SCLEROZA MULTIPL Definiie Etiologie i inciden Anatomopatologie Forme evolutive clinice Manifestri clinice Examene paraclinice Criterii de diagnostic Diagnostic diferenial Tratament

Definiie Scleroza multipl (SM) este o afeciune cronic a sistemului nervos central, caracterizat prin episoade de inflamaie i demielinizare focal, cu localizri multiple neurologice, diseminate n timp. Etiologie i inciden Cauza este necunoscut dar dovezi indirecte susin ipoteza etiologiei autoimune a SM. Mecanismele autoimune sunt ndreptate mpotriva proteinelor mielinei, sunt mediate de limfocitele T i sunt declanate de factori exogeni (incomplet elucidai). Episoadele de inflamaie/demielinizare focal se manifest prin pusee clinice (recderi urmate cel mai adesea de remisiuni complete sau pariale). Se asociaz un proces de degenerescen i o funcie oligodendrocitar anormal. n paralel are loc i un proces de degenerescen axonal, cu evoluie progresiv. Exist o susceptibilitate genetic pentru aceast boal. Una din cauzele postulate este infectia cu un virus latent (posibil un herpes virus sau un retrovirus uman), n care activitatea i expresivitatea virusului declaneaz un rspuns imun secundar. O inciden familial crescut i asocierea cu unele haplotipuri HLA (Dr2, -Dw2, -B7, -A3) sugereaz o susceptibilitate genetic (rudele de gradul I au un risc de mbolnvire crescut). Deoarece SM este mai frecvent n zonele temperate (1/2000) dect n cele tropicale (1/10.000), probabil mediul nconjurtor poate fi un factor declanator legat de o expunere la factori din mediu a unei gazde cu o susceptibilitate genetic. Apariia bolii a fost legat i de zona geografic n care pacientul i-a petrecut primii 15 ani de via. Datele asupra migraiei n

populaiile bine definite etnic susin de asemenea un efect al mediului asupra riscului. Vrsta de debut este tipic, ntre 20-40 ani, iar femeile sunt afectate mai mult dect brbaii (raport 3/2). Anatomopatologie Denumirea de SM vine de la multiplele zone de cicatrizare vizibile la examinarea macroscopic a creierului. Leziunile, denumite plci, (multiple, diseminate pe suprafee mari, mai ales perivenular), sunt zone bine demarcate gri sau roz, uor de distins fa de substana alb nconjurtoare. Uneori, plcile apar i n substanta cenuie (encefal i mduva spinrii) dar n primul rnd sunt diseminate n substana alb, cu predilecie pentru cordoanele laterale i posterioare din mduva spinrii (n special regiunile cervicale i toracale), n nervii optici i ariile periventriculare cerebrale. Sunt de asemenea afectate tracturile din mezencefal, punte i cerebel i substana alb din lobii frontali. Plcile variaz ca dimensiuni de la 1-2 mm pn la civa centimetri. Leziunea acut a SM, rareori gsit la autopsie, este caracterizat de acumularea perivenular i infiltrarea tisular cu celule mononucleare, predominant limfocite T i macrofage. Limfocitele B i plasmocitele sunt rareori observate. Infiltratele inflamatorii se asociaz cu distrugerea straturilor multilamelare de mielin care nconjoar axonii. Pe msur ce leziunea progreseaz, un mare numr de macrofage i de celule microgliale (fagocite specializate ale SNC, cu originea n mduva osoas) nltur resturile de mielin i apare proliferarea astrocitelor (glioza). Proliferarea oligodendrocitelor, celulele productoare de mielin, este de asemenea prezent iniial n unele leziuni de SM, dar se pare c aceste celule sunt distruse pe msur ce infiltrarea i glioza progreseaz. Leziunile cronice ale SM se caracterizeaz prin lipsa celulelor inflamatorii, demielinizarea complet sau aproape complet, glioza dens i distrugerea oligodendrogliilor. n unele plci (leziuni cronice active) aspectele histologice gradate dinspre centru spre periferia leziunii sugereaz c leziunile se extind printr-o cretere concentric spre exterior. Leziunile de SM sunt n mod tipic mai numeroase dect se anticipeaz pe baza criteriilor clinice. Demielinizarea este selectiv astfel nct corpurile celulare i axonii sunt de obicei conservai, mai ales n leziunile recente, dar mai trziu apare distrucia axonal parial sau total, iar n cazuri extreme caviti. Axonii sunt distrui n special n tracturile lungi, iar glioza fibroas poate face ca tracturile s apar sclerozate. Dei este prezent ocazional remielinizarea (plci schiate), n majoritatea leziunilor nu apare o remielinizare semnificativ. Exist o slab corelaie ntre numrul i dimensiunea plcilor ("ncrctura de

