curs les 2013

LES – Nefropatia lupica

LES - definitie

LES este o boala inflamatorie cronica, cu afectare multisistemica, caracterizata prin pierderea tolerantei la “self“ si aparitia unei game largi de autoanticorpi

Modificarile patologice primare intalnite in LES sunt cele de inflamatie, vasculita, depozitarea de complexe imune.

LESLES

Criterii de diagnostic ale lupusului eritematos sistemic (1)

- eritem facial – in fluture –- lupus discoid- fotosensibiliate- ulcere orale sau nazofaringiene- artrita- serozita: pleurita sau pericardita

LESLES

Criterii de diagnostic ale Criterii de diagnostic ale lupusului lupusului eritematos eritematos sistemicsistemic (2) (2)

- modificari imunologice- celule LE prezente- anticorpi anti-AND nativ- anticorpi anti-Sm- RBW fals – pozitiv

- anticorpi antinucleari prezenti

- afectare renala:- proteinurie > 0,5 g /zi- cilindrii hematici, granulari, etc.

- afectare neurologica:- crize epileptice- psihoza

- modificari hematologice- anemie hemolitica- leucopenie (sub 4000 / mm3)- trombocitopenie (sub 100 000/mm3)

Lupus eritematos sistemic

Rinichi:- reprezinta cea mai frecventa tinta- rata de

- boala clinic aparenta: 60 – 80 %- IR cronica: 10-20 %- leziuni bioptice: 100 %

- nefropatia reprezinta prima cauza de deces

Lupus eritematos sistemic

Rinichiul este cel mai important factor predictiv pentru:

- evolutie - morbiditate - mortalitate

Patogenia Nefritei Lupice

LES-etiologie

incomplet cunoscuta, multifactoriala; Factori implicati:

- genetici

- epigenetici

- de mediu

- hormonali

Factorii genetici

au rol predispozant in aparitia LES

-agregare familiala LES ( 15% rude de grad I-II)

- rata concordanta LES la gemenii monozigoti (aprox 60 %);

- asociere cu HLA DR 2, DR 3, DQ 2, DQ6

- deficit ereditar de C2,C1q,C4

Factorii genetici

- deficit ereditar de C2,C1q,C4

- deficitul de C1q determina o eliminare ineficienta a materialului necrotic si se asociaza frecvent cu aparitia nefropatiei lupice si aparitia Ac anti ADNdc;

- deficitul de C4 determina o eliminare ineficienta a celulelor B self reactive; se asociaza mai frecvent cu aparitia unui sindrom lupus like;

Gene implicate in aparitia LES

HLA DR2, DR3 (relative risk 2–5) DR2, DR3, DR7, DQw1, DQw2, DQA1, DQB1, B8 (anti-Ro) DR3, DR8, DRw12 (anti-La) DR3, DQw2, DQA1, DQB1, B8 (anti-Ro and anti-La) DR2, DR3, DR7, DQB1 (anti-DNA) DR2, DR4, DQw5, DQw8, DQA1, DQB1 (anti-U1

ribonuclear protein) DR2, DR4, DR7, DQw6, B61 (anti-Sm) DR4, DR7, DQ6, DQ7, DQw7, DQw8, DQw9 (anticardiolipin

or lupus anticoagulant) Complement (C2, C4, C1q)

Factori epigenetici

Hipometilarea ADN-ului secundara medicamentelor cunoscute ca avand capacitatea de a induce boala;

Fumatul si expunerea la razele UV;

Factori de mediu

Infectiosi

- virali - EBV,retrovirus, polyoma virus;

- bacterieni - superAg, lipopolizaharide;

Razele ultraviolete ( UV tip B si UV tip A) - induc apoptoza keratinocitelor si cresterea dimerilor de

timina ce fac ADN-ul mai imunogenic

- distructiile tisulare produse de razele UV determina eliberarea de proteine de soc termic care determina activarea celulelor T autoreactive

Factori de mediu

Medicamente - hidralazina;

