarea medi-

camentelor necesită să fie sistematic actualizate.

II.5. – definirea responsabilităţilor şi transparenţei.

Prin noţiunea de responsabilitate se subînţelege obligaţiunea de a ţine răspun-

dere pentru acţiunile întreprinse, de obicei, în faţa unei persoane sau unui grup şi

în fine în faţa societăţii. Trebuie de menţionat faptul, că este o suprapunere parţia-

lă între noţiunile de responsabilitate şi transparenţă, totodată, responsabilitatea

dispune de mai multe mecanisme menite să o asigure, iar transparența manifestă

mai multe avantaje în raport cu responsabilitatea în ceia ce privește optimizarea și

eficientizarea procesului de autorizare a medicamentelor.

II.6. – inventarierea produselor existente pe piaţă.

Cunoaşterea nomenclaturii produselor aflate pe piaţa farmaceutică are urmă-

toarele beneficii:

posibilitatea de a avea disponibilă lista medicamentelor fabricate la între-

prinderile neconforme standardelor GMP;

accesul rapid la lista medicamentelor, ce conţin o substanţă anumită atunci,

când s-au depistat unele efecte nedorite ale acesteia;

informaţia privind produsele concurente referitor la compartimentul pre-

ţuri.

II.7. – selectarea raţională a produselor.

Necesitatea sănătăţii publice. Fiecare ţară este obligată să decidă iniţial, în

cadrul politicii medicamentului dacă va autoriza un număr mare de produse sau îşi

va concentra resursele financiare şi de distribuire asupra unui număr optimal de

medicamente care sunt considerate esenţiale în aspectul necesităţilor sănătăţii pu-

blice.

Numărul de produse intersubstitutive. O decizie separată trebuie luată în pri-

vinţa faptului, dacă oricare număr de producători poate fi autorizat să vândă ace-

laşi ingredient activ, sau dacă vor fi restricţii atât în privinţa numărului de produ-

cători cât şi numărului de produse.

II.8. – scheme speciale de acces.

Legislaţia trebuie să permită accesul la produse medicamentoase neautorizate

în situaţii speciale sau de urgenţă: sau pacientul are o maladie severă periculoasă

pentru viaţă şi terapia existentă a eşuat, sau afecţiunea este rară şi medicamentele

specializate nu sunt autorizate. În multe cazuri medicamentele sunt încă experi-

mentale sau uneori eficacitatea şi inofensivitatea lor nu sunt pe deplin demonstrate

şi autoritatea de reglementare nu e împuternicită să-şi asume responsabilitatea

pentru autorizarea acestor produse. În administrarea acestor scheme este nevoie de

277

precauţie, pentru a nu permite pătrunderea în piaţă de facto a produselor neautorizate

sau a celor ce nu sunt permise în mod special pentru import.

II.9. – activităţile postautorizare.

În dependenţă de măsura în care resursele permit, activităţile post-autorizare

trebuie să includă:

analiza solicitărilor de aprobare a variaţiilor la produsele autorizate;

auditul întâmplător, „neplanificat” al variaţiilor notificate;

inspectările GMP a producătorilor locali şi în baza contractelor bilaterale –

inspectările producătorilor străini;

controlul de laborator al mostrelor colectate „neplanificat”;

controlul de laborator al mostrelor suspectate de a fi substandarde;

monitorizarea reacţiilor adverse (farmacovigilența);

monitorizarea reclamei şi altor activităţi promoţionale;

promovarea utilizării raţionale a medicamentelor;

monitorizarea implementării componentului de reglementare a politicii na-

ţionale în domeniul medicamentului;

studii privind utilizarea medicamentului ş.a.

III. Personalul.

III.1. – calificarea şi deprinderile.

Autoritatea de reglementare trebuie să dispună de personal suficient ce posedă

educaţie necesară, cunoştinţe tehnice şi experienţă pentru funcţiile atribuite şi să nu

fie implicat în conflicte de interese. Deciziile privind calitatea, echivalenţa terapeutică

şi prezentarea corectă a informaţiei pentru pacienţi trebuie să aparţină persoanelor ce

posedă cunoştinţe respective şi experienţă practică în domeniu. Controlul calităţii

produselor trebuie să fie efectuat de farmacişti şi chimişti - experţi. Evaluarea echiva-

lenţei terapeutice şi corectitudinii informaţiei despre produse poate fi efectuată de

farmacişti, farmacologi, inclusiv farmacologi clinicieni, medici; pentru evaluatorii

echivalenţei terapeutice fiind binevenită experienţa în biofarmaceutică.

Orice organizaţie necesită serviciile administratorilor competenţi, experţii şti-

inţifici şi medicali trebuie să fie complementaţi de numărul corespunzător de per-

soane administrative, inclusiv specialişti în calculatoare şi persoane cu experienţă

în evaluarea numărului mare de documente şi corespondenţei zilnice.

III.2. – numărul adecvat volumului de lucru.