plci") i severitatea simptomelor clinice. Astfel, o ncrctur extensiv de plci poate fi asociat numai cu simptome uoare sau invers, modificri morfopatologice minore pot fi prezente la unii indivizi sever invalidai n timpul vieii. Leziunile de tip SM sunt cunoscute clasic ca fiind diseminate n timp i spaiu, putnd coexista leziuni recente, active (moi, edematoase, prost delimitate, de culoare trandafirie) i vechi (aspre, tari, gri). Apar modificri chimice n componentele lipidice i proteinice ale mielinei n interiorul si n jurul plcilor. Forme evolutive clinice Principalele specte clinice care definesc SM sunt: puseul, remisiunea i progresiunea. Puseul (recidiva, recurena sau recderea) nseamn semne clinice noi sau reapariia celor anterioare, cu durat de minim 24 ore. Puseele tipice de SM se instaleaz n cteva zile, dureaz cteva sptmni sau luni i apoi sunt urmate de remisiune. Trei tipuri de recderi sunt aproape tipice n SM (Bjenaru): nevrita optic, mielopatia i suferina trunchiului cerebral. Remisiunea este recuperarea complet sau parial, i caracterizat prin lipsa de progresie a semnelor clinice cel puin timp de o lun. Progresiunea corespunde unei evoluii a bolii caracterizat prin handicap cu accentuarea semnelor existente i fr stabilizare timp de 6 luni. Formele clinice evolutive sunt urmtoarele: Scleroz multipl recurent remisiv (SMRR) se caracterizeaz prin pusee bine definite clinic cu remisiune complet, cu persistena unor semne minime sau fr recuperare. Nu se constat elemente de progresivitate a bolii ntre pusee. Forma SMRR caracterizeaz evoluia precoce a bolii la 60-70 % din pacieni, apare mai frecvent la femei, i debuteaz mai des n jurul vrstei de 30 ani. Scleroz multipl secundar progresiv (SMSP) Iniial evoluia bolii este sub form de pusee, ulterior prezint evoluie progresiv, agravant cu sau fr pusee suprapuse. Reprezint transformarea primului tip expus anterior n medie dup 10 ani de evoluie Scleroz multipl primar progresiv (SMPP) se manifest de la nceput cu progresiune lent a simptomelor fr agravare brusc (ocazional sub form de pusee cu faze temporare de platou i remisiuni foarte discrete ale simptomelor bolii. Caracteristic e vrsta mare la debut (dup 40 ani), rar cu nevrit optic ca simptom de debut dar frecvent cu paraparez, are distribuie relativ egal la ambele sexe. Scleroza multipl progresiv cu recurene (SMPR) prezint progresie continu de la debut (evoluie asemntoare celei precedente), dar cu episoade acute de agravare a semnelor clinice.

Forma malign de SM este rapid progresiv, cu invaliditate sever sau deces n scurt timp de la debut Forma benign de SM exist atunci cnd dup 10 ani de la debut nu prezint agravare clinic sau nu s-a depit scorul EDSS de 3. Manifestri clinice Simptome precoce Paresteziile ntr-una sau mai multe extremiti, la nivelul trunchiului sau al unei hemifee, pierderea sensibilitii (30-40% din cazuri) Scderea forei musculare (slbiciunea unuia sau a mai multor membre se poate instala insidios ca oboseal n timpul activittii) sau tulburri de coordonare ale piciorului sau minii (dificulti la mers sau pierderea dexteritii) (30-35% din cazuri) Tulburri de vedere ca de exemplu cecitatea parial i durere la nivelul unui ochi (nevrita optic retrobulbar n 20-30% din cazuri), diminuarea vederii sau scotoame Pareza nervilor oculomotori cu apariia diplopiei Toate acestea indic o afectare difuz a SNC i frecvent apar cu luni sau ani naintea precizrii diagnosticului. Semnele i simptomele pot fi agravate de cldura excesiv (vreme cald, baie fierbinte, febr). Semnele clinice ale SM n perioada de stare pot fi: Modificarea status-ul mental cu: Apatia, neatenia, lipsa de discernmnt Labilitate emoional (confundat uneori cu isteria), euforie sau depresie reactiv, accese subite de plns i rs spasmodic (prin paralizie pseudobulbar) indic afectarea tracturilor corticobulbare ale controlului emoional Pierderea memoriei, dificulti n soluionarea problemelor, prelucrarea lent a informaiilor i dificulti n rezolvarea problemelor cognitive Crizele convulsive i afazia apar rar Mai trziu n evouia bolii apar modificri precum vorbirea sacadat (pronunie lent cu tendina de a ezita la nceputul unui cuvnt sau silabe), mania, demena. Disfunciile cognitive sunt frecvente n SM avansate, dar pot aprea de asemenea n stadiile precoce sau chiar de la debutul bolii. Paralizii ale nervilor cranieni: Apar unul sau mai multe din urmtoarele semne oculare:

