les saf 2014

Boala lupică

• Boală autoimună cronică in care organele si tesuturile sunt lezate prin autoanticorpi si complexe imune.

• Evolutie cu exacerbări şi remisiuni imprevizibile şi manifestări clinice complexe prin afectare multiorganică

Incidenţa anuală: 6-35/105

Incidenţa crescută la afroamericani

Sex ratio 1/9 în perioada activă genital şi 1/3 în afara ei

Patogenie

Disreglarea răspunsului imun = elementul central

Teren genetic Factori de mediu

Factori hormonali

Anomalii LT şi LB

Furnizarea de antigene

Autoanticorpi patogeni

Persistenţa CI

LT autoreactive


Anomalii LT şi LB


Furnizarea de antigene Antigenele primare în LES =

NUCLEOSOMII (cromatină ce conţine ADN şi histone)

Celula apoptotică

Vezicule apoptotice la

suprafaţa celulei ce

conţin nucleosomi

fosfatidilserină

ACL

NUCLEOSOMII sunt eliberaţi spaţiul extracelular

preluaţi de CPA prin receptori pentru nucleosomi

prelucrare şi prezentare către LT helper

stimulare LB nucleosomi specifice în sinteza de autoanticorpi

Anomalia primară = tendinţa la apoptoză crescută/aberantă ce furnizează materialul antigenic


Anomalii LT şi LB


Anomalii LT şi LB

•hiperactivare

•autoreactivitate

•apoptoză redusă a celulelor autoreactive

Teren genetic


Anomalii LT şi LB



Persistenţa CI

Factori de mediu

Factori hormonali

LT autoreactive

Factorii hormonali în boala lupică

•Sex ratio 1/9

•Agravare boala lupică prin estrogeni pe modele murine

Teren genetic


Anomalii LT şi LB



Persistenţa CI

Factori de mediu

Factori hormonali

LT autoreactive

II III IV

Factorii de mediu în boala lupică

•Radiaţiile ultraviolete

•Dieta

•Agenţi microbieni

•Boala lupică indusă medicamentos

Rolul VEB

•RI anti VEB patologic (antiEBNA1 în loc de EBNA 3) prezintă reactivitate încrucişată cu anticorpii anti Ro şi antiSm, ce sunt primii autoanticorpi care apar şi care preced boala lupică cu ani de zile

Boala lupică indusă medicamentos

•hidralazina

•procainamida

•izoniazida

•hidantoina

•clorpromazina

•metildopa

interferon

•D-penicilamina


Diferă de boala lupică clasică

• artrită • serozită

• fatigabilitate, malaise

• febră mică


Afectarea renală şi a SNC sunt rare

AAN antihistone

Manifestările dispar la câteva săptămâni de la întreruperea medicamentului

Teren genetic


Anomalii LT şi LB



Persistenţa CI

Factori de mediu

Factori hormonali

LT autoreactive

II III IV

Leziuni induse în boala lupică prin autoanticorpi patogeni

• Citopenii imune: AHAI, PTI, limfopenie • Nefrita: antidsDNA, antiRo, • Dermatita: antiDNA, antiRo• Vasculita: antiRo, ANCA• Sindrom sicca: antiRo

• Afectarea SNC: antineuronali, antiribosom P

• Tromboze vasculare/avorturi recurente: anticorpi antifosfolipidici

Teren genetic


Anomalii LT şi LB



Persistenţa CI

Factori de mediu

Factori hormonali

LT autoreactive

II III IV

Leziuni în boala lupică induse prin CI si LT autoreactive

• nefrită

• artrită

• vasculită

• afectarea SNC

• trombocitopenie - mecanismul “spectatorului inocent”

Tablou clinic

Tabloul clinic depinde de:

• Episoadele de activitate

• Leziunile organice sechelare

• Complicaţiile tratamentului !!