- procainamida;

- izoniazida;

- clorpromazina;

- α metil dopa;

- d-penicil amina;

- minociclina;

- anticorpi anti TNF α

Factorii endocrini

Boala este intalnita predominent la sexul feminin si in special la femeile aflate la varsta reproductiva;

Nivele crescute ale metabolitilor estrogenilor, prolactinei si rata crescuta de metabolizare a testosteronului;

Cromozomul X poate contribui independent de nivelul hormonilor; gena CD 40 implicata in patogenia LES este localizata pe cromozomul X;

Imunitatea celulara si citokinele implicate in patogenia LES

Defecte ale genelor implicate in apoptoza celulara CD95 (Fas) si CD178 (Fas L) (clearence scazut al celulelor apoptotice)-apoptoza accelerata va furniza autoAg –nucleare, citoplasmatice, membranare, ce vor stimula aparatul imun cu formarea de auto Ac;

Hiperreactivitate a limfocitului B (mostenita, prin stimulare policlonala si Ag specifica + IL 6 si IL 10)

Dezechilibrul subpopulatiilor de limfocite T (Th CD4+/Ts CD8+)-in favoarea LTh-favorizeaza cooperarea cu limfocitul B si producerea in exces de autoAc;

Autoanticorpii

producerea de autoanticorpi reprezinta anomalia imunologica centrala din lupus;

sunt indreptati impotriva unor Ag self (Ag de la suprafata celulelor, Ag nucleare - asociate cromatinei-ADNdc, histone, cromatina si non-self;

sunt extrem de heterogeni si determina distrugeri celulare prin RI tip II citotoxica cat si prin RI tip III prin complexe imune;

Complexele imune sunt insuficient epurate-persista in circulatie si se depun ulterior in tesuturi, cu activarea ulterioara a cascadei complementului ce determina r.inflamatorie locala importanta cu distructie tisulara secundara.

Autoanticorpii

Ag self :

- Ag de la suprafata celulelor ( Er,L,Tr,vrl nervoase)

- Ag nucleare- asociate cromatinei-ADNdc,histone,cromatina

- ribonucleoproteine (U1RNP,Sm,Ro,La etc)

- nucleosomi

- structuri ale membranei celulare:fosfolipide;

Ag non-self- apartin unor agenti infectiosi care determina aparitia de auto Ac prin antigenice intre unii produsi virali/bacterieni si Ag nucleare;

Distructia tisulara in LES

la nivel renal CI se depun initial subendotelial si in mezangiu, ulterior la nivelul MB si subepitelial;

CI cu Ac anti ADN si Ac anti C1q-regiunea colagen like au tendinta de a se depune la nivel renal;

Ac anti ADN si Ac anti nucleosom contribuie la aparitia nefropatiei lupice;

CI cromatina-Ac antic cromatina se depun la nivelul mezangiului glomerular, la nivelul pielii si SNC determinand leziuni tisulare diverse.

Distructia tisulara in LES

Celulele T si B sunt de asemenea implicate in aparitia leziunilor tisulare din LES;

LT secreta IL17-intretine inflamatia prin recrutarea de PMN;

Celule tisulare specifice sunt implicate in distructia tisulara-cel mezangiale, cel interstitiale si podocitele capata fenotip de celule proinflamatorii- secreta CK proinflamatoare cand sunt expuse la IFN γ;

In nefropatia lupica rinichiul este o sursa importanta de celule plasmocitare secretoare de auto Ac;

Infiltratul plasmocitar nu apare in fazele incipiente ale nefropatiei lupice, sugerand ca acesta nu joaca un rol important in initierea bolii;

Numarul crescut la plasmocite se coreleaza cu severitatea si gradul de activitate al bolii; se coreleaza cu titrul de Ac anti ADN dc;

Prezenta plasmocitelor la nivel renal determina rezistenta la tratamentele imunosupresoare clasice, care au ca tinta celulele aflate in proces de diviziune celulara.