Nevrita optic cu edem papilar nsoit de scderea vederii, iar pupila nu rspunde prin constricie complet la lumin (n cazurile severe, pupila de partea afectat poate fi mrit sau neregulat) Atrofia parial a nervului optic cu decolorare papilar Modificri ale cmpurilor vizuale (scotom central sau ngustarea general a cmpurilor) Oftalmoplegie cu diplopie Nistagmusul care poate fi cauzat de leziunile din cerebel sau nucleii vestibulari apare frecvent Semnul Argyll-Robertson i cecitatea total sunt rare. Nevrita optic se manifest la nceput prin nceoarea vederii n cmpul vizual central, care poate rmne uoar sau poate avansa pn la pierderea vederii i rareori, la pierderea perceperii luminii. n cazurile uoare, pacientul se poate plnge de o pierdere subiectiv a luminozitii la ochiul afectat. Simptomele sunt n general monoculare, dar atacurile pot fi bilaterale. Durerea, localizat n orbit sau n zona supraorbital, este n mod tipic prezent, poate precede simptomele vizuale i poate fi intensificat de micrile oculare. Oftalmoplegia internuclear (OIN) care cauzeaz diplopia se manifest printr-o ntrziere sau o dispariie complet a adductiei la tentativa de a orienta privirea orizontal spre lateral, nsoit de nistagmus la ochiul n abductie. Convergena este pstrat, deosebind OIN de paralizia de drepti interni. Prezenta unei OIN bilaterale la un pacient este foarte sugestiv pentru diagnosticul de SM. Alte deficite ale micrilor oculare includ paralizia privirii orizontale datorat leziunilor ipsilaterale ale tegmentului pontin lateral i sindromul "unu si jumtate", care const din paralizia privirii orizontale ntr-o direcie i o OIN n cealalt. Alte semne ale afectrii nervilor cranieni sunt rare i, cnd sunt prezente, sunt cauzate de leziuni la nivelul trunchiului cerebral n aria nucleilor nervilor cranieni: surditatea (rar), vertijul (frecvent), parestezia facial unilateral sau durerea (care amintesc de nevralgia de trigemen), pareza sau hemispasmul facial. Vertijul poate aprea subit i ntr-o manier dramatic cu dezechilibru n mers i vrsturi i poate fi pus un diagnostic incorect de labirintit acut. Originea vertijului n trunchiul cerebral poate avea ca rezultat asocierea semnelor "de vecintate", incluznd interesarea nervului trigemen sau a facialului, prezena nistagmusului. Tulburri motorii Reflexele osteotendinoase (rotulian, ahilian) sunt exagerate i frecvent apar semnul Babinski i clonusul. Reflexele cutanate abdominale sunt absente.

Poate fi prezent tonusul motor crescut (spasticitatea), reflexul Hoffmann, toate indicnd o afeciune a tractului piramidal. Uneori un reflex tendinos (ex. reflexul tricipital) poate fi pierdut din cauza unei leziuni focale n zona de ptrundere a rdcinilor dorsale prin care trec fibrele aferente ale arcului reflex motor, simulnd o radiculopatie. Pacienii acuz deseori simptome unilaterale dar examenul relev semne de afectare bilateral corticospinal. Apare frecvent tremorul intenional cauzat de leziunile cerebeloase iar continuarea efortului voluntar l accentueaz. Micrile sunt ataxice: tremurnde, neregulate, ezitante, ineficace. Poate apare tremorul static evident cnd extremitatea cefalic nu e susinut. Scderea forei musculare i spasticitatea prin leziunea tracturilor corticospinale duc la un mers ezitant, rigid. n stadiul precoce al bolii, pierderea forei musculare poate s nu fie detectabil la examinare. Mai trziu n evoluie, combinaia ntre spasticitate i ataxie cerebeloas poate duce la invaliditate total. n stadii tardive rspunsul la un stimul senzitiv poate fi spasmul dureros n flexie. Triada Charcot (nistagmus, tremor intenional i vorbire sacadat) este o manifestare cerebeloas frecvent n boala avansat. Poate apare dizartria uoar prin leziune cerebeloas, tulburri de control cortical sau afectri ale unor nuclei bulbari. Lezunile cerebrale pot duce la hemiplegie care poate fi i simptomul de debut. Poate apare i mono- i paraparez. Tulburri senzitive Pierderea complet a sensibilitii cutanate este rar dar paresteziile i diminuarea sensibilitii (ex. dureroas, termic, vibratorie i proprioceptiv articular) pot aprea frecvent i sunt deseori localizate, de exemplu la mini i picioare. Paresteziile apar ca furnicturi, "ace" sau rar ca durere arztoare iar hipoestezia ca amoreli sau senzaia de "zon moart". Simptomele adesea ncep ntr-o zon focal a unui membru, a trunchiului sau a capului i apoi se extind n cteva ore sau zile n zone adiacente ipsilaterale sau controlaterale ale corpului. Interesarea unor zone segmentare ale trunchiului "n cordon" este de ajutor n diagnostic, deoarece difereniaz atacul senzorial cu origine medular de neuropatiile periferice cauzate de sindromul Guillain-Barre sau de alte cauze. La pacienii cu deficite senzoriale instalate sunt frecvente senzaiile neplcute de pri ale corpului "umflate", "umede", "reci" sau cu un "nveli strns". Pacienii pot prezenta leziuni i fracturi ale halucelui cauzate de cderea nesesizat a piciorului. Simptomul Lhermitte este o senzaie pasager asemntoare trecerii curentului electric, produs de flectarea gtului sau de tuse. care coboar de-a lungul coloanei i a membrelor inferioare.