• Gradul de imunodeficienţă secundară LES poate fi accentuat de tratament

Simptome sistemice

• fatigabilitate

• febră persistentă - sindr febril prelungit

• scădere ponderală

Afectarea musculo-scheletală

•90% din pacienţi

•artralgii - simptomul tipic•IFP, MCF, pumn, genunchi

• artrita neerozivă - inflam. periartic. cu afectarea tendoanelor

artropatia Jaccoud (deformări reductibile)

• mialgii

• miozită cu creşterea CK, LDH, aldolaza

•miopatie cortizonică

Osteonecroză aseptică de cap femural Factorii de risc:

Sdr. APL secundar

Corticoterapia

• Manifestari musculare

Afectarea mucoaselor

•ulceraţii - nazale, palatul moale şi dur


de obicei asimptomatice, nedureroasedevin simptomatice prin suprainfecţie (Candida)

Mec.: inflam. mucoaselor vs. vasculita mucoaselor

Afectarea tegumentelor

Leziuni acute/ subacute/cronice


Fotosensibilitatea - 50% din pacienţi, îndeosebi caucazieni

Alopecia - 50% din pacienţi

Leziuni acute

Rash malar “în fluture” fotosensibil

Leziuni acute

Erupţii buloase -

Erupţii morbiliforme

Leziuni subacute

Erupţii papulo-scuamoase (scuamă fină)

Erupţii psoriaziforme

Erupţii anulare, policiclice

Erupţii pitiriaziforme

Leziuni croniceLES discoid - 25% cazuri•de obicei pe faţă şi scalp

•lipsa fotosensibilităţii•atrofie cutanată•descuamare •teleangiectazii •eritem cutanat

•predispoziţie pentru pavilonul urechii

Leziuni cronice

paniculită - lupus profundus

Alopecia

•tipic subţierea şi friabilitatea firului de păr în perioadele de activitate + “păr lupic”

•căderea difuză a părului după o perioadă de exacerbare LES, de obicei febrilă - oprirea creşterii în perioada acută urmată de eflux masiv de telogen

•LES discoid al scalpului - alopecie cicatricială

Alte tipuri de afectare cutanată

•livedo reticularis

•urticarie şi angioedem - deficit C1INH prin autoanticorpi

•purpura digitală

•purpura palpabilă

Afectare seroaselor•50% cazuri

•pleură/pericard/peritoneu

•Exudat cu C3 , AAN, celule lupice, hipergamaglobulinemie policlonală

•Biopsia de seroasă: infiltrat limfo-plasmocitar, c. hematoxilinixici, depunere linară CI

•Pleurita este mai frecventă decât pleurezia; poate determina durere toracică intensă

•Pleurezia - lichid puţin/moderat; uni- sau bilaterală; de obicei simptomatică

Evoluţie către rezoluţie completă îngroşare sau simfiză pleurală reziduală

•Pericardita: asimptomatică sau durere şi frecătură; rar tamponadă

•Peritonita - abdomen acut medical

Afectare pulmonară

•pleurită/pleurezie•pneumonita lupică

•embolia pulmonară

•50% cazuri

•hemoragia alveolară

•fibroza pulmonară

•“shrinking-lung” - plămânul mic

•pneumonia infecţioasă

•hipertensiune pulmonară

Pneumonita lupică

•debut acut•febră, dispnee, durere pleurală•tuse, hemoptizie

• poate fi simptom de debut• risc crescut postpartum

• Rx: infiltrate acinare segmentare uni- sau bilaterale cu predispoziţie pentru lobii inferiori• diagnostic diferenţial cu infecţiile respiratorii şi hemoragia alveolară- culturi spută/ hemoculturi/ bronhoscopie/biopsie pe torace deschis

• evoluţie către fibroza pulmonară

• corticoterapie doze mari imunosupresoare

Hemoragia alveolară •2% din cazuri• debut acut• dispnee, tuse, febră• hemoptizia poate lipsi

• caracteristic: anemie acută • Rx: infiltrate difuze bilaterale •1/3 cazuri asociază infecţie pulmonară cu Legionella, Aspergillus, citomegalovirus, herpes simplex virus

•Bronhoscopie cu LBA (lichid sanguinolent, macrofage cu hemosiderină, diagnosticul infecţiei concomitente)