Producerea locala de autoAc

Producerea locala de autoAc

pacienti cu nefropatie lupica pot prezenta plasmocite intrarenale intr-o proportie importanta (30,9%).

Infiltratul plasmocitar a fost mai important cantitativ la pacientii cu nefropatie lupica cls IV,V,III+V si IV+V.

S-a demonstrat o asociere intre infiltratul plasmocitar si gradul de activitate si cronicitate a bolii.

90

80

70

60

50

40

30

20

10

01964

(Pollak)1970

(Baldwin)1987

(Ponticelli)1990

(Nosset)1994

(Cameron)1996

(Baldwin)

- 1964: 48-51% at 3 years (Pollak and Baldwin)- 1990: 71-100% at 10 years (Nossent)- 1990: 86% at 20 years (Moroni)

Supravietuirea pacientilor in nefrita din LES

- Criterii in abordarea tratamentului:

- histologice- imunologice- stare clinica- comorbiditati- status fiziologic

Nefrita lupica

Clasificarea lupusului de catre Societatea Internationala de Nefrologie / Societatea de

Patologie Renal (ISN / RPS)

Clasa I Lupus minimal mesangial

Clasa II Lupus minimal mesangial proliferativ

Clasa III Lupus eritematos focal

Clasa IVLupus difuz segmental (IV-S) sau global

(IV-G)

Clasa V Lupus eritematos membranosa

Clasa VI Lupus eritematos sclerotic avansat

Noi strategii in tratamentul nefropatiei lupicenefropatiei lupice

Leziuni glomerulare active si cronice

Leziuni active:- celularitate endocapilara cu/fara infiltratie leucocitara si cu

reducerea substantiala a lumenului

- kariorexis

- necroza fibrinoida

- ruptura membranei bazale

- semilune celulare sau fibrocelulare

- depozite subendoteliale identificabile prin microscopie

(wireloops)

- agregate imune intraluminale (trombi hialini)

Leziuni glomerulare active si cronice

Leziuni cronice:- scleroza glomerulara

- adeziuni fibroase

- semilune fibroase

Nefropatia lupica clasa INefropatie lupica cu leziuni mesangiale minie

- pacientii cu clasa I NL primesc tratament in functie de manifestarile extrarenale ale LES.

- monitorizare periodica

Nefropatia lupica clasa IINefropatie lupica proliferativ mezangiala

- fara tratament vs corticosteroizi- nu exista trialuri controlate- sustinatorii tratamentului corticosteroid

- rata inalta de transformare spontana: 35-42%- corticosteroizii previn progresia spre o boala mai severa



• - pacientii cu clasa II NL si proteinurie < 1 g/24h trebuiesc tratati confrom manifestarilor extrarenale din lupus.(2D)

- clasa II NL cu proteinurie > 1 g/24h – administrarea de corticoizi sau inhibitori de calcineurina conform recomandarilor ptr NGLM. (2D)

Nefropatia lupica clasa IIINefropatie lupica focal proliferativa

- histologie - proliferare endocapilara focala / segmentara- reducerea sau ocluzia lumenului capilar- depozite subendoteliale – “wire loop”

- clinic:- HTA: 75%- hematurie: 50%- sindrom nefrotic: 10-15%


- evolutie: - exista un potential ridicat de evolutie catre o

clasa mai severa IV or VI


ISN class IV membranoproliferativa

ISN class IV Membranoproliferativa difuza

- Histologie:- proliferare endocapilara difuza- leziuni difuze (>50% din ansele capilare) si

leziuni globale (>50% din glomeruli)

- diferentele dintre clasele III si IV sunt cantitative

- frecventa: - 25 – 35% - cea mai frecventa si severa forma de nefrita lupica

- evolutie clinica si morfologica foarte variabile

- clinic:- proteinurie: 100%- sindrom nefrotic: 25 – 30%- edeme: 35%- HTA: 75-80%


- Prognostic:- slab dar mai bun in ultimii ani

- supravietuire la 3 ani: 80 - 85%- supravietuire la 5 ani: 75 - 82%- supravietuire la 10 ani: 50 – 72%


