j rogobete bedreag web (1)

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi

Adresa pentru corespondenţă: Asist. univ. dr. Ovidiu BedreagClinica Anestezie Terapie IntensivăSpit. Clin. Jud. de Urgenţă TimişoaraBd. Iosif Bulbuca, nr. 10300748, Timişoara, RomâniaE-mail: [email protected]

Jurnalul Român de Anestezie Terapie Intensivă 2014 Vol.21 Nr.1, 53-62

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi –aplicabilitatea în unităţile de Anestezie şi Terapie Intensivă

Alexandru Rogobete1, 4, Ovidiu Bedreag2, Marius Păpurică2, Mirela Sărăndan3, Ancuţa Pop Coman1, GabrielaPreda4, Dorel Săndesc2

1 Clinica Anestezie şi Terapie Intensivă, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Timişoara2 Disciplina Anestezie Terapie Intensiva, Facultatea de Medicină, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş” Timişoara3 Clinica Anestezie şi Terapie Intensivă „Casa Austria”, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Timişoara4 Departamentul Biologie-Chimie, Facultatea de Chimie, Biologie, Geografie, Universitatea de Vest din Timişoara

RezumatÎn ultimele decenii, ca urmare a cercetărilor în domeniul farmaceutic, au fost descoperite o serie de

substanţe active cu efecte terapeutice importante. Sintetizarea substanţei biologic active a impus şiperfecţionarea modului de administrare, pentru a maximiza efectele benefice şi a diminua efectele adverse.Pentru a limita obstacolele în obţinerea unui răspuns clinic ridicat, a fost conceput un nou sistem de livrarea substanţei active în organismul uman care a condus la dezvoltarea unui nou domeniu de cercetare –sistemele cu eliberare controlată a substanţelor active (Controlled Drug Release). Sistemele cu eliberarecontrolată pot fi folosite în majoritatea tratamentelor clinice, prin entraparea unor substanţe active: anestezicelocale, opioide, proteine etc., în diverse „vehicule”, fiind astfel de interes şi pentru secţiile de anestezie şiterapie intensivă.

Cuvinte cheie: eliberare controlată, fentanyl, anestezice locale, biopolimeri

J Rom Anest Terap Int 2014; 21: 53-62

IntroducereOdată cu evoluţia ştiinţei şi a domeniilor de cer-

cetare au fost descoperiţi mulţi compuşi biologic activicare pot fi candidaţi ideali pentru tratamentul diverselorpatologii clinice. Activitatea biologică depinde consi-derabil de modul de administrare a substanţei şi detipul de metabolizare a acesteia în organismul uman.

Substanţele active administrate pe cale orală au obiodisponibilitate destul de scăzută, fiind necesară read-ministrarea la diferite intervale de timp, astfel rezultândo eficienţă mai scăzută, risc de sub- sau supradozaj,dar şi un disconfort ridicat al pacientului [1].

În prezent au devenit de interes noi materialecapabile să încapsuleze compusul biologic activ într-o

reţea polimerică şi să îl livreze într-un sistem (biologicsau fizico-chimic), în mod constant, pe o perioadă înde-lungată de timp. Accentul a fost pus pe materialelefuncţionalizate – capabile să ajungă în organism la loculţintă şi să controleze cu precizie mai multe aspecte:volumul moleculei entrapate, concentraţia de compusbiologic activ în sistem, dezvoltându-se un nou domeniude cercetare: Controlled Drug Release – eliberareacontrolată de medicamente. Cercetarea materialelorchimice necesare pentru fabricarea medicamentelorcu eliberare controlată este în continuă dezvoltare dato-rită parametrilor riguroşi care trebuie îndepliniţi –biodisponibilitate, răspuns la stimuli, biodegradabilitateetc. Viteza de eliberare a agenţilor biologic activi dinsistemele obţinute prin diverse metode poate fi ajustatăîn funcţie de necesităţile tratamentului clinic prinschimbarea unor anumite componente chimice în pro-cesul de sinteză, ajungându-se astfel la cerinţele tera-peutice aşteptate [1, 2].