Tulburri vegetative Miciunile imperioase sau ezitante, retenia parial de urin sau o uoar incontinen, constipaia, impotena sexual la brbai i anestezia genital la femei sunt frecvente cnd este afectat mduva spinrii i pot fi prezente de la debut. n stadiile avansate poate s apar incontinena de urin i materii fecale. Simptome auxiliare Sensibilitatea la cldur apare la majoritatea pacienilor cu SM prin apariia sau agravarea simptomelor n timpul expunerii la cldur. O form caracteristic de sensibilitate la cldur este simptomul Uhthoff, n care nceoarea tranzitorie a vederii, n general monocular, apare la efort sau n timpul expunerii la cldur, la un pacient care a prezentat o nevrit optic. Fatigabilitatea este prezent la majoritatea pacienilor cu SM. Oboseala este prezent tipic la jumtatea dup-amiezei i poate lua forma de parez motorie accentuat la efort, de fatigabilitate mental sau de oboseal i somnolen. Rareori apar crize epileptice (2-3%), descrcri clonice de trunchi cerebral, polineuropatie, dureri, nevralgie bilateral de trigemen. Atacurile paroxistice Constau din fenomene scurte, stereotipe, recurente. Tipice sunt "crizele tonice", n care o senzaie neplcut de furnictur sau o alt senzaie este asociat cu contractura tonic a unui membru, a feei sau a trunchiului. Celelalte constau din paroxisme de dizartrie si ataxie, diplopie sau paralizii, parestezii sau dureri unilaterale tranzitorii. Atacurile pot fi pasagere sau pot persista 30 secunde sau mai mult. Ele debuteaz de obicei n rafale, aprnd de mai multe ori pe zi, iar pacientul poate identifica factorii precipitani, cum ar fi anumite micri care declaneaz atacurile sau hiperventilaia. Evaluarea clinic n SM se poate face dup scala Kurtzke Expanded Distability Status Scale (EDSS) care se bazeaz pe un scor ce apreciaz funciile piramidale, cerebeloase, ale trunchiului cerebral, intestinului i vezicii urinare, cele senzoriale, vizuale i mentale. Evoluie este foarte variabil, imprevizibil i la majoritatea pacienilor recidivant dar unele caracteristici clinice i de IRM par a avea valoare prognostic. Factorii de prognostic favorabil includ debutul precoce (nainte de 40 de ani, excluznd copilria), simptome vizuale sau senzitive singure la debut (formele monosimptomatice au evoluie mai favorabil ca cele polisimptomatice), debutul localizat (nerv optic, mduva spinrii), evoluia recurent-remisiv i disfuncie neurologic minim la 5 ani dup debut. La sexul feminin evoluia pare mai favorabil dect la sexul masculin

(numai n primii 5 ani). De asemenea remisiunea aproape complet i durabil dup primul puseu are semnificaie favorabil. Factorii de prognostic nefavorabil includ prezena de la debut a plcilor mari i grupate, a mai multor pusee, a leziunilor diseminate, ataxia trunchiului, tremorul sever de aciune i evoluie primar cronic progresiv. Examene paraclinice : Examenul lichidului cefalorahidian (LCR) numrul celulelor la 50% normal, la restul n medie 11 elemente/mm3 (ntre 6 i 50). Apare pleiocitoz cu celule mononucleare. Numrul de celule din LCR este n general mai mic de 20 de celule/l n SM, un numr de peste 50 celule/l este neobinuit dar poate aprea la debutul bolii, iar pleiocitoza cu peste 75 de celule/l sau detectarea leucocitelor polimorfonucleare n LCR, face ca diagnosticul de SM s fie improbabil. Pleocitoza este prezent mai frecvent la pacienii tineri cu SM recurent remisiv dect la pacientii mai vrstnici cu SM progresiv bariera hematoencefalic la 90% intact, la restul albuminorahie pn la maxim 16x10-3, uoar cretere ale coninutului de proteine totale. Diverse formule sunt utilizate pentru a diferenia IgG sintetizate local de IgG serice care pot ptrunde pasiv n SNC, traversnd o barier hematoencefalic afectat. O formul util exprim raportul ntre IgG i albuminele din LCR mprit la raportul lor din ser ("indexul IgG din LCR"). reacie imun intratecal: la 75% Ig G>0.7, apare o cretere a nivelului de Ig totale i se observ prezena Ig oligoclonale, apare sintez intratecal dup formula Reiber la 90%, confirmare de benzi oligoclonale la 95%. Benzile oligoclonale a IgG din LCR sunt detectate prin tehnicile de electroforez pe gel de agar. Acestea pot fi absente la debutul SM dar pot crete pe parcursul evoluiei bolii. Trebuie exclus o origine sistemic a benzilor oligoclonale. Potenialele evocate (PE), n special cele vizuale, pot evidenia o alungire semnificativ a anumitor unde bine definite. PE vizuale sunt foarte importante la pacienii cu suspiciunea clinic de scleroz multipl dar cu examenul IRM cerebral normal (pentru afectarea nervilor optici sensibilitatea PE vizuale este mai mare dect examenul IRM realizat cu aparatura aflat n uzul clinic curent). Latena patologic a rspunsurilor evocate n SM este considerat ca fiind rezultatul pierderii conducerii