- Tratament de inductie:


- recomandare de tratament cu corticosteroizi (1A) asociati fie cu Ciclofosfamida (1B) sau MMF (1B);

- in cazul agravarii NL in primele 3 luni de tratament (cresterea creatininei serice, a proteinuriei) se sugereaza administrarea unui alte terapii initiale (2D)

- Tratament:


- se recomanda ca dupa incheierea terapiei de inductie, pacientii cu NL clasa III si clasa IV sa primeasca tratament de mentinere cu Azathioprina (1,5- 2,5 mg/KgC/zi) sau MMF(1-2 g/zi, divizat in doua doze) si doze mici de corticosteroizi po (<10 mg Prednison/zi sau echivalentul).(1B) - se sugereaza administrarea de CNIs si doze mici de corticosteroizi ca terapie de mentinere pentru cei cu contraindicatii la MMF si AZA. (2C) - terapia de mentinere a remisiunii sa fie continuata minim 1 an ,inainte de inceperea scaderii progresive a medicatiei imunosupresoare. (2D)

- Tratament de mentinere a remisiuni:


- daca remisiunea completa nu a fost obtinuta dupa 12 luni de terapie de mentinere, trebuie repetata PBR inainte de a stabili daca este indicata schimbarea terapiei.

- daca in perioada de reducere a medicatiei de mentinere apare deteriorarea functiei renale si/sau se agraveaza proteinuria, se recomanda cresterea dozelor la nivelul anterior de imunosupresie care controla NL.(2D)

ISN class VNefropatia membranoasa

ISN class VNefropatia membranoasa

- frecventa: 12 - 26%- neomogen in ce priveste

- histologie- evolutie- raspuns terapeutic

NL clasa VNefropatia lupica membranoasa

- functie renala normala si proteinurie de rang nonnefrotic, sa fie tratati cu medicatie antiproteinurica si antihipertensiva, si corticosteroizi si imunosupresoare conform recomandarilor pentru manifestarile extrarenale ale LES.

- pacientii cu NL clasa V pura si proteinurie nefrotica persistenta, tratament cu corticosteroizi si agenti imunosupresori aditionali: Ciclofosfamida, sau CNI, sau MMF, sau Azathioprina.

ISN class VIScleroza generalizata

ISN class VIScleroza generalizata

Fara tratament imunosupresor !

TRATAMENT NEFROPATIE LUPICAKDIGO 2012

• Tratamentul bolii rezistente:

- la pacientii care prezinta cresterea creatininei serice sau/si

proteinurie dupa incheierea tratamentului, trebuie luata in considerare repetarea PBR pentru a face distinctia intre NL activa si cicatrizare.

- se sugereaza ca la nonresponderii la schemele de terapie initiala alternativa sa se ia in considerare tratamentul cu Rituximab, Imunoglobuline iv sau inhibitori de calcineurina.(2D)


• LES si microangiopatia trombotica

- se sugereaza ca sindromul cu Ac antifosfolipide (APS) care afecteaza rinichii la pacientii cu LES , cu sau fara NL, sa fie tratat prin anticoagulare (INR tinta 2-3).(2D)

- pentru pacientii cu LES si purpura trombotica trombocitopenica (PTT) se sugereaza efectuarea de sedinte de plasmafereza ca pentru pacientii cu PTT fara LES.(2D)


• LES si sarcina - se sugereaza ca femeile sa fie consiliate in a amana o sarcina pana la

obtinerea unei remisiuni complete a NL. - se recomanda ca Ciclofosfamida, MMF, IEC si ARA, sa nu fie folositi pe

perioada sarcinii. (1A) - Hidroxiclorochina poate sa fie administrata pe durata sarcinii .(2B) - se recomanda inlocuirea tratamentului MMF cu AZA la pacientele care

raman insarcinate pe perioada tratamentului cu MMF.(1B) - se recomanda ca pacientele cu NL care prezinta recadere pe perioada de

evolutie a sarcinii, sa primeasca tratament cu corticosteroizi, si in functie de severitatea recaderii, si AZA.(1B)