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi bio-logic activi sunt dispozitive care permit introducerea înorganism a unei substanţe active, prin incorporareaacesteia, cu scopul de a-i îmbunătăţi efectul terapeutic

Rogobete şi colab.54

prin controlul vitezei, locului şi perioadei de eliberare(Figura 1) [3].

Fig. 1. Sistem de eliberare controlată de compuşi biologic activi– reprezentare schematică (după [3], cu permisiunea Elsevier)

În comparaţie cu sistemele convenţionale, cele cueliberare controlată permit menţinerea unei concentraţiioptime a compusului activ, care rămâne în limitele tera-peutice, fără a depăşi nivelul de toxicitate şi fără a fisub limita de acţiune terapeutică (Figura 2).

Rezultatele studiilor experimentale argumenteazăimportanţa introducerii sistemelor de eliberare contro-lată în practica medicală actuală [4] (Figura 3).

Diversitatea sistemelor de eliberare controlată poatefi crescută mult prin biofuncţionalizarea particulelor cecompun materialul din care se obţine un astfel de sis-tem. În acest fel pot fi grefate pe structurile sistemelorde eliberare controlată: proteine, lipide, acizi nucleici,substanţe active, dar şi alte biomacromolecule [5](Figura 4).

Fig. 2. Cinetica de eliberare a substanţei active din sistemele convenţionale şi cele cu eliberare controlată – tipuri de sisteme deeliberare

Fig. 3. Determinări experimentale pentru eliberarea controlată asubstanţei active – indometacin (IMC). Linia orizontală

corespunde fracţiei de eliberare asimptotice după 7200 min.Medalion – predicţii teoretice ale eliberării bazate pe difuziune

(după [4], cu permisiunea Elsevier)

Fig. 4. Biofuncţionalizarea materialelor folosite la obţinereasistemelor de eliberare controlată (după [5], cu permisiunea

Elsevier)

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi 55

Scopul acestei lucrări de actualizare este de a creao legătură între utilizarea matricelor polimerice biocom-patibile şi biodisponibile în eliberarea unor diverşi com-puşi biologic activi şi tratamentele de interes în unităţilede anestezie şi terapie intensivă.

Tipuri de materiale utilizate la obţinereasistemelor de eliberare controlatăDatorită diversităţii ridicate a necesităţilor clinice

au fost realizate numeroase studii asupra materialelorbiocompatibile care pot îndeplini cerinţele de selectivi-tate, metabolizare, biodisponibilitate şi biodegradabili-tate. Astfel au fost dezvoltate numeroase reţele polimericece pot candida cu succes la rolul de „dispozitiv” detransport pentru compuşii biologic activi de interesclinic. În cele ce urmează vor fi prezentate câteva astfelde materiale care sunt utilizate la fabricarea sistemelorde eliberare controlată.

Hidrogeluri bazate pe chitosanHidrogelurile fac parte din clasa de sisteme de eli-

berare controlată „inteligente” datorită proprietăţilorpe care le deţin: biodegradabilitate, funcţionalitate,biorecunoaştere, permeabilitate [4]. Hidrogelurile suntreţele reticulate de polimeri cu un număr ridicat degrupări hidrofile, cu o mare afinitate pentru apă, per-miţându-i acesteia să pătrundă în reţeaua polimerică.Cele mai bune rezultate au fost date de hidrogelurilesintetizate din chitosan datorită capacităţii organismuluide a degrada aceste structuri prin metabolizare enzima-tică [5]. Chitosanul este o polizaharidă liniară compusădin unităţi β-(1-4)-D-glucozamină şi N-acetil-D-glucozamină (Figura 5) şi este candidatul ideal pentrusistemele de eliberare controlată dar ocupă primul locşi în alte studii referitoare la vectori non-virali pentrugenele ADN [5, 6]. Datorită faptului că este non-toxic,stabil, biodegradabil şi poate fi sterilizat, acesta poatefi folosit la sinteza hidrogelurilor sub diferite forme:geluri lichide, pudră, filme, tablete, microsfere, nanofibreetc. Pentru sinteza hidrogelurilor se pot folosi şi polimerihidrofili sintetici (poli-N-izopropilacrilamida, alcoolulpolivinilic etc.), dar nefiind în totalitate biodegradabili,

aceştia pot determina inflamaţia la locul de implantarea dispozitivului cu eliberare controlată [6].