saltatorii de-a lungul traseului axonilor demielinizai. Modificrile sunt nespecifice ns din punct de vedere etiologic i sunt de asemenea prezente i n alte boli, incluznd bolile vasculare n care nu apar demielinizri selective. IRM este cea mai sensibil metod pentru detectarea in vivo a leziunilor de SM din sistemul nervos central. Leziunile de SM au form rotund sau ovalar iar dimensiunea lor variaz de la civa milimetri la ceva mai mult de 1 cm n diametru (Iana George). Criteriile de diagnostic ale sclerozei multiple dup Barkhoff, modificate conform recomandrilor Comisiei Internaionale de Diagnostic a Sclerozei Multiple, sunt urmtoarele : 1- O leziune captant de gadolinium sau nou leziuni n hipersemnal T2, 2- Cel puin o leziune infratentorial, 3- Cel puin o leziune juxtacortical, 4- Cel puin trei leziuni periventriculare. Not. O leziune de mduv poate substitui o leziune cerebral. Pentru diagnosticul imagistic de scleroz multipl sunt necesare trei din cele patru criterii de mai sus. Studiile seriate IRM arat c noi focare anormale apar mult mai frecvent dect se anticipeaz prin criterii clinice, sugernd c debutul bolii subclinice este frecvent n SM. Exist o corelaie limitat ntre volumul total al leziunilor vizibile la imaginea T2 i statusul clinic al pacientului. Corelaia ntre msurtorile IRM i statusul clinic poate fi mbuntit prin metodele de afiare a imaginilor incluznd magnetizarea transferului de imagini, spectroscopia protonic cu rezonant magnetic i influenarea prin difuzie a imaginilor, care pot diferenia mai bine edemul, demielinizarea i pierderea axonilor. Examenul fundului de ochi poate fi normal sau arat inflamarea discului optic (papilita). La aproximativ 25% din cazuri sunt prezente teci venoase n jurul vaselor retinei date de migrarea transendotelial a limfocitelor. Paloarea discului optic (atrofie optic) urmeaz n mod frecvent dup episoadele de nevrit optic. Rareori, uveita a fost prezent la pacieni cu SM. Alte teste de laborator care pot fi de ajutor n anumite cazuri pentru diagnosticul diferenial cuprind: a) nivelul seric de vitamin B12, b) titrul virusului limfotrop de tip I (HTLV-1) pentru celulele T umane, c) VSH-ul, d) factorul reumatoid, anticorpii antinucleari, anti ADN (LES), e) reacia serologic VDRL, f) enzima de conversie a angiotensinei (sarcoidoz), g) reactii serologice pentru Borrelia (boala Lyme), h) acizii grai cu lan foarte lung (adrenoleucodistrofie) i i) lactatul seric sau

din LCR, biopsia muscular sau analiza ADN-ului mitocondrial (boli mitocondriale). Diagnosticul este indirect, dedus din datele clinice i paraclinice. Examinarea relev semne obiective de boal neurologic la marea majoritate a pacienilor. Semnele patologice la examinare sunt deseori mai larg rspndite dect se ateapt, pacienii acuznd frecvent simptome unilaterale dar n urma consultului se evideniaz semne de afectare bilateral. Acest lucru este de ajutor cnd permite excluderea unei leziuni focale unice ca surs a complexului de simptome. Unii pacieni cu SM pot avea simptome nensoite de semne neurologice obiective la examinare i sunt frecvent greit diagnosticai ca suferind de o reacie de conversie fapt ce trebuie evitat n afara cazului cnd sunt ndeplinite criteriile stricte de diagnostic ale acestei stri. Criterii de diagnostic SM sigur clinic (clinically definite MS) Dou pusee i tablou clinic pentru dou leziuni separate sau Dou pusee i tablou clinic pentru o leziune i o alt leziune subclinic (evideniat prin explorri neurofiziologice sau neuroradiologice) SM sigur la examinare de laborator (laboratory-supported definite MS) Dou pusee i tablou clinic sau paraclinic pentru o leziune i sintez de Ig G sau benzi oligoclonale n LCR sau Puseu i tablou clinic pentru dou leziuni separate i sintez de Ig G sau benzi oligoclonale n LCR sau Puseu i tablou clinic pentru o leziune i evideniere paraclinic a unei alte leziuni separat de aceasta i sintez de Ig G sau benzi oligoclonale in LCR SM probabil clinic (clinically probable MS) Dou pusee i tablou clinic pentru o leziune sau Puseu i tablou clinic pentru dou leziuni separate sau Puseu i tablou clinic pentru o leziune i evideniere paraclinic a altei leziuni SM probabil la examinare de laborator (laboratory-supported probable MS) Dou pusee i sintez de Ig G sau benzi oligoclonale n LCR

Diagnosticul SM este n general uor de pus la adulii tineri cu simptome recidivante si remisive care pot fi atribuite unor zone diferite ale substanei albe a SNC. Diagnosticul este mai dificil la un pacient cu un debut recent al acuzelor neurologice sau la un pacient cu evoluie primar progresiv. n aceste cazuri, pacientul trebuie interogat atent asupra existenei n istoric a unui atac anterior de care s nu-i fi amintit iniial. Alte manifestri care pot produce nesiguran n privina diagnosticului includ: 1. manifestri cu instalare rapid sau chiar exploziv, sugernd un accident cerebrovascular; 2. sindroamele progresive de trunchi cerebral, ridicnd problema unui gliom de trunchi cerebral; 3. mielopatia cervical din evoluia unei boli discale degenerative; sau 4. simptomele uoare (de ex. simptome senzoriale) nensoite de semne obiective la examinare. Rareori, n SM, poate aprea o leziune de mas din cauza inflamaiei intense i a tumefierii i sugereaz n mod eronat existena unei tumori primitive sau metastatice. IRM poate fi util pentru a argumenta existenta unei a doua leziuni cnd numai un singur sediu al tulburrilor a fost evideniabil la examinare. O RMN de confirmare trebuie s evidenieze fie patru leziuni care intereseaz substana alb, fie trei leziuni dac una dintre ele este localizat periventricular. Leziunile admisibile trebuie s fie mai mari de 3 mm n diametru. Pentru pacienii >50 ani, dou din criteriile urmtoare trebuie de asemenea s fie prezente: a). dimensiunea leziunii >5 mm; b). leziuni n vecintatea corpilor ventriculari laterali i c). leziune/leziuni prezente n fosa posterioar. Potenialele evocate pot fi folosite pentru a argumenta existena unei a doua leziuni neevideniate la examenul clinic. Diagnosticul diferenial Apariia unor simptome rare, necaracterisitice pentru SM (afazia, sindroamele extrapiramidale sugernd boala Parkinson, coreea, demena izolat, amiotrofia cu fasciculaii, neuropatia periferic, crizele epileptice sau coma) pune diagnosticul sub semnul ntrebrii. Diagnosticul diferenial se poate face cu afeciuni precum: 1). Lupusul eritematos sistemic (LES) care poate avea ca rezultat o afectare a SNC recidivant sau progresiv care mimeaz SM dar sunt prezente i semne caracteristice LES inclusiv VSH crescut, autoanticorpi i manifestri de boal sistemic. Manifestrile neuropsihice apar la mai mult de 80% dintre pacieni: cefalee intens, crize epileptice focale i generalizate, accidente cerebrovasculare, retinopatii prin modificri vasculitice, fenomene embolice coronariene legate de endocardita LibmanSacks, polineuropatie senzitivomotorie, mononeuritis multiplex, mielit transvers, psihoze, depresii, psihosindrom cerebroorganic cu delir,