•Biopsia pulmonară pune diagnosticul

Hemoragia alveolară

Mortalitate: 40-90%

• corticoterapie doze mari imunosupresoare • plasmafereza

Tratament

•tratamentul infecţiilor asociate

Afectarea cardio-vasculară

•30 -60 % din cazuri

•pericardita

•afectarea endocardului valvular

•miocardita

•cardiomiopatie dilatativa si rar hipertrofica

•vasculita arterelor coronare

•ateroscleroza accelerată

•vasculita leucocitoclazică - purpura palpabilă

Afectarea SNC

•50 % din cazuri•Manifestări acute/cronice focale sau difuze

•convulsii

•psihoze

•tulburari de somn

•depresii profunde

•tulburari de personalitate•coma

•Accidente vasculare cerebrale - vasculopatie trombotică inflamatorie

•Ramolisment cerebral/demenţă - recurenţa ischemiei

Afectarea SNC

Diagnosticul afectării SNC•LCR - exudat, pleiocitoză

•MRI, PET, SPECT - demielinizare/ infarcte cerebrale

•EEG cantitativă

• anticorpi antiproteină P ribosomală în ser - diagnosticul diferenţial cu psihoza cortizonică

• anticorpi antineuronali în LCR- reacţie încrucişată cu anticorpi antilimfocitari

•LTC antimielină - reacţie încrucişată cu anticorpi antilimfocitari

Diagnosticul afectării SNC

Afectarea renală

•50 % din cazuri

•AANds, complement scăzut

•5 clase WHO

• Clinic: fără anomalii

Clasa I

•Histopatologic: fără anomalii histologice

• Prognostic excelent

• Tratament: nu necesită

•ME: depozite electronodense în mezangiu

Clasa II - GN mezangială

• Prognostic bun

• hipertrofie mezangială • depunere de CI în mezangiu

Histologic

•Clasa IIA - 25% asimptomatică

• proteinurie minimă tranzitorie şi/sau microhematurie

• Clasa IIB

• C3 şi C4 scăzute • titruri crescute de dsAAN

1/3 cazuri

• nu se tratează

•Corticoterapie 0.5 - 1 mg/kg/zi 4-12 săptămâni cu scăderea lentă a dozei

Clasa II B - tratament

•Indicat pentru proteinurie > 1g/zi

Clasa III - GN proliferativ-focală

• Proliferare mezangială şi endotelială• Îngustarea lumenului capilar• Depunere liniară a CI subendotelial

< 50% glomeruli afectaţi

Histologic

Clinic:• proteinurie < 1g/zi si hematurie

• 20% cazuri sindrom nefrotic

Clasa III - GN proliferativ-focală

• proteinurie < 1g/zi si hematurie• 20% cazuri sindrom nefrotic


80% cazuri

Laborator:

• Prognostic moderat

• corticoterapie 1 mg/kg/zi 4 -12 săptămâni• pentru lipsă răspuns/ recidive/ de la început pentru leziuni active multiple - ciclofosfamidă 100 - 150 mg/zi po

Tratament

• depunere liniară a CI subendotelial

> 50% glomeruli afectaţi

• corpi hematoxilinici • proliferare celulară cu formare de semilune

Clasa IV - GN proliferativ-difuză

• proteinurie moderată/ masivă + hematurie

• hematurie cu cilndri hematici

• IR uşoară/moderată/severă

•HTA secundară

Clinic:

Histopatologic:


100% cazuri

Clasa IV - GN proliferativ-difuză

Laborator:

Tratament asemanator cu GN proliferativ-focală + puls-terapie

plasmafereză

Prognostic garv

Sindrom nefrotic

HTA secundară

C3 şi C4 normale; dsAAN absenţi

Clasa V - GN membranoasă

Microhematurie

Depozite de CI granulare subepitelial

Corticoterapie 1mg/kg/zi 6-12 săptămâni Ciclofosfamida

Tratament

Ciclosporina 3.5 -5 mg/kg/zi

Clinic

Histologic

Laborator:

IR severă

Scleroză glomerulară focal-segementală sau globală Semilune fibroase

Scleroza glomerulară

Scleroză vasculară

Prognostic garv Tratament = dializa transplant

Histopatologic:

NEFROPATIA LUPICA• Afectare renala in 60-70% de cazuri

• Clasificare NEFROPATIA LUPICA a OMS a neritei lupice: – Clasa I-absenta leziunilor sau leziuni minime– Clasa II-GN mesangiala– Clasa III-GN focal proliferativa– Clasa IV-GN difuza proliferativa (50% cazuri)