Numărul de persoane implicate în activităţile de autorizare trebuie să fie de-

terminat de responsabilităţile asumate. Determinantele majore ale numărului de

angajaţi sunt următoarele:

măsura în care autoritatea de reglementare este pregătită să se bazeze pe

deciziile luate şi rapoartele tehnice elaborate de autorităţile bine asigurate

din alte ţări;

278

prezenţa şi nivelul de dezvoltare al industriei farmaceutice locale şi prin

urmare existenţa produselor autohtone pentru care evaluări străine cores-

punzătoare nu vor fi disponibile;

numărul produselor supuse evaluării.

Suplimentar pentru întocmirea şi menţinerea nomenclatorului de stat al pro-

duselor autorizate la fel sunt necesare resurse umane corespunzătoare.

III.3. – training-urile.

Cunoştinţele ştiinţifice medicale şi farmaceutice ale angajaţilor trebuie să fie

permanent perfecţionate pentru a fi în pas cu descoperirile în domeniul medica-

mentului, inclusiv dezvoltarea noilor metode de formulare, control şi administrare

a produselor bine cunoscute. Prin urmare, este esenţial ca training-uri corespunză-

toare să fie oferite cu regularitate personalului cointeresat.

III.4. – experţii externi.

Indiferent de faptul, dacă autoritatea de reglementare posedă sau nu resurse

adecvate, în procesul de evaluare este implicată la maximum expertiza locală dis-

ponibilă la universităţi, instituţii de cercetări ştiinţifice, catedre, spitale. În proce-

sul de expertiză sunt incluse persoane ce posedă cunoştinţe teoretice actuale şi

deprinderi practice în special în domeniul controlului calităţii, medicinii clinice şi

coordonării studiilor de biodisponibilitate/bioechivalenţă, farmacişti cu experienţă

de distribuire şi alte genuri de activitate pe piaţa farmaceutică. Unele autorități de

reglementare consultă opinia experţilor numai în cazul solicitărilor de autorizare a

entităţilor chimice noi, altele pot decide ca toate produsele, inclusiv genericele să

fie evaluate pe deplin de experţi externi, cel puţin până la acumularea unei experi-

enţe ce poate servi ca precedent. O altă posibilitate este apelarea către experţii

externi doar în caz de divergenţe de opinii.

IV. Condiţii de activitate.

Dosarele şi informaţia prezentate de solicitant pentru autorizare trebuie să

fie depozitate cu suficientă securitate pentru a exclude posibilitatea delapi-

dării, să fie protejate de influența factorilor negativi din mediul extern.

Arhiva. Accesul la documentaţia de autorizare este importantă din motive

tehnice şi legale şi trebuie luat în consideraţie la arhivarea informaţiei. Ar-

hivarea electronică are avantaje considerabile, având în vedere necesitatea

accesului rapid, dar nu este suficient de durabilă şi sigură. Pentru viitorul

apropiat arhivarea electronică trebuie să fie dublată şi pe suport de hârtie.

Personalul își desfășoară activitatea mai eficient (în sensul rezultatelor şi

veridicităţii datelor) în oficii corespunzător amenajate.

279

10.2. Autorizarea medicamentelor în Republica Moldova.

În procesul de coordonare a pieţei farmaceutice locul central îi aparţine auto-

rizării medicamentelor. La acest capitol, legislația farmaceutică a Republicii Mol-

dova reglementează următoarele definiţii.

Autorizarea – include procesele de expertiză, omologare şi înregistrare a me-

dicamentelor, altor produse farmaceutice şi parafarmaceutice.

Expertiza – procesul de cercetare complexă a produsului şi documentaţiei ce-l

caracterizează, efectuat de un grup de specialişti (farmacişti, farmacologi, clinicieni,

etc.), în urma cărui fapt se stabileşte conformitatea (sau neconformitatea) produsu-

lui şi autenticitatea documentaţiei şi a datelor incluse în ea.

Omologarea – procedură de recunoaştere oficială ce include acţiunea de în-

tocmire a raportului şi confirmare oficială prin metode de decizie comisională a

rezultatelor expertizei produsului, în urma cărui fapt se admite (sau se respinge)

înregistrarea acestuia.

Înregistrarea – procesul de elaborare şi adoptare a Ordinului Ministerului

Sănătăţii, întocmire şi eliberare a Autorizaţiei de Punere de Piaţă şi înscriere în

Nomenclatorul de Stat, în urma cărui fapt se permite punerea pe piaţă a produsului

şi se admite utilizarea lui în practica medicală.

Medicament neautorizat – medicament care nu a fost supus expertizei, omologă-

rii și înregistrării din cauza că nu a fost prezentat pentru acest scop, autorizarea lui a

fost respinsă în modul stabilit sau a expirat termenul valabilității autorizării.

Certificat de înregistrare a medicamentului (CÎM) – act oficial prin care se

confirmă înregistrarea medicamentului la Agenția Medicamentului după omologa-

rea acestuia.