labilitate emoional, capacitate redus de gndire i concentrare), polimiozit. Diagnosticul diferenial const n primul rnd n testele serologice (prezena de anticorpi antifosfolipidici APA, anticorpi anticardiolipinici ACA [ELISA, VDRL] sau lupus anticoagulani [LA], anticorpi ANA i anti ADN), examenul LCR (confirmare cantitativ a anticorpilor Ig G antineurali), teste de electrofiziologie (EEG nespecific, poteniale evocate adesea patologice) i ecografia transesofagian (emboli n endocardita L-S). 2). Boala Behcet care poate avea ca rezultat o afectare cronic a SNC. Este o vasculit imuncomplex de etiologie neelucidat al crei debut poate avea loc la orice vrst (vrful 20-40 ani) cu evoluie asemntoare cu SM, putnd apare manifestri clinice de meningit, tromboz de sinusuri venoase sau tromboz arterial, ocluzii arteriale (nevritr optic, pareze de nervi cranieni, deficite multifocale acute sau subacute ale SNC, crize epileptice, psihosindrom organic i mai rar mielopatie). Diagnosticul diferenial se face pe baza tabloului clinic (leziuni orale recidivante, modificri cutanate [leziuni asemntoare nodulilor eritematoi i acneei, tromboflebit, hiperiritabilitate], leziuni oftalmologice [irite, iridociclite, corioretinite, uveite], leziuni genitale caracteristice, artralgii, artrite ale articulaiilor mari, tulburri gastrointestinale, manifestri vasculare) i a investigaiilor paraclinice (examene de laborator [sindrom inflamator acut, leucocitoz cu deviere spre stnga], examenul IRM i CT [infarcte, semne de tromboz venoas sau de sinus], examenul LCR [pleiocitoz limfocitar, tulburri de barier, sintez de Ig G], modificare general a EEG). 3). Sindromul Sjgren n care s-a descris o afectare a SNC (creier i mduva spinrii) recidivant-remisiv. El afecteaz glandele salivare i lacrimale prin inflamaie cronic i autoimun. Examenul bioptic al glandei salivare difereniaz cu adevrat cele dou boli. 4). Sarcoidoza, boal sistemic granulomatoas de etiologie necunoscut, n care se pot produce paralizii de nervi cranieni (parez facial, atrofie optic progresiv), tulburri hipotalamice, hemipareze sau o mielopatie. Diagnosticul diferenial se face pe baza limfadenopatiei asociate evideniat la radiografia toracic, a afectrilor pulmonare sau hepatice, a nivelului crescut al enzimei de conversie a angiotensinei (n ser i n LCR), a splturii bronice, biopsiei granuloamelor tipice i a hipercalcemiei. 5). Borelioza Lyme, forma cronic, boal manifestat frecvent prin mielite cu tulburri de mers spastico-ataxice, encefalite (hemipareze, tulburri de sensibilitate i coordonare), prin afectri ale nervilor cranieni (pareze faciale, tulburri de auz i nevrit optic cu evoluie spre orbire) i prin polineuropatii axonale predominant senzitive i acrodermatit cronic

atrofic. Diagnosticul diferenial se face pe baza examenelor serologice i ale LCR. 6). Infecii cronice ca sifilisul, infecia cu HIV i cu patogeni oportuniti. Diagnosticul diferenial se face pe baza examenului serologic i pe baza examenului LCR. 7). Mielopatia asociat cu HTLV-1 (MAH paraparez spastic tropical) care e caracterizat printr-o durere dorsal, spasticitate progresiv afectnd predominant membrele inferioare i prin simptome legate de vezica urinar. Diagnosticul diferenial se face pe identificarea anticorpilor specifici pentru HTLV-1 n ser i n LCR i pe izolarea direct a virusului. 8). Boala cerebrovascular cu debut acut al unei tulburri focale a SNC la un individ sntos anterior. Deficitele focale progresive trebuie s sugereze ntotdeauna o leziune compresiv. Diagnosticul diferenial se face n primul rand pe baza examenelor imagistice (CT, IRM). 9). Limfomul primitiv al SNC care poate produce leziuni solitare sau multiple vizualizate la IRM i care pot semna cu leziunile acute din SM. In afara examenelor imagistice pentru diagnostic se folosete i biopsia stereotaxic cerebral. 10). Malformaii vasculare din fosa posterioar care pot produce instalarea unor tulburri neurologice progresive sau recidivante a trunchiului cerebral. Diagnosticul clinic este completat de examen CT i IRM cu substan de contrast, angiografie. 11). Gliomul pontin care este difereniat de SM prin tendina sa de a produce deficite progresive care implic structuri nvecinate iar diagnosticul se face imagistic cnd se precizeaz topografia i extinderea tumorii. 12). Malformaiile Chiari manifeste la vrsta adult (40-50 ani) care pot produce ataxie cerebeloas, nistagmus, migrene, torticolis, ameeal, deficite ale nervilor cranieni bulbari i ale nervilor cervicali superiori i parez spastic a membrelor. Radiografia craniului dilatat i IRM cranian evideniaz diagnosticul. 13). Mielopatia progresiv ce poate aprea n spondiloza cervical, n tumori ale mduvei spinrii sau n malformaii arterio-venoase. 14). Degenerescena asociat subacut a mduvei spinrii (mieloz funicular) care apare n avitaminoza B12 i n dou defecte motenite nrudite (mutaia n structura cobalaminei G i deficitul de ligand plasmatic R). Se pot produce sindroame asemntoare SM (pot apare simptome n absena anemiei megaloblastice). Apar tulburri ale sensibilitii profunde cu ataxie spinal, deficite motorii, tulburri ale sensibilitii superficiale, reflexe patologice, tulburri de libido i