Polimerii din constituţia hidrogelurilor pot absorbicantităţi diferite de apă, care pot varia de la o fracţiepână la de câteva mii de ori masa proprie, în funcţie degrupările hidrofile prezente în reţea. Acest fenomenfizic duce la expansiunea gelului, care capătă astfelproprietăţi comune cu ţesuturile vii – tensiune superfi-cială scăzută, consistenţă moale. Reţelele polimericese formează în prezenţa compusului biologic activ şidetermină încapsularea acestuia.

Biofuncţionalizarea hidrogelurilor pe bază de chito-san sporeşte biodisponibilitatea prin formarea de biona-nomateriale cu funcţii noi. În 2014, Roberio şi colab.[7] au sintetizat o serie de biohibrizi, prinbiofuncţionalizarea chitosanului (CHT) extras dincarapace de crab cu pectină (PCT) extrasă din suculde fructe şi straturi duble de hidroxizi (LDH,[Mg0,67Al0,33(OH)2]Cl0,33 × n H2O – obţinut după me-toda descrisă de Constantino şi Pinnava în 1998) [7].Astfel au obţinut un bionanomaterial CHT/LDH-5ASA[7], cu funcţii noi, care poate servi drept vehicul pentrusistemele de eliberare controlată utilizate în practicaclinică.

Eliberarea substanţei active este influenţată de oserie de procese fizico-chimice: difuzie, expansiune saudegradare enzimatică [8, 9]. Expansiunea duce la „des-chiderea” porilor şi la eliberarea substanţei active, întimp ce degradarea enzimatică distruge reţelele şi astfel,în funcţie de tipul de mecanism, se produce eliberareacompusului activ în sistem. Spre exemplu, eliberareacompusului biologic activ bazată pe mecanismelebiochimice de degradare a matricei deţine avantajulbioselectivităţii [7-9].

Alegerea corectă a tipului de material pentru sintezahidrogelului, a tipului de reţea la care să se ajungă înfinal şi a tipului de mecanism de eliberare vizat asigurăo serie de calităţi farmacologice substanţei active, peparcursul actului terapeutic.

Matrice siloxanice sol-gelProcesul sol-gel se bazează pe capacitatea unor

precursori hidrolabili de a forma oxizi solizi de metalsau semimetal prin procesare apoasă [10]. Gelul poros

Fig. 5. Structura chimică pentru: A – chitosan, B – poli-izopropilacrilamidă, C – alcool polivinilic

CH2 CH

OHn

C

CH2 CHCNH

CHCH3CH3

O n

B

O O

NH2OH...

OH

O O

NH2OH

OH

O ...

NH2OH

OH

n

A


se obţine prin condensarea şi policondensarea unităţilorhidroxilate obţinute prin hidroliza unui precursor în mediuacid sau bazic [10, 11]. Se formează grupele silanol(Si-OH), care prin condensare formează siloxani (-Si-O-Si-), iar prin îmbătrânire şi uscare duc la obţinereamatricei siloxanice (Figura 6).

Matricea rezultată este o reţea rigidă cu pori dedimensiuni sub un micrometru şi lanţuri polimerice cuo lungime medie de peste un micrometru (Figura 7)[11].

Prin imobilizarea directă a substanţei active (enzime,anticorpi, proteine, ADN, ARN etc.) are loc entrapareafizică ce decurge cu succes datorită proprietăţilorspecifice matricelor siloxanice: porozitate reglabilă,inerţie chimică, stabilitate mecanică şi optică, expan-siune normală, stabilitate termică [12]. Încapsulareabiomoleculelor fără a altera conformaţia lor iniţialăreprezintă principalul avantaj al sintezei sistemelor deeliberare controlată, lucru datorat în special cavităţilorcare asigură un mediu dur moleculei încapsulate [13,14]. Mărimea şi densitatea porilor sunt atent controlateîn procesul de sinteză pentru a elimina blocarea mole-culelor în interiorul matricei, fapt care poate conducela alterarea efectului terapeutic [15]. În funcţie deselecţia precursorilor, se pot obţine diverse tipuri dematrice (anorganice sau hibride) cu diverse proprietăţi:

funcţionalitate, tensiune superficială diferită, porozitatecontrolabilă, stabilitate mecanică şi termică crescută[15-17].