Organismul principal abilitat de către MS RM cu funcția de autorizare a me-

dicamentelor este Agenția Medicamentului în cadrul cărei funcționează Secția de

Autorizare a Medicamentelor pe lângă care își desfășoară activitatea Comisia Me-

dicamentului.

Comisia Medicamentului este parte componentă a Agenției Medicamentului,

componenţa cărei se aprobă prin ordinul MS RM.

În cadrul Comisiei Medicamentului se supun expertizei, omologării şi înregis-

trării următoarele produse de uz uman:

produse care conţin substanţe chimice biologic active;

produse radiofarmaceutice;

produse biologice;

produse fitoterapeutice;

produse homeopatice;

produse obţinute prin biotehnologii;

reactivi biologici pentru diagnostic “in vitro” (anticorpi inclusiv sub formă de

seruri şi/sau imunoglobuline).

280

În activitatea de autorizare a medicamentelor se respectă următoarele principii:

principiul legalităţii – înregistrarea produselor poate avea loc doar în mod

legal în cazul în care au fost respectate toate cerinţele legale şi etapele proce-

durii de autorizare;

principiul E.I.C. (eficienţei, inofensivităţii şi calităţii) – pot fi autorizate pentru

punere pe piaţă doar medicamentele care îndeplinesc condiţiile de calitate, efi-

cienţă şi inofensivitate (siguranţă);

principiul deciziei comisionale – decizia privind eliberarea autorizaţiei de pu-

nere pe piaţă a medicamentului poate fi adoptată doar în cadrul unei Comisii

(Comisia Medicamentului – pentru produsele enumerate mai sus);

principiul responsabilităţii şi imparţialităţii – experţii ce examinează docu-

mentaţia şi determină calitatea produselor propuse pentru autorizare sunt res-

ponsabili de concluziile emise în rezultatul expertizei bazate pe imparţialitate

şi nivelul lor profesional.

Conform reglementărilor, solicitantul Certificatului de Înregistrare (sau Auto-

rizaţiei de Punere pe Piaţă) poate fi producătorul autohton – persoană juridică sau

fizică care deţine licenţă de activitate farmaceutică eliberată în modul stabilit de

legislaţie, sau producătorul străin autorizat potrivit legislaţiei din ţara de origine a

produsului, cu reprezentanţă în Republica Moldova sau o altă persoană juridică

din ţara împuternicită de producător.

În vederea începerii procedurii de autorizare/reautorizare a unui produs medica-

mentos de uz uman, solicitantul completează formularul de cerere pentru autoriza-

rea de punere pe piaţă. Cererea de autorizare trebuie să fie însoţită de documenta-

ţia necesară în dependență de format: CTD (tab. 10.1) sau NON-CTD (tab.10.2.)

şi următoarele materiale, în vederea verificărilor de laborator:

eşantioane de produs finit prezentate în ambalajele care urmează a fi puse pe

piaţă sau în machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentării ambalajului

final în momentul realizării primei serii de producţie), în cantităţi necesare

pentru a permite verificarea tuturor parametrilor de calitate înscrişi în specifi-

caţia de calitate şi conform metodologiei prezentate în documentaţia chimică,

farmaceutică şi biologică;

substanţe de referinţă internaţionale sau naţionale, reactivi adiţionali;

dacă este cazul produşi de degradare şi impurităţi.

Pentru o perioadă de tranzacție, în formatul CTD se prezintă dosar de înregis-

trare de către producătorii ce dețin certificat de bună practică de fabricație (GMP),

iar formatul non-CTD – de către producătorii ce nu posedă certificat GMP.

Cererea de autorizare trebuie să fie susținută de dosar deplin în cazul în care

medicamentul înaintat spre înregistrare este unul original sau este o nouă formă

farmaceutică sau este unul generic cu altă indicație terapeutică, o altă doză utiliza-

tă în altă nozologie.

281

Tabelul 10.1.

Formatul CTD al documentației de autorizare

Nr. d/r Denumirea documentului

Modulul 1. INFORMAŢII ADMINISTRATIVE

1.1. Cuprins.

1.2. Cerere de autorizare tip (tipărită şi pe suport electronic).

1.4. Informaţie despre experţii independenţi.

1.5. Cerinţe specifice pentru diferite tipuri de cereri.

1.6. Evaluarea riscului asupra mediului înconjurător.

1.7. Descriere detaliată a farmacovigilenţei şi a sistemului de management a riscu-

rilor la utilizarea produsului farmaceutic, propusă de solicitant.