- daca pacientele insarcinate primesc corticosteroizi sau AZA, se sugereaza ca dozele acestora sa nu fie scazute pe perioada sarcinii sau timp de 3 luni dupa nastere.(2D)

- se sugereaza administrarea pe perioada sarcinii de doze mici de Aspirina pentru a scadea riscul pierderii fetale.(2C)


• Clasa III NL (NL focala) si clasa IV de NL (NL difuza)- terapia initiala – de inductie:

- recomandare de tratament cu corticosteroizi (1A) asociati fie cu Ciclofosfamida (1B) sau MMF( 1B);

- in cazul agravarii NL in primele 3 luni de tratament (cresterea creatininei serice, a proteinuriei) se sugereaza administrarea unui alte terapii initiale.(2D)


• Clasa III NL (NL focala) si clasa IV de NL (NL difuza)-terapia de mentinere:

- se recomanda ca dupa incheierea terapiei de inductie, pacientii cu NL clasa III si clasa IV sa primeasca tratament de mentinere cu Azathioprina (1,5- 2,5 mg/KgC/zi) sau MMF(1-2 g/zi, divizat in doua doze) si doze mici de corticosteroizi po (<10 mg Prednison/zi sau echivalentul).(1B)

- se sugereaza administrarea de CNIs si doze mici de corticosteroizi ca terapie de mentinere pentru cei cu contraindicatii la MMF si AZA. (2C)

- dupa obtinerea remisiunii complete , terapia de mentinere a remisiunii sa fie continuata minim 1 an ,inainte de inceperea scaderii progresive a medicatiei imunosupresoare. (2D)


• Clasa III NL (NL focala) si clasa IV de NL (NL difuza)-terapia de mentinere:

- daca remisiunea completa nu a fost obtinuta dupa 12 luni de terapie de mentinere, trebuie repetata PBR inainte de a stabili daca este indicata schimbarea terapiei.

- daca in perioada de reducere a medicatiei de mentinere apare deteriorarea functiei renale si/sau se agraveaza proteinuria, se sugereaza cresterea dozelor la nivelul anterior de imunosupresie care controla NL.(2D)


• Clasa V NL(NL membranoasa):

- se recomanda ca pacientii cu clasa V NL, functie renala normala si proteinurie de rang nonnefrotic, sa fie tratati cu medicatie antiproteinurica si antihipertensiva, si corticosteroizi si imunosupresoare conform recomandarilor pentru manifestarile extrarenale ale LES.(2D)

- pacientii cu NL clasa V pura si proteinurie nefrotica persistenta, tratament cu corticosteroizi si agenti imunosupresori aditionali: Ciclofosfamida (2C), sau CNI (2C), sau MMF(2D), sau Azathioprina (2D).


• Tratamentul general al NL:

- toti pacientii cu orice clasa NL sa fie tratati cu Hidroxiclorochina (doza maximala sau 6- 6,5 mg/Kg- greutate ideala), cu exceptia celor care prezinta contraindicatie de administrare a acestui medicament.(2C)


• Recaderile NL:

- se sugereaza ca o recadere a NL dupa o remisiune completa sau partiala, sa fie tratata cu terapia initiala urmata de terapia de mentinere care a fost eficienta in inducerea remisiunii initiale.(2B)

- daca reluarea terapiei initiale supune pacientul riscului unei expuneri excesive la Ciclofosfamida, se sugereaza administrarea unei terapii initiale nebazata pe Ciclofosfamida.(2B)

- in timpul recaderii trebuie luata in considerare repetarea biospiei renale daca exista suspiciunea ca s-a schimbat clasa histologica de NL, sau daca exista incertitudinea ca o crestere a nivelului creatininei serice sau /si agravarea proteinurie reprezinta boala activa sau cronicizare.

curs les 2013

Documents