BIOTRANSFORMAREA BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELORMEDICAMENTELOR

Conf. Dr. Popovici Conf. Dr. Popovici MarinelaMarinela

Tipuri de metabolitiTipuri de metaboliti Medicament activ → metabolit inactivMedicament activ → metabolit inactiv

(majoritatea)(majoritatea) Medicament activMedicament activ → → metabolit activmetabolit activ metabolit toxicmetabolit toxicCodeina, Codeina, HeroinaHeroina → → Morfină MorfinăFenacetina → Paracetamol → Fenacetina → Paracetamol → N-acetil-p-benzo-chinon-N-acetil-p-benzo-chinon-

iminaiminaDiazepam → Nordiazepam → OxazepamDiazepam → Nordiazepam → Oxazepam Medicament activMedicament activ → → metabolit activmetabolit activAmitriptilina → NortriptilinaAmitriptilina → NortriptilinaPropranolol → 4-hidroxi-propranololPropranolol → 4-hidroxi-propranolol

Tipuri de metabolitiTipuri de metaboliti Medicament inactiv (pro-medicament)→ metabolit activMedicament inactiv (pro-medicament)→ metabolit activ

Ciclofosfamida → 4-hidroxi-ciclofosfamida Ciclofosfamida → 4-hidroxi-ciclofosfamida aldofosfamidaaldofosfamida

PivampicilinaPivampicilina Bacampicilina → AmpicilinaBacampicilina → Ampicilina Levodopa → DopaminaLevodopa → Dopamina Enalapril → EnalaprilatEnalapril → Enalaprilat

Locul biotransformariiLocul biotransformarii

FICATFICAT PlamaniPlamaniRinichiRinichiSangeSangeMucoasa intestinalaMucoasa intestinala

Efectul primului pasajEfectul primului pasaj

DUPA ABSORBTIE (INTESTIN, STOMAC)

VENA PORTA

FICAT

EFECTUL PRIMULUI PASAJ

Acid acetil salicilicAcid acetil salicilic NitroglicerinaNitroglicerina AlprenololAlprenolol NortriptilinaNortriptilina ClorpromazinaClorpromazina PetidinaPetidina Isosorbid dinitratIsosorbid dinitrat PropranololPropranolol LevodopaLevodopa SalbutamolSalbutamol MetoprololMetoprolol VerapamilVerapamil MorfinaMorfina XilinaXilina

Etapele biotransformarii medicamentelorEtapele biotransformarii medicamentelorM M metaboliti mai polari si hidrosolubilimetaboliti mai polari si hidrosolubili

ABSORBTIAABSORBTIA BIOTRANSFORMAREABIOTRANSFORMAREAELIMINAREAELIMINAREA

M M AA

m. cu activitate farmacologica modificata m. cu activitate farmacologica modificata BB

MM

m. inactivm. inactiv CC

MM

M = substrat medicamentos (medicament)M = substrat medicamentos (medicament) m = metabolitm = metabolit A, B, C = metaboliţi conjugaţiA, B, C = metaboliţi conjugaţi

Faza IFaza IOxidarea microzomialaOxidarea microzomiala

Citocrom PCitocrom P450450

NADPH (Nicotin amid adenin difosfat redus)NADPH (Nicotin amid adenin difosfat redus) OO22

MH + NADPH + HMH + NADPH + H++ + O + O22 Citocrom P Citocrom P450450 MOH + NADP + H MOH + NADP + H22OO

medicamentulmedicamentul medicamentul medicamentul

oxidatoxidat

Faza IIFaza II Reactii de conjugare cu formarea de Reactii de conjugare cu formarea de

metabolitmetabolit : :- inactivinactiv (in general); (in general);- mai hidrosolubil decat precursorul sau;mai hidrosolubil decat precursorul sau;- eliminat mai usor prin bila sau urina.eliminat mai usor prin bila sau urina.

FACTORII CARE FACTORII CARE INFLUENTEAZA INFLUENTEAZA

BIOTRANSFORMAREA BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELORMEDICAMENTELORa)a) Factorii de mediu;Factorii de mediu;

b)b) Varsta;Varsta;

c)c) Sexul;Sexul;

d)d) Factorii genetici;Factorii genetici;

e)e) Starea fiziologica Starea fiziologica particulara;particulara;

f)f) Starile patologice;Starile patologice;

g)g) Asocierea Asocierea medicamentelormedicamentelor..

Asocierea Asocierea medicamentelormedicamentelor

Inductia enzimaticaInductia enzimatica => => efectul farmacologic efectul farmacologic al M;al M;

FenobarbitalFenobarbital RifampicinaRifampicina

Carbamazepina Carbamazepina DiazepamDiazepam

FenitoinaFenitoina

FenilbutazonaFenilbutazona

Inhibitie enzimaticaInhibitie enzimatica => efectul farmacologic al M => efectul farmacologic al MSubstante inhibitoareSubstante inhibitoare M cu metabolizare diminuata M cu metabolizare diminuata

Cloramfenicol Dicumarol, TolbutamidaCloramfenicol Dicumarol, Tolbutamida

Izoniazida Izoniazida

Cimetidina Diazepam, Xilina, TeofilinaCimetidina Diazepam, Xilina, Teofilina

! Fenilbutazona! Fenilbutazona

ELIMINAREA ELIMINAREA MEDICAMENTELORMEDICAMENTELOR

Calea renala de eliminare a Calea renala de eliminare a medicamentelormedicamentelor

Principala cale de eliminare a M din organismPrincipala cale de eliminare a M din organism

Depinde de:Depinde de: starea functionala a rinichiului;starea functionala a rinichiului; pH-ul urinar.pH-ul urinar.