Modulul 2. REZUMATELE CTD

2.1. Cuprinsul modulelor 2, 3, 4, 5.

2.2. Introducere în CTD.

2.3. Raportul expertului pe compartimentul chimico-farmaceutic.

2.4. Raportul expertului pe compartimentul farmaco-toxicologic.

2.5. Raportul expertului pe compartimentul clinic.

2.6. Rezumatul studiilor preclinice.

2.7. Rezumatul studiilor clinice.

Modulul 3. DOCUMENTAȚIA CHIMICO-FARMACEUTICĂ (calitatea)

3.1. Cuprins.

3.2. Date generale: substanțe, produs, siguranță etc.

3.3. Referinţe. Date bibliografice.

Modulul 4. DOCUMENTAŢIA FARMACO-TOXICOLOGICĂ

4.1. Cuprins.

4.2. Rapoartele studiilor farmaco-toxicologice.

4.3. Referinţe. Date bibliografice.

Modulul 5. DOCUMENTAŢIA CLINICĂ

5.1. Cuprins.

5.2. Lista studiilor clinice (format tabelar).

5.3. Rapoartele studiilor clinice.

5.4. Referinţe. Date bibliografice.

282

Tabelul 10.2.

Documentaţia de autorizare în format non-CTD

I. Sumarul dosarului

A Date administrative

B SPC – sumarul (rezumatul) caracteristicilor produsului, prospect

C Raportul experţilor privind documentaţia de autorizare

II. Documentaţia chimică, farmaceutică, biologică

A Compoziţia E Controlul produsului finit

B Metoda de producere F Studii de stabilitate

C Controlul materiei prime G Alte informaţii

D Controlul produşilor intermediari

III. Documentaţia farmacologică

A Toxicitatea acută E Efectul cancerogen

B Toxicitatea cronică F Toleranţa locală

C Studii asupra procesului reproducerii G Farmacodinamia

D Efectul mutagen H Farmacocinetica

IV. Documentaţia clinică

A Farmacologie clinică

B Experienţă clinică

Dosarul farmaco-toxicologic și dosarul clinic vor conține respectiv doar unele

teste preclinice și unele studii clinice corespunzătoare statutului de încadrare a

medicamentului pentru următoarele cazuri:

medicamentul nu se încadrează în definiția unui medicament generic;

medicament biosimilar cu un medicament biologic de referință;

medicamentul conține substanțe active ce intră în compoziția unor medicamente

autorizate, dar care nu au fost utilizate într-o combinație în scop terapeutic;

medicamente din plante medicinale cu utilizare tradițională;

medicamente homeopate.

Nu se cer studii toxicologice, farmacologice și clinice proprii în următoarele

cazuri:

medicamentul este un generic al unui medicament de referință;

medicamentul conține una sau mai multe substanțe active cu utilizare medica-

lă bine stabilită;

283

deținătorul autorizației de punere pe piață a medicamentului de referință per-

mite producătorului utilizarea documentației farmaceutice, preclinice și clinice

din dosar.

Documentaţia se prezintă într-un singur exemplar, cu excepţia documentaţiei

chimice, farmaceutice şi biologice care se prezintă în 2 exemplare în scopul depo-

zitării suplimentare a unui exemplar la LCCM AM. Documentaţia pentru produse-

le medicamentoase din import poate fi prezentată în limba română, rusă sau en-

gleză.

Taxa de autorizare se plăteşte la depunerea cererii, în cazul în care expertiza

preventivă a stabilit că documentaţia este completă.

Plăţile pentru autorizarea medicamentelor altor produse farmaceutice şi

parafarmaceutice precum pentru modificările efectuate după autorizare se stabi-

lesc în lei şi se aprobă de către Guvernul Republicii Moldova. Cuantumul acestor

plăţi poate varia în funcţie de tipul produselor, volumul expertizei şi alţi factori.

Plăţile pot fi anual reexaminate în funcţie de inflaţie şi cursul valutei naţionale în ra-

port cu valuta convertibilă. Medicamentele autohtone, prezentate spre expertiză,

omologare, înregistrare sau modificări postautorizare, sunt scutite de plată.

Secţia de Autorizare a Medicamentelor a Agenției Medicamentului verifică

prezența în dosar a tuturor documentelor necesare, precum şi a mostrelor de pro-

dus finit, a substanţelor de referinţă, a impurităţilor şi produşilor de degradare

(după caz). Dacă documentaţia şi materialele prezentate de solicitant nu corespund

cerinţelor, cererea de autorizare se respinge. Procesul de evaluare a documentaţiei

de autorizare finalizează cu emiterea, după caz, a unui raport cu solicitări de com-

pletări sau testări clinice, a unui raport final cu recomandarea autorizării sau a

unui raport cu respingerea argumentată a autorizării produsului respectiv.

După emiterea rapoartelor de evaluare complete, acestea, împreună cu rezul-

tatele controlului de laborator, prezentate la LCCM al AM sunt prezentate în şe-

dinţa Comisiei Medicamentului, în cadrul cărei se decide asupra eliberării Certifi-

catul de înregistrare sau a respingerii argumentate.

Certificatul de înregistrare (după forma de mai jos) conţine datele de identificare

a produsului (denumirea comercială, forma farmaceutică, concentraţia, producătorul,

locul de producţie, deţinătorul certificatului, etc.).

Produsele medicamentoase autorizate se înscriu în Nomenclatorul de stat al

medicamentelor autorizate în Republica Moldova. Certificatul de înregistrare este

valabil timp de până la 5 ani de la data emiterii lui de către Agenția Medicamentu-

lui şi poate fi reînnoit după această perioadă, la cererea deţinătorului.