• 50% prezinta sindrom nefritic,aprox. 50% au sindrom nefrotic

• Cea mai agresiva leziune renala - 30% progreseaza spre I Ren terminala

– Clasa V-GN membranoasa

•Corpi hematoxilinici

Biopsia renală - leziuni active

•Trombi intravasculari •Leziuni “wire-loop” •Necroză fibrinoidă perete vascular •Semilune epiteliale •CI subendotelial sau subepitelial (IHC)

•Scleroză glomerulară

Biopsia renală - leziuni inactive

•Semilune fibroase •Fibroză tubulo-interstiţială

Afectarea hematologică• anemie

• boală inflamatorie cronică • AHAI cu IgG la cald

• aplastică

• leucopenie •neutropenie autoimună

• PTI cronică în asociere cu APL

•limfopenie autoimună

• Fixare CI pe trombocite

• trombocitopenie

•hipercoagulare •ACL, LA

•anticorpi antifct. II, VIII, IX, XI

•Von Willebrandt dobândit

•pierderea ATIII în urină în sindromul nefrotic

•hipocoagulare

Afectarea digestivă

•Durere abdominală - abdomen acut medical

•peritonita

•pancreatita

•vasculită mezenterică

•perforare intestinală

•ulcere oral/faringiene; disfagie

•hepatită cronică activă/CH

Afectarea oculară

•episclerită

•conjunctivită

•glaucom

•corpi citoizi

•retinopatie

•edem papilar

•nevrită optică

•obstrucţia arterei /venei centrale a retinei

Patologia sarcinii

dependentă de APL

proprie bolii lupice

•prematuritate/dismaturitate

•pierderi de sarcină

Imunodeficienţa secundară LES

Cauze:

•deficitul LT şi LB de răspuns normal după stimulare cu antigene exogene

•corticoterapia şi imunosupresoarele

•neutropenia indusă prin tratament

Imunodeficienţa secundară LES Infecţii recidivante cu:

•Candida, alţi fungi !! inclusiv septicemie

•mycobacterii tipice şi atipice

•Stafilococ auriu şi alb !! inclusiv septicemie

• herpes Zoster, citomegalovirus

• infecţii urinare cu germeni Gram -

• P. carinii

Investigaţii paraclinice

Investigaţii serologice

•AAN: latex; IFI; ELISA sau RIA

•ACL, VDRL, LA

•anticorpi caracteristici LES: antidsAAN, antiSm, anticromatină (antinucleosomi) – ANuA, antiribosomi P şi anti hnRNP

•dozarea complementului şi fracţiunilor

•test Coombs/anticorpi antitrombocitari

•anticorpi antineuronali

•anticorpi C1q – corelaţi cu puseele renale ale LES şi cu tipul proliferativ de GN