Preda şi colab., în studiul cu privire la entrapareaunor alcalaze în matrice sol-gel [16], au analizat termo-gravimetric matricea siloxanică cu enzima entrapată,în mai multe etape termice. Aceştia au arătat că după500°C pierderea de masă este justificată de dehidroxi-larea totală şi distrugerea completă a compuşilor orga-nici, inclusiv a enzimei, cu o pierdere de masă totalăde 23% – confirmată de rezultatele analizelor IR. Aceststudiu, a demonstrat stabilitatea ridicată a matricelorsiloxanice capabile să încapsuleze substanţa activă şisă funcţioneze drept vehicule de eliberare controlată aprincipiului activ într-un sistem [16].

Dendrimeri amfifiliciMonomerii care se organizează sub formă de struc-

tură arborescentă, în jurul unui nucleu central, duc lacrearea macromoleculelor numite dendrimeri [18, 19].Polimerii amfifilici fac parte dintr-o subclasă de macro-molecule care au atât regiuni hidrofobe cât şi regiunihidrofile de-a lungul structurii lor [19].

Jansen şi colab. au demonstrat că, în cazul dedri-merilor, imobilizarea/eliberarea compusului activ dinmatrice are loc datorită proprietăţilor sterice specificeacestor biomacromolecule (Figura 8) [18, 20, 21].

Fig. 8. Mecanismul de acţiune a încapsulării şi a eliberării sterice (după [18], cu permisiunea Elsevier)

Fig. 7. Imagini SEM a unor xerogeluri îmbătrânite în: (a) – CH3CH2OH, (b) - NH3 0.5 M, (c) – NH3 2 M (după [11], cu permisiuneaElsevier)

Fig. 6. Reacţii chimice de obţinere a legăturilor siloxanice (Si-O-Si)

Si OR

RO

RO

RO

Si OH

RO

RO

RO+ H2O

- ROHSi OR

RO

RO

RO

2; Si O

RO

RO

RO

Si

OR

OR

OR- H2O


Sinteza dendrimerilor se bazează pe două metode:divergentă şi convergentă [21]. Prin metoda divergentămonomerii sunt asamblaţi de la nucleu spre periferie,iar în cea convergentă sinteza dendrimerului are locde la periferie spre nucleu prin intermediul unorfragmente numite dendroni. În funcţie de numărul şidiametrul monomerilor exista mai multe generaţii dedendrimeri (ex.: generaţia 0 – G0, 1,4 nm; generaţia 4– G4, 4,4 nm etc.). Datorită multifuncţionalităţii ridicateşi a proprietăţilor particulare, un dendrimer poatetransporta biomolecule (elemente cromozomiale,citostatice) spre obiectivele ţintă din organism [18, 22].

Dedrimerii pot fi funcţionalizaţi prin grefare demetale (Au, Ag, Ru, Rh) la suprafaţa structurii sau dealte macromolecule (polietilenglicol, t-butoxicarbonil)[23].

Nanotuburi de carbonNanotuburile de carbon sunt folosite cu preponde-

renţă în oncologie, în terapia citostatică. Nanotuburilede carbon sunt alotropi ai carbonului, însă cu structurăcilindrică [23, 26]. Proprietăţile speciale sunt date debiofuncţionalizarea acestora cu biomolecule, devenindsisteme ideale pentru eliberarea controlată a compuşilorbiologic activi [24, 26, 27].

Extinderea aplicaţiilor în domeniul nanomedicinei afost motivată de faptul că bionanostructurile sunt capa-bile să penetreze celula şi deci să livreze la ţintă princi-piul activ, în special substanţele cu mase molecularemici [26, 28, 29].