În cazul unei opinii nefavorabile a Comisiei Medicamentului, Agenția Medi-

camentului poate respinge cererea de autorizare a produsului medicamentos.

284

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII MINISTRY OF HEALTH

AL REPUBLICII MOLDOVA REPUBLIC OF MOLDOVA

AGENŢIA MEDICAMENTULUI MEDICINES AGENCY

CERTIFICAT DE ÎNREGISTRARE

A MEDICAMENTULUI

MARKETING AUTHORIZATION OF MEDICINAL PRODUCT

În baza avizului Comisiei Medicamentului din cadrul Agenţiei Medicamentului

In accordance with the decision of Medical Commission of the Medicines Agency

(nr. from “ “ 20___ )

şi ordinului MS RM se decide autorizarea

and the order of MH RM (nr. from “ “ 20___ ) the registration of product

produsului:

has been decided:

Denumire comercială, formă farmaceutică, doză: Name, dosage form, strength:

Deţinător al Certificatului de Înregistrare: Marketing Authorization Holder:

Producător: Manufacturer:

Număr de înregistrare: Registration number:

Mărimea ambalajului: Package size:

Termen de valabilitate: Shelf life:

Parametrii de calitate ai produsului sunt cei prevăzuţi în documentaţia care a stat la baza

The quality of the product is that which is stipulated by the documentations which were the basis for giving this

eliberării prezentului Certificat de Înregistrare.

particular Marketing Authorization.

Orice modificare a datelor specificate în Certificatul de Înregistrare sau în documentaţia de

Any modification of the data stipulated by the Marketing Authorization or documentation must be reported to the

autorizare trebuie raportată şi aprobată de Agenţia Medicamentului.

Medicines Agency and have its approval.

Prezentul Certificat de Înregistrare are o valabilitate de 5 ani de la data emiterii şi nu condiţionează importul.

The Marketing Authorization is valid for 5 years after emission and doesn’t guarantee the import of the medicinal

product.

Director General

285

Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova poate hotărî suspendarea tempora-

ră a Certificatului de înregistrare a unui produs medicamentos de uz uman în cazul

în care producătorul a schimbat oricare din datele cuprinse în dosarul ce a stat la

baza autorizaţiei acestuia, fără a anunţa Agenția Medicamentului. În cazuri de

urgenţă, în vederea protejării sănătăţii oamenilor, animalelor sau a mediului, Mi-

nisterul Sănătăţii poate suspenda sau retrage folosirea pe teritoriul Republicii

Moldova a unui produs care a fost autorizat anterior.

Retragerea Certificatului de înregistrare poate avea loc în următoarele situaţii:

în cazul în care produsul medicamentos este depăşit de progresele terapeutice,

are eficacitate nesatisfăcătoare, nu corespunde parametrilor de calitate, prezin-

tă un bilanţ beneficiu-risc necorespunzător;

la apariţia unor efecte adverse severe sau a altor proprietăţi dăunătoare;

dacă producătorul decide să oprească fabricaţia;

După emiterea Certificatului de înregistrare, producătorul are obligaţia să ur-

mărească progresul ştiinţific şi tehnic în privinţa metodelor de producţie şi control

şi să facă acele îmbunătăţiri care sunt necesare pentru ca produsul să fie fabricat şi

verificat prin metode ştiinţifice general acceptate.

Aceste modificări, denumite variaţii (de tip I sau II) la documentaţia prezenta-

tă la autorizarea precedentă, trebuie să fie aduse la cunoştinţa Agenției Medica-

mentului şi trebuie să aibă aprobarea acesteia.

Variaţiile de tip I (minore) se referă la modificările privind conţinutul docu-

mentaţiei prezentate la autorizarea precedentă, care nu conduc la o schimbare fun-

damentală din punct de vedere al calităţii, siguranţei şi eficacităţii produsului me-

dicamentos autorizat, necesitând doar actualizarea informaţiilor despre produs.

Variaţiile de tip II (majore) se referă la:

schimbarea componenţilor activi;

schimbarea indicaţiilor terapeutice;

schimbarea puterii de acţiune a formei medicamentoase şi a metodei de aplicare.

Pentru aprobarea variaţiilor de tip II se depune o nouă cerere de autorizare, do-

cumentaţia completă, în funcţie de tipul de variaţie, care să permită Agenției Medi-

camentului eliberarea unui noi Certificat de înregistrare, cu o valabilitate de 5 ani.

Legea cu privire la activitatea farmaceutică interzice utilizarea în practica

medicală a medicamentelor, altor produse farmaceutice şi parafarmaceutice fără

autorizarea Ministerului Sănătăţii. Fără autorizare pot fi folosite doar medicamen-

tele preparate în farmacii conform prescripţiilor magistrale, cu conţinut de ingre-

diente autorizate, precum și în cazuri deosebite (cataclisme, catastrofe, epidemii,

epizodii, intoxicații în masă, alte cazuri ce amenință sănătatea oamenilor; absența

analogilor sau a substituienților pe piața farmaceutică), în care Ministerul Sănătă-

ții, în mod comisional, are dreptul să permită importul, distribuirea și folosirea în

286

practică a medicamentelor neînregistrate în Republica Moldova, dar autorizate în

țara de origine.