Diagnosticul pozitiv

Criteriile ARA

1. Rash malar

2. Rash discoid

3. Fotosensibilitate

4. Ulcere orale sau nazofaringiene

Criteriile ARA

5. Artrită neerozivă ce afecteză 2 artic. periferice6. Serozită - pleurită/pericardită

7. Afectare renală•proteinurie persistentă 0.5g/zi

•cilindri celulari, hematici, granulari, tubulari

Criteriile ARA

8. Afectarea SNC•Convulsii după excluderea cauzelor metabolice, elctrolitice şi medicamentoase

•Psihoze după excluderea cauzelor metabolice, elctrolitice şi medicamentoase

Criteriile ARA

9. Afectarea hematologică

•anemie hemolitică cu reticulocitoză

•leucopenie < 4000/mm3 în 2 ocazii

•limfopenie < 1500/mm3 în 2 ocazii

•trombocitopenie < 100 000/mm3 după excluderea cauzelor medicamentoase

Criteriile ARA

10. Afectarea imunologică• Fenomen LE • AAN ds

• VDRL fals pozitiv 6 luni • AAN antiSm

11. AAN•Titru crescut •Excluderea LES medicamentos

Diagnosticul pozitiv - 4 criterii ARA

Diagnosticul de activitate

Activitate clinică

•simptome sistemice îndeosebi astenie şi febră

•erupţii tegumentare tip LES acut/subacut, purpură sau necroză vasculară

•artralgii/artrite, serozită, ulceraţii mucoase

Activitate paraclinică

•Titru crescut AANds •Scăderea fracţiunii C3

•Anemie hemolitică

•Hipergamaglobulinemie, CIC

•Leziuni active pe biopsia renală

Tratament

•analgezice

Afectarea musculo-scheletală

•AINS •hidroxiclorochina

•corticoterapie doze mici - 7.5 -15 mg/zi

I. Boala neamenintatoare de viata

•Evită expunerea la UV

Afectarea cutanată

•Ecrane solare cu SPF > 15

•Corticosteroizi topici

•Antimalarice

•Dapsona, îndeosebi pentru leziuni buloase

•AINS

Serozita

•Antimalarice de sinteză •Corticoterapie doze mici

I. Boala amenintatoare de viata

•Corticoterapie doze medii - 0.5 - 1 mg/kg/zi

AHAI, PTI

•Danazol •Imunosupresoare

•Vasculita cu leziuni necrotice severe

Indicaţii corticoterapie doze mari/imunosupresoare

•Miocardită

•Pneumonită lupică

•GN proliferativ-difuză, membranoasă

•Comă, convulsii

Indicaţii corticoterapie doze mari/imunosupresoare

•Defecte cognitive severe

•Mielopatii

•Ciclofosfamida po sau puls-terapie

Imunosupresoare

•Azatioprina

•Ciclosporina

Tratamentul infecţiilor prompt, antibiotice cu spectru larg

gamaglobuline IV

Profilaxia infecţiilor

vaccinare

•aciclovir •biseptol

Alte terapii

Anticorpi monoclonali anti CD40L sau anti CD20

Anticorpi monoclonali anti fracţiunea C5 a complementului - efect antiinflamator

Micofenolat mofetil - afectarea renală

Prognostic

• vârsta înaintată • sexul masculin • afroamericani • afectare cerebrală severă

Prognostic nefavorabil

• GN proliferativ-difuză şi fibroza glomerulară

• ateroscleroza accelerată

• imunodepresia profundă

Prognostic nefavorabil

Evoluţie • Supravieţuire la 1 an 95%

• Supravieţuire la 5 ani 85%

• Supravieţuire la 15 ani 63%

Cauze de deces în LES

• Infecţii• Nefrita severă - IRC• Cardita, IMA, HP• Cerbrale - AVC

• Perforatie intestinală

• Accidente embolice in SAP

Sindromul anticorpilor antifosfolipidici APL

• tromboze arteriale şi venoase recurente

• avorturi spontane

• trombocitopenie moderată

Cea mai frecventă trombofilie dobândită

Mecanismele apariţiei APL

• oxLDL sau bacterii exogene (streptococ, H. Pylori, S. cerevisiae) prin mimetism molecular

• expunerea fosfolipidelor la suprafaţa celulelor apoptotice

• teren genetic ce predispune la deficit de supraveghere imună

Mecanismele trombozei în APL

•APL izolaţi rar determină tromboză şi necesită de obicei asociere cu factori protrombotici adiţionali arteriali sau venoşi, teren genetic particular sau o altă trombofilie


• Interferarea APL cu ţinta antigenică ce este inhibitor natural al coagulării (2GPI, proteina S sau C, anexina V)

• Activarea celulei endoteliale cu up-reglarea moleculelor de adeziune, expresia CD40, secreţie de PAI1, endotelină şi diminuarea secreţiei de PGI2 şi NO


• Activarea trombocitelor cu up-reglarea P-selectinei şi GPIIbIIIa, expresia CD40L, stimularea sintezei de COX2

•Ateroscleroza accelerată prin cross -reactivitatea dintre oxLDL şi 2 GPI

APL primar (idiopatic)

Forme clinice

APL secundar (boli de ţesut conjunctiv, vasculite, boala Crohn, neoplazii, infecţii cronice)

•Beta 2 glicoproteina exprimată pe celula endotelială şi pe trombocit

Ţinte antigenice ale anticorpilor

•Proteina S şi C

•Anexina V

•Fosfatidil serina/fosfatidil etanolamina

•LDL oxidat

Ţinte antigenice ale anticorpilor

•LBPA – fosfolipide prezente în memnbrana endozomală

•Cardiolipina – expusă la suprafaţa veziculelor apoptotice

• anti 2 GPI – EIA

Tipuri de APL

• lupus anticoagulant (LA) – prelungirea spontană a aPTT ce nu se corectează prin adaous de plasmă şi se corectează prin adaos de fosfolipide