CiclodextrineCiclodextrinele sunt oligozaharide ciclice care for-

mează macromolecule cu structură tridimensională cuun număr foarte mare de grupări hidroxil exterioare[1, 30]; acestea le conferă o structură exterioară hidro-solubilă şi una interioară hidrofobă, utilizată pentruentraparea principiului activ [30, 31]. În funcţie decompoziţia şi de raportul de cicluri zaharice există treiforme de ciclodextrine: α-, β-, γ- (Figura 9) [32, 33].

Fig. 9. Schema unui polimer format din β / γ - ciclodextrine(după [32], cu permisiunea Elsevier)

Mecanisme de eliberare controlatăMecanismele de eliberare controlată caracteristice

sistemelor folosite în tratamentele clinice se împart îndoua categorii: mecanisme fizice şi mecanisme chimice(Tabelul 1) [32].

Tabelul 1. Mecanisme de eliberare

Mecanisme fizice Mecanisme chimice

• Difuzia principiului activ • Dizolvarea/degradarea matricii • Presiunea osmotică • Schimbul ionic

• Legături chimice covalente • Reacţii de degradare enzimatică

În cazul mecanismelor fizice, cinetica de eliberareeste controlată doar de structura reţelei polimerice. Înacest caz, activitatea sistemului de eliberare controlatăpoate fi crescută prin ajustarea unor parametri simpliîn procesul de sinteză sau prin alegerea unui anumit tipde material.

Mecanismele chimice se bazează pe legăturile chi-mice care se stabilesc între reţeaua polimerică şicompusul biologic activ, dar au dezavantajul că structuracompusului activ este modificată, rezultând entităţichimice cu posibile efecte nedorite [33, 34].

Pentru un efect cât mai ridicat al substanţei activetrebuie păstrată o concentraţie optimă a acesteia însânge (index terapeutic). Indexul terapeutic (IT) esteraportul dintre concentraţia maximă admisă (Cmax) şiconcentraţia minimă de acţiune (Cmin) a substanţeiactive, astfel IT = Cmax/Cmin. Fiecare substanţă activăare un IT specific, spre exemplu ITtrifenilalanina = 20 000,iar ITdigitoxină = 2, caz în care valoarea indexului tera-peutic devine foarte relevantă [30, 33, 35].

Printre cele mai întâlnite mecanisme fizice de eli-berare controlată se află degradarea/dizolvarea şischimbul ionic. Degradarea sau dizolvarea se referăla distrugerea structurii polimerice care încapsuleazăcompusul biologic activ. Viteza de eliberare a bioma-cromoleculei şi implicit de degradare a structurii poli-merice depinde de solubilitatea polimerului în apă [36].Astfel, acidul poliglicolic şi policaprolactona formeazăreţele care, datorită solubilităţii scăzute în apă, suntdegradate în săptămâni, poate chiar luni – prin urmare


dacă se doreşte o eliberare mai rapidă a compusuluiactiv se utilizează materiale cu o solubilitate în apă multmai ridicată. Schimbul ionic se foloseşte în specialpentru substanţele active care au caracter ionic per-manent, acestea fiind prinse în reţeaua polimerică prininteracţiuni electrostatice. Ionul biomacromoleculei esteînlocuit de un alt ion cu aceeaşi sarcină în reţeauapolimerică, astfel realizându-se livrarea acesteia în ţesut[25, 37, 38].

Aplicabilitatea sistemelor de eliberarecontrolată în unităţile de anestezie şiterapie intensivăAbsorbţia transdermală de fentanylAbsorbţia transdermală a substanţelor active oferă

o serie de avantaje faţă de căile de administrare clasicedatorită faptului că sunt absorbite încet, într-o con-centraţie constantă, pentru o perioadă mai lungă detimp [39]. O serie de substanţe active sunt administratetransdermal, printre care regăsim: nitroglicerina,scopalamina, clonidina, lidocaina, estradiolul saufentanyl-ul [40]. Substanţa activă