10.3. Comisia Medicamentului.

Comisia Medicamentului face parte din structura organizatorică a Agenţiei

Medicamentului şi prezintă un organ de expertiză şi autorizare a medicamentelor.

Comisia Medicamentului este formată din: preşedinte, prim-vicepreşedinte,

vicepreşedinte, membrii Comisiei Medicamentului şi secretar responsabil.

Preşedintele Comisiei Medicamentului şi componenţa nominală a Comisiei

Medicamentului sunt numiţi prin ordin al Ministerului Sănătăţii la propunerea

Agenţiei Medicamentului pe o perioadă de 5 ani, cu posibilitatea de reînnoire a

mandatului.

Comisia Medicamentului aprobă comisii de expertiză formate din: preşedinte

şi membrii comisiei. Membrii comisiilor de expertiză sunt experţi independenţi şi

nu reprezintă interesele întreprinderilor, organizaţiilor şi departamentelor în care

activează.

Atribuțiile, funcțiile și abilitățile Comisiei Medicamentului sunt prezentate în

caseta 10.1.

Caseta 10.1.

Atribuţiile, funcțiile și abilitățile Comisiei Medicamentului

I. Atribuții: expertiza şi aprobarea documentaţiei produsului medicamentos (documentaţia administrati-

vă, analitico-normativă – DAN şi tehnico-normativă – DTN, precum şi documentaţia far-

macologică, toxicologică şi clinică), ce determină calitatea materiei prime, medicamentelor

şi metodele de evaluare a calităţii lor;

omologarea, certificarea, înregistrarea medicamentelor, inclusiv preparatelor de diagnostic

biologic, stupefiantelor, produselor radiofarmaceutice, radioopace, homeopate, plantelor

medicinale, vitaminelor în doze terapeutice, autohtone şi de import.

autorizarea investigaţiilor clinice (determinarea biodisponibilităţii, inofensivităţii şi eficien-

ţii terapeutice).

II. Funcţii: expertiza documentaţiei prezentate la înregistrare, determinarea posibilităţii şi raţionalităţii

efectuării investigaţiilor clinice ale acestor produse;

autorizarea investigaţiilor clinice ale medicamentelor indigene şi de import, neînregistrate

în Republica Moldova – în modul stabilit de MS RM;

determinarea volumului şi caracterului investigaţiilor clinice în corespundere cu principiile

de bază ale regulilor GCP;

aprecierea rezultatelor clinice ale medicamentelor noi indigene şi de import, cu scop de a

soluţiona problema raţionalităţii utilizării lor în practica medicală, înregistrării, producerii

industriale sau importului;

modificarea indicaţiilor de administrare a preparatelor deja autorizate şi coordonarea modi-

ficărilor cu producătorul;

evaluarea şi avizarea documentaţiei privitor la datele experimentale şi investigaţiile clinice

287

în vederea asigurării eficienţei şi inofensivităţii medicamentelor;

aprobarea şi implementarea principiilor de organizare a cercetărilor clinice ale medicamen-

telor noi în bazele clinice respective în conformitate cu cerinţele internaţionale GCP şi Re-

gulile de bună practică pentru studiul clinic aprobate în Republica Moldova;

coordonarea desfăşurării investigaţiilor clinice ale medicamentelor la bazele clinice;

revizuirea periodică a Nomenclatorului de Stat al Medicamentelor în vederea includerii

preparatelor noi înregistrate şi excluderii preparatelor perimate şi puţin eficiente sau a me-

dicamentelor care provoacă efecte adverse grave;

examinarea şi avizarea DAN pentru medicamentele indigene, utilizate cu scop curativ şi

profilactic, pentru formele noi medicamentoase, pentru materia primă, precum şi pentru

substanţele auxiliare utilizate la fabricare/prepararea medicamentelor;

aprobarea modificărilor post-autorizare;

elaborarea şi întreţinerea listelor OTC (Lista Medicamentelor înregistrate în Republica

Moldova şi permise pentru a fi eliberate către consumatori fără prescripţie medicală) şi

LME (Lista Medicamentelor Esenţiale);

avizarea trecerii de la controlul preventiv serie cu serie la controlul ulterior selectiv;

examinarea proiectelor de standarde de stat şi condiţii tehnice pentru materialele de amba-

laj, utilizate în industria farmaceutică;

acordarea consultaţiilor întreprinderilor MS şi altor organizaţii referitor la calitatea, eficien-

ţa şi inofensivitatea medicamentelor.

III. Abilităţi: cooptarea în modul stabilit, la efectuarea expertizei documentației de autorizare a colabora-

torilor instituţiilor de cercetări ştiinţifice, societăţilor ştiinţifice, comisiilor de profil şi spe-

cialiştilor, care se obligă să prezinte în termenul stabilit concluziile în scris;

crearea, după necesitate, a comisiilor de expertiză provizorii cu scopul examinării proble-

melor concrete în domeniul medicamentului;

acordarea ajutorului consultativ şi metodico-ştiinţific organizaţiilor participante la elaborarea

medicamentelor noi şi instituţiilor medico-sanitare, în dependenţă de volumul şi calitatea

investigaţiilor preclinice şi a fazei cercetărilor clinice;

participarea la elaborarea materialelor informative şi altor documente ce vizează activitatea

Comisiei Medicamentului;

examinarea şi avizarea DAN, a schimbărilor şi completărilor în DAN pentru medicamente-

le indigene şi de import, atât de origine sintetică, cât şi obţinute în baza materiei prime ve-

getale şi animale, precum şi a substanţelor auxiliare;

transmiterea DAN pentru expertiză (după caz) altor organizaţii de profil corespunzător din

ţară şi de peste hotare.

Comisia Medicamentului este constituită din farmacişti, farmacologi și me-

dici-clinicieni.

Comisia se întruneşte în şedinţe plenare de lucru o dată în lună sau ori de câte

ori este necesitate. La şedinţele plenare ale Comisiei trebuie să fie prezenţi cel

puţin două treimi din membrii ei. Avizele sunt valabile dacă întrunesc jumătate

plus unul din numărul membrilor prezenţi. La şedinţele Comisiei Medicamentului

au dreptul să participe numai membrii Comisiei Medicamentului. Membrii Comi-

siei Medicamentului, care nu participă sistematic la şedinţele plenare pierd man-

datul după trei absenţe consecutive. Ei pot fi înlocuiţi cu alţi membri, având ace-

eaşi specialitate. La examinarea unor puncte concrete ale ordinii de zi la şedinţele

288

Comisiei Medicamentului pot participa, ca excepţie, cu vot consultativ, experţi cu

invitaţie specială. Experţii invitaţi participă la şedinţele Comisiei Medicamentului

numai în timpul examinării problemei pentru care au fost invitaţi. Deciziile Comi-

siei Medicamentului se autentifică printr-un proces verbal, iar deciziile Comisiilor de

expertiză – prin rapoarte, care sunt aprobate de către Directorul general al Agenţiei

Medicamentului. Experţii Comisiei Medicamentului trebuie să se conducă în activita-

tea sa de Codul etic al expertului şi semnează Declaraţia de Confidenţialitate.

10.4. Particularități ale autorizării medicamentelor în

Uniunea Europeană.

Sistemul de autorizare a medicamentelor în UE a fost iniţiat în 1995 şi este bazat

pe două proceduri de bază separate de acordare a autorizaţiei: centralizată şi decentra-

lizată, precum şi două proceduri adiţionale: naţională şi pentru preparatele „orfane”

Procedura centralizată este administrată de EMA (baza legislativă – Regulamentul

comunitar 2309/93 cu un şir de amendamente), iar procedurile naţionale şi de recu-

noaştere reciprocă (reglementate de Directiva UE 2001/83/EC şi amendamentele la

ea) sunt în responsabilitatea Autorităţilor de Reglementare a Medicamentului din

statele – membre.

Procedura centralizată (PC) se bazează pe o singură cerere de înregistrare, o

singură evaluare a documentaţiei şi o singură autorizare de punere pe piaţă care per-

mite accesul direct la piaţa Comunitară Europeană, în acelaşi timp pentru toate state-

le-membre. În cadrul acestei proceduri pot fi autorizate doar anumite categorii de

produse.

Solicitările sunt înaintate direct către EMA; evaluarea primară a dosarelor şi

decizia privind acceptarea lor pentru expertiză se ia timp de 10 zile. Perioada de

210 zile de adoptare a deciziei privind autorizarea produsului de către Comitetul

pentru Produsele Medicamentoase Brevetate (Comittee for Proprietarg Medicinal

Products – CPMP) din cadrul EMA se începe odată cu finisarea validării cererii.

Procedura de recunoaştere reciprocă (PRR) are la bază conceptul de obţine-

re a autorizării iniţiale într-un stat-membru şi solicitarea recunoaşterii ei (în baza

dosarului identic) în alte state timp de 90 zile, aceasta prezentând principiul de

bază al legislaţiei UE- recunoaşterea de către statele-membre a echivalenţei legis-

laţiei, statutului şi prevederilor administrative ale altui stat. Solicitările în cadrul

PRR pot fi înaintate simultan în mai multe state sau subsecvent în state individua-

le, primul stat ce autorizează produsul fiind statul-membru de referinţă (SMR),

celelalte state-membre implicate (SMI). Procedura în cauză poate fi iniţiată de

solicitant sau de oricare stat-membru, timpul de evaluare, emitere a raportului şi

obţinere a primei autorizări fiind de 210 zile. Recunoaşterea reciprocă începe cu

perioada de dialoguri şi clarificări de 90 zile, la sfârşitul căreia, de regulă, are loc

autorizarea produsului în SMI.