• anti cardiolipinici (ACA sau ACL) – EIA

Tablou clinic - manifestări trombotice

•Tromboflebita profundă a venelor periferice şi ocazional tromboflebita superficială – cea mai frecventă manifestare trombotică

•Trombembolism pulmonar – 30% cazuri

• Mai rar sindrom Budd-Chiari sau tromboza sinusurilor venoase cerebrale

Teritoriul aa. cerebrale – cel mai frecvent afectat

AIT sau stroke

APL = factor de risc independent pentru stroke la pacienţii tineri

Incidenţa APL în stroke este de 30-40%

Tromboza arterială

•AVC sunt frecvent mutiple şi recurente (risc de recurenţă de 18x în prezenţa APL)

•Asocierea dintre ischemia cerebrală recurentă, livedo reticularis, HTA şi APL = sindrom Sneddon

•demenţă

•epilepsie

•cefalee

•tulburări cognitive, pierderea memoriei

•migrenă, îndeosebi la adolescenţi

•tulburări de somn, inclusiv narcolepsie

•sindrom Meniere

•scleroză multiplă atipică, fluctuentă

Ischemia cerebrala silentioasa

•Sindrom coronarian acut

APL = factor de risc independent pentru IMA la pacienţii tineri

• Teritoriul aa. periferice

• Teritoriul aa. renale• Teritoriul aa. mezenterice

• Arteriola capului femural – necroză ischemică cap femural

Tromboze arteriale

•Îndeosebi valva mitrală – endocardita Libman-Sachs

•de obicei trombocitopenie uşoară, !!! cu trombocite hiperactivate

•poate asocia AHAI sau neutropenie

PTI

Afectare valvulara

mecanism = tromboza vaselor utero-placentare cu ischemie utero-placentară, insuficienţă placentară şi tulburarea creşterii fetale)

•Avort spontan, mai frecvent în trimestrele II şi III de sarcină

•Naştere prematură

•Naştere făt mort

Patologia sarcinii

Tromboză extensivă vase mari şi predominant mici - MSOF•ARDS

•ICC acută – necroză miocardică extinsă

•infarcte suprarenale

•infarcte cutanate, gangrenă digitală, acrocianoză

•HTA malignă

•AVC, convulsii, status epilepticus, confuzie, stupoare

APL catastrofic

•1 din 5 stroke la tineri

•1 din 5 SCA la tineri

•1 din 5 TVP

•1 din 5 avorturi recurente

Diagnosticul APL “seropozitiv”Criterii clinice

•Tromboza vasculară – confirmată prin tehnici imagistice sau histologic (!!tromboză fără inflamaţia peretelui vascular)

•Morbiditate în sarcină – după excluderea cauzelor cromozomiale sau hormonale de avort; făt sau NN morfologic normal

Criterii de laborator • APL anti 2 GPI sau ACA în titruri înalte • LA – 2 determinări la interval de 6 săptămâni

1 criteriu clinic + 1 criteriu de laborator

Diagnosticul APL “seronegativ”

1 criteriu clinic + dozarea anticorpilor anti LBPA sau anti fosfatidilserină

Este obligatorie

- decelarea altor factori protrombotici asociaţi - stratificarea riscului

Diagnosticul APL

Riscul trombotic la indivizii “asimptomatici” este crescut de 4-5X

Profilaxia primara a trombozei

Eliminarea factorilor de risc protrombotic adiţionali

Heparină sc sau iv pentru situaţii ce impun alitare prelungită, intervenţii chirurgicale minore, postpartum, etc.

Aspirină 75 mg/zi pentru nivele crescute ACA tip IgG sau activitate LA persistentă

Hidroxiclorochină în boala lupică

Cumarinice cu menţinerea INR 2

antioxidante sau statine

Profilaxia primara a trombozei

Heparină iv (aPTT poate fi spontan prelungit prin LA şi atunci monitorizarea se face prin inhibarea activităţii factorului Xa sau se utlizează LMWH) apoi cumarinice per os !!! cu menţinerea INR între 3 şi 4

Rezistenţa la anticoagulante nu este rară şi uneori sunt necesare doze mari

Tratamentul episodului trombotic acut

•cumarinice per os cu menţinerea INR între 3 şi 4 pe toată durata vieţii individului în asociere cu statine

Profilaxia secundara

les saf 2014

Documents