Eliminarea renala implica trei mecanisme:Eliminarea renala implica trei mecanisme:

1.1. Filtrarea glomerulara;Filtrarea glomerulara;

2.2. Reabsorbtia tubulara;Reabsorbtia tubulara;

3.3. Secretia tubulara activa.Secretia tubulara activa.

Modificarea eliminarii renale (E.R.):Modificarea eliminarii renale (E.R.):

a)a) E.R. poate fi E.R. poate fi accelerata accelerata in intoxicatiiin intoxicatii;;

b)b) E.R. poate fi incetinita: in stari E.R. poate fi incetinita: in stari patologicepatologice

Factorii care influenteaza viteza de E.R.:Factorii care influenteaza viteza de E.R.:diureza, pH-ul urinar;diureza, pH-ul urinar;mecanismul de eliminare;mecanismul de eliminare;% de legare de proteinele plasmatice;% de legare de proteinele plasmatice;varsta;varsta;starile patologice.starile patologice.

Caile extrarenale de eliminare a Caile extrarenale de eliminare a medicamentelormedicamentelor

1.1. Eliminarea pe cale respiratorie;Eliminarea pe cale respiratorie;

2.2. Eliminarea pe cale cutanata;Eliminarea pe cale cutanata;

3.3. Eliminarea pe cale digestiva:Eliminarea pe cale digestiva:

a) prin secretia salivara;a) prin secretia salivara;

b) prin mucoasa gastrica;b) prin mucoasa gastrica;

c) c) prin secretia biliaraprin secretia biliara;;

44. Eliminarea prin secretia lactata.. Eliminarea prin secretia lactata.

Eliminarea prin secretia Eliminarea prin secretia biliarabiliara

Prin mecanism de Prin mecanism de transport activtransport activ

Se elimina:Se elimina: numeroase M (cu GM > 300);numeroase M (cu GM > 300); metabolitii glucuronoconjugati;metabolitii glucuronoconjugati; AntibioticeAntibiotice (Tetraciclina, (Tetraciclina,

CloramfenicolCloramfenicol,, Eritromicina Eritromicina, , Rifampicina, Rifampicina, AmpicilinaAmpicilina););

Hormonii steroizi;Hormonii steroizi; Citostatice;Citostatice; Glicozizi cardiotoniciGlicozizi cardiotonici

Eliminarea prin secretia biliaraEliminarea prin secretia biliara

Celulele hepatice poseda 3 sisteme transportoare;Celulele hepatice poseda 3 sisteme transportoare; Utilitatea farmacoterapeutica:Utilitatea farmacoterapeutica:

- - colecistografia;colecistografia;

- utilizarea in infectii biliare a antibioticelor eliminate biliar(Ampicilina- utilizarea in infectii biliare a antibioticelor eliminate biliar(Ampicilina))

Aspecte particulare ale eliminarii M prin bila:Aspecte particulare ale eliminarii M prin bila:

intarzierea eliminarii in insuficienta hepatica;intarzierea eliminarii in insuficienta hepatica; participarea la participarea la circuitul entero-hepaticcircuitul entero-hepatic

FICATFICAT

VENA PORTAVENA PORTA CAI BILIARECAI BILIARE

INTESTININTESTIN DUODENDUODEN

Parametrii farmacocinetici Parametrii farmacocinetici si importanta lor in si importanta lor in

practicapractica

11. . Concentratia plasmatica (Concentratia plasmatica (CC););

2. Biodisponibilitatea (2. Biodisponibilitatea (BdBd););

3. Timpul de injumatatire (3. Timpul de injumatatire (tt1/21/2););

4. Volumul aparent de distributie (4. Volumul aparent de distributie (VdVd););

5. Clearance-ul medicamentului (5. Clearance-ul medicamentului (ClCl).).

1. Concentratia plasmatica1. Concentratia plasmatica

Exprima direct disponibilul de M pentru Exprima direct disponibilul de M pentru actiuneactiune

Permite calculul:Permite calculul:

D incarcare = Vd x C;D incarcare = Vd x C;D intretinere = Cl x CD intretinere = Cl x C

2.2. BiodisponibilitateaBiodisponibilitatea

Este definita ca fiind viteza si cantitatea in Este definita ca fiind viteza si cantitatea in care SM dintr-un produs farmaceutic este care SM dintr-un produs farmaceutic este absorbita in circulatia sistemica.absorbita in circulatia sistemica.

Tipuri de biodisponibilitate:Tipuri de biodisponibilitate:

Bd absoluta;Bd absoluta;Bd relativa;Bd relativa;Bd relativa optimalaBd relativa optimala

Biodisponibilitatea absolutaBiodisponibilitatea absoluta

Bd absoluta se poate aprecia in functie de:Bd absoluta se poate aprecia in functie de: Concentratia plasmatica a M:Concentratia plasmatica a M:

CpoCpo Bd%Bd% == xx 100100 CpivCpiv Aria de sub curba concentratiilor plasmatice Aria de sub curba concentratiilor plasmatice

functie de timpfunctie de timp ASCoASCo Bd% = Bd% = x 100 x 100 ASCivASCiv

Curba concentratie plasmatica - timp dupa administrarea Curba concentratie plasmatica - timp dupa administrarea orala a unui medicamentorala a unui medicament

Biodisponibilitatea relativaBiodisponibilitatea relativa

ImportantaImportanta: aprecierea bioechivalentei a doua : aprecierea bioechivalentei a doua forme farmaceutice asemanatoare sau forme farmaceutice asemanatoare sau NUNU

Bioechivalenta medicamentoasaBioechivalenta medicamentoasa: :

Bd (M1) = Bd (M2)Bd (M1) = Bd (M2)

Importanta bioechivalenteiImportanta bioechivalentei: in cazul : in cazul substitutiei medicamentoasesubstitutiei medicamentoase

Studiile de Bd:Studiile de Bd: Influenta alimentatiei;Influenta alimentatiei; Bioechivalenta mai multor preparate;Bioechivalenta mai multor preparate; Interactiuni medicamentoase;Interactiuni medicamentoase; Existenta unui efect important al primului pasaj;Existenta unui efect important al primului pasaj; Influenta factorilor fiziologici sau fiziopatologici Influenta factorilor fiziologici sau fiziopatologici

asupra absorbtiei SM;asupra absorbtiei SM; Evaluarea bioechivalentei a doua forme Evaluarea bioechivalentei a doua forme

farmaceutice.farmaceutice.

3. Timpul de injumatatire3. Timpul de injumatatire

Se poate determina in doua moduri:Se poate determina in doua moduri:

- grafic, din curba concentratiei plasmatice timp;- grafic, din curba concentratiei plasmatice timp;- Prin calcul cu formulaPrin calcul cu formula

0,693 x Vd0,693 x Vdtt1/21/2 = =

ClCl

Importanta practicaImportanta practica::Calculul C plasmatica (platou) = 4 x t1/2Calculul C plasmatica (platou) = 4 x t1/2

4. Volumul aparent de distributie4. Volumul aparent de distributie

Este definit ca volumul total de lichid in care s-a Este definit ca volumul total de lichid in care s-a produs distributia M in organism.produs distributia M in organism.

Se calculeaza cu formula:Se calculeaza cu formula:

D (mg)D (mg)

Vd = Vd = => Vd (l)=> Vd (l)

C(mg/l)C(mg/l)

Importanta practicaImportanta practica::D incarcare = Vd x CD incarcare = Vd x CClearance-ul plasmatic al M din formula tClearance-ul plasmatic al M din formula t1/21/2

5. Clearance-ul medicamentelor5. Clearance-ul medicamentelor

Parametrul farmacocinetic calculat cu Parametrul farmacocinetic calculat cu formula: formula:

vv v = viteza de epurare a Mv = viteza de epurare a M

Cl = Cl = c c c = concentratia M in c = concentratia M in

lichidullichidul biologicbiologic

Poate fi definit:Poate fi definit: Clearance-ul Clearance-ul plasmaticplasmatic;; Clearance-ul unui Clearance-ul unui organorgan (renal, (renal,

hepatic,al altor organe);hepatic,al altor organe); Clearance-ul Clearance-ul sistemic totalsistemic total. .

Clearance-ul plasmaticClearance-ul plasmatic

Reprezinta volumul de plasma epurat de M in Reprezinta volumul de plasma epurat de M in unitatea de timp (ml/minut).unitatea de timp (ml/minut).

Se calculeaza cu formula:Se calculeaza cu formula:

Clp = Ke x VdClp = Ke x Vd

Importanta practicaImportanta practica::- Calculul dozei de intretinere a M.- Calculul dozei de intretinere a M.

Clearance-ul unui organClearance-ul unui organ

Depinde de clearance-ul intrinsec al unui Depinde de clearance-ul intrinsec al unui organorgan (rinichi, ficat); (rinichi, ficat);

Daca clearance-ul intrinsec este >> decat Daca clearance-ul intrinsec este >> decat perfuzia cu sange a organului => epurarea perfuzia cu sange a organului => epurarea depinde de fluxul sanguin care trece prin depinde de fluxul sanguin care trece prin organul respectivorganul respectiv

Clearance-ul sistemic totalClearance-ul sistemic total

Reprezinta suma clearanceurilor organelor Reprezinta suma clearanceurilor organelor implicate in epurarea medicamentelor:implicate in epurarea medicamentelor:

Clt = Cl renal + Cl hepatic + Cl altor organeClt = Cl renal + Cl hepatic + Cl altor organe