289

În caz de dezacord între statele-membre privind calitatea, inofensivitatea sau

eficacitatea produsului, evaluarea ştiinţifică a dosarului este efectuată de CPMP

rezultând în adoptarea unei singure decizii obligatorii pentru toate statele-membre.

Alegerea procedurii de autorizare a unui medicament în UE necesită o analiză

critică a aspectului comercial şi strategic: din punct de vedere al aspectului mana-

gementului ciclului de viaţă al produsului-procedura de autorizare iniţială nu poa-

te fi schimbată la oricare etapă cu altă procedură; consideraţiile strategice sunt

determinate de accesul la piaţă şi planurile de marketing pentru produs.

Autorităţile de Reglementare a Medicamentului din fiecare stat-membru UE

sunt responsabile pentru autorizarea produselor medicamentoase aflate pe pieţele

naţionale, excepţie făcând produsele înregistrate în cadrul procedurilor comunita-

re. Începând cu ianuarie 1998 procedurile de autorizare naţionale sunt strict limi-

tate la etapa iniţială a recunoaşterii reciproce şi pentru produsele autorizate într-un

singur stat.

În cadrul procedurilor de autorizare pot fi evidenţiate diverse tipuri de solici-

tări de înregistrare:

solicitare completă / deplin independentă, ce include obligator rezultatele:

testelor fizico – chimice, biologice sau microbiologice;

testelor farmacologice şi toxicologice;

investigaţiilor clinice.

Acest tip de solicitare este obligator pentru entităţile chimice noi acestea fiind:

o substanţă chimică, biologică sau radiofarmaceutică care nu a fost ante-

rior autorizată ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană;

un izomer, amestec de izomeri, un complex sau derivat, sau sare a unei

substanţe chimice anterior autorizată ca produs medicamentos în Comu-

nitatea Europeană, dar care diferă în proprietăţi, în ceea ce priveşte sigu-

ranţa şi eficacitatea faţă de substanţa chimică anterior autorizată;

o substanţă biologică anterior autorizată ca produs medicamentos în Co-

munitatea Europeană, dar care diferă prin structura moleculară, natura şi

sursa materialului de obţinere sau procesul de fabricare;

o substanţă radiofarmaceutică, care este un radionuclid, sau ligand neau-

torizat anterior ca produs medicamentos în Comunitatea Europeană, sau

mecanismul de cuplare, prin legarea moleculei şi a radionuclidului nu a

fost anterior autorizat în Comunitatea Europeană.

Mai mult ca atât, orice combinaţie fixă poate fi prezentată ca solicitare

completă, deoarece constituie un produs nou, ce necesită Rezumatul Caracte-

risticilor Produsului (SPC) separat.

solicitare redusă – producătorul nu este obligat să prezinte rezultatele testărilor

farmaco-toxicologice şi clinice în următoarele cazuri:

290

produsul este esenţial similar cu alt produs deja autorizat în UE şi deţinăto-

rul Autorizației de punere pe piață (APP) a produsului original a permis re-

ferirea la dosarul iniţial ce conţine studii toxicologice, farmacologice sau/şi

clinice (solicitare cu acord informat);

constituenţii produsului sunt mult timp utilizaţi în terapeutică, eficacitatea

este recunoscută, inofensivitatea acceptabilă, ambele fiind demonstrate prin

referinţe detaliate din literatura publicată (solicitare bazată pe referinţe bi-

bliografice);

produsul este esenţial similar cu alt produs autorizat în UE nu mai puţin de

6-10 ani şi aflat pe piaţa europeană la momentul înaintării solicitării (solici-

tare generică).

Conceptul „esenţial similar” implică următoarele criterii:

compoziţie calitativ-cantitativă identică a principiilor active;

formă farmaceutică identică ( toate formele farmaceutice cu cedare

rapidă sunt considerate identice);

bioechivalenţă demonstrată.

Perioada de exclusivitate a datelor în cazul autorizării produselor generice este:

10 ani pentru toate produsele autorizate în cadrul procedurii centralizate;

10 ani pentru celelalte produse autorizate iniţial în Belgia, Germania,

Franţa, Italia, Olanda, Suedia, Regatele Unite şi Luxemburg;

6 ani în celelalte state-membre, inclusiv Norvegia şi Islanda.

Pentru preparatele medicamentoase, ce nu corespund întocmai criteriilor de pro-

dus „esenţial similar” şi prin urmare nu pot beneficia de facilităţile la autorizare a

genericelor, sunt solicitate unele teste suplimentare în funcţie de variaţie.

Solicitare în baza datelor mixte – în dosar literatura ştiinţifică publicată este

prezentată împreună cu rezultatele originale ale testelor şi investigaţiilor. Refe-

rinţele din literatura publicată pot înlocui investigaţiile proprii, deoarece de-

monstrează o folosire bine cunoscută deja.