poten sexual, tulburri micionale, exagerarea reflexelor, dureri. Diagnosticul diferenial se face pe baza nivelului seric al vitaminei B12 sczut, a nivelurilor serice crescute ale acidului metilmalonic i homocistein. 15). Miopatiile mitocondriale n care apare o perturbare a producerii de energie la nivel mitocondrial care este mai evident n organe cu activitate metabolic intens unde apar i semnele clinice. Din cauza spectrului larg de simptome care pot preceda mitocondriopatiile, orientarea diagnostic este dificil; apar combinaii de simptome care pot sugera mitocondriopatiile: deficit motor proximal, ptoz i oftalmoplegie extern (de regul fr diplopie), distonie i oftalmoplegie extern, retardare i demen psihomotorie i hipotonie muscular, crize convulsive cu sau fr mioclonus, deficit staturoponderal, hipoacuzie prin urechea intern, ataxie, degenerarea retinei. Includ encefalomielopatia necrotic subacut (boala Leigh), miopatie mitocondrial, encefalopatia, acidoza lactic i episoade pseudo-vasculare cerebrale (MELAS), neuropatia optic ereditar Leber, etc boli care pot fi excluse prin msurarea lactatului sanguin i din LCR, prin examen CT care evideniaz leziuni hipodense (cortical, ganglioni bazali), prin biopsie muscular (acumularea de mitocondrii anormale n fibre musculare anormale denumite ragged red fibers (fibre roii zdrenuite). Numele este sugerat de coloraia cu tricrom n care pe muchiul proaspt congelat apar acumulri mitocondriale roii. 16). Ataxiile ereditare care produc afectri simetrice progresive ale cordoanelor posterioare i ale tracturilor corticospinale i spinocerebeloase, cu sau fr afectarea sistemului nervos periferic. Clinic debutul este nainte de 25 ani cu ataxie progresiv, cu reflexe absente ale membrelor inferioare, cu tulburarea sensibilitii dependent de cordoanele posterioare i dezvoltarea unei dizartrii; apar simptome cardiace (tulburri de excitabilitate, cardiomiopatie obstructiv); mai pot apare cifoscolioz, semne ale cilor piramidale, atrofie i deficit muscular accentuat distal, atrofie optic, tulburri oculomotorii, hipoacuzie, vertij, diabet zaharat. Diagnosticul este clinic i de laborator prin confirmarea mutaiei genetice. Se mai pot face investigaii suplimentare ca poteniale evocate somatosenzitive, EKG, IRM, electronistagmogram. 17). Leucodistrofii care sunt afeciuni metabolice ereditare, caracterizate prin acumulri de lipide i demielinizare n SNC sau SNP: Leucodistrofia metacromatic (forma adult) debuteaz cu polinuropatie senzitiv distal i cu demen progresiv. Diagnosticul se face pe baza tabloului clinic, a examenului biochimic (cu reducerea sau absena activitii arilsulfatazei A n leucocite, ser i urin), i suplimentar pe baza biopsiei de nerv periferic, a examenului LCR (care

evideniaz creterea proteinelor), a examenului potenialelor evocate (care arat o laten patologic prelungit). Leucodistrofia cu celule globoide (boala Krabbe) (forma adult rar) se manifest cu tetraparez spastic, atrofie optic facultativ, polineuropatie, simptome cerebeloase i rar demen. Diagnosticul se face pe aspectul clinic i pe evidenierea deficienei enzimatice (lipsa galactocerebrozidazei) n cultur de fibroblati i suplimentar pe baza IRM, examenului LCR, poteniale evocate. n adrenoleucodistrofia apare deteriorare de tip demenial, tetraparez spastic, sindrom pseudobulbar, ataxie,cecitate, surditate, polineuropatie frust, insuficien suprarenal (culoarea armie a pielii). Diagnosticul pozitiv se face pe aspectul clinic i concentraia crescut a acizilor grai cu catene lungi n snge i n cultur de fibroblaste. La examenul IRM se observ o demielinizare masiv n creier i mduva spinrii i n examene de laborator modificri specifice bolii Addison; adrenoleucodistrofia este asociat cu o reacie inflamatorie intens n LCR. Neuromielita optic (sindromul Devic) este o form de scleroz multipl, caracterizat prin producerea unei nevrite optice bilaterale, urmat la un interval de zile sau sptmni de o mielit transvers. Uneori nevrita optic poate fi unilateral sau poate urma unui acces iniial de mielit. Aceast boal demielinizant este neobinuit la caucazieni dar mult mai frecvent la asiatici. Leziunile din SNC pot fi necrozante i severe. Examenul IRM evideniaz leziuni doar n mduva spinrii nu i n creier. Neuromielita optic este adesea un sindrom autolimitant, dar se poate prezenta ca o manifestare iniial a SM sau n asociaie cu LES sau boala Behcet. Mortalitatea este cca 50%. Tratamentul nu poate fi etiologic deoarece nu se cunoate cauza bolii. Posibilitile actuale terapeutice se pot grupa n urmtoarele categorii (Bjenaru): 1) Tratamente care modific evoluia bolii: tratamentul imunomodulator i cel imunosupresor; 2) Terapia puseului; 3) Tratamentul simptomatic i recuperator. 1) Tratamente care modific evoluia bolii: tratamentul imunomodulator se face cu: - interferon -1a (Rebif) 3 doze pe sptmn s.c., - interferon -1a (Avonex) 1 doz pe sptmn i.m., - interferon -1b (Betaferon) 1 doz s.c. la 2 zile, - glatiramer acetat (Copaxone) 1 doz s.c. zilnic.

Tratamentul imunomodulator se recomand pacienilor cu diagnosticul cert de SM form recurent-remisiv sau form secundar progresiv. Este contraindicat la cei cu depresii severe, cu sarcin n evoluie, cu boli hematologice grave, cu boli hepatice grave, cu neoplazii, etc. Eecul terapeutic la o form de tratament imunomodulator este definit cnd, sub tratament, un bolnav face 2 sau 3 recderi n 6 luni sau cel puin 4 recderi ntr-un an. Tratamentul imunosupresor se face cu mitoxantron (Novantrone) i are indicaie n forma secundar progresiv, SM progresiv recurent sau n cazul eecului tratamentului imunomodulator. Prezint reacii adverse importante hematologice i cardiotoxice. 2) Terapia puseului se face cu glucocorticoizi, n doze mari i.v.. Acetia scad durata i severitatea puseului, scad numrul de leziuni captante de gadolinium la examinarea prin IRM cerebral dar folosirea lor nu diminueaz invaliditatea acumulat prin pusee repetate. 3) Tratamentul simptomatic i recuperator ajut la diminuarea spasticitii, fatigabilitii, disfunciei vezicii urinare, disconfortului senzitiv. Exerciiul fizic regulat (ex. pedalarea pe loc, exerciii mecanice, notul, exerciiile de ntindere, mobilizarea activ a membrelor slbite i spastice, terapia fizic pentru antrenarea mersului) se recomand chiar i pacienilor cu boal avansat deoarece reduce spasticitatea, antreneaz inima i musculatura, avnd n plus beneficii psihologice. Tratamentul tremorului intenional se face cu propranolol, primidon, clonazepam, ondansetron, gabapentin, lamotrigin, carbamazepin, valproat. Se pot folosi manete de plumb de 300-700 g pentru a micora amplitudinea tremorului Tulburrile sfincteriene se combat astfel: vezica mic spastic cu oxibutinin, vezica mare flasc autosondare intermitent sau sond vezical fix, tulburrile de tranzit intestinal se pot trata prin schimbarea tipului de alimentaie, supozitoare, clisme sau dimpotriv antidiareice, de la caz la caz. Oboseala cronic se poate trata cu amantadin, cafea, aspirin. Spasticitatea poate fi combtut prin: baclofen (Lioresal), benzodiazepine, gabapentin, toxin botulinic, dantrolenum, etc. Durerea neurogen poate fi tratat cu gabapentin, amitriptilin, carbamazepin, valproat. Simptomele paroxistice sunt reprezentate de un grup de manifestri sensitive sau motorii care apar brusc, se extend n cteva secunde, dureaz secunde-minute, apar de mai multe ori n cursul aceleiai zile i nu las sechele. Sunt consecina unei transmiteri efaptice a impulsurilor nervoase la nivelul axonilor, n zonele de demielinizare. Aceste simptome pot fi declanate uneori de cldur, de stimuli senzitivi sau de anumite micri. Clinic pot fi distonii paroxistice, spasme tonice, deficit motor

tranzitoriu, miokimii faciale, singultus, parestezii paroxistice, semnul Lhermitte, nevralgii paroxistice, prurit paroxistic. Tratamentul se face n funcie de simptom. Tulburrile cognitive, care pot evolua pn la demena multisclerotic, sunt consecina leziunilor primare de degenerescen axonal i pierderii neuronale caracteristice pogresiei bolii, urmate de atrofia cerebral. Tratamentul const n utilizarea ct mai precoce a medicamentelor imunomodulatoare sau/i imunosupresoare. Pacientul trebuie s ncerce s-i menin o via normal i activ, pe ct posibil, dar trebuie s evite suprasolicitarea, oboseala i expunerea la temperaturi ridicate. Nu exist referine cu privire la riscul vaccinrii. Leziunile de decubit i infeciile urinare trebuie evitate la pacienii imobilizai i trebuie evaluat necesitatea autosondrii vezicale intermitente. ncurajarea i linitirea bolnavilor sunt foarte importante iar depresia manifest clinic trebuie tratat prin consiliere i antidepresive: triciclice (amitriptilina), inhibitori de recaptare a serotoninei (fluoxetina, paroxetina, sertralina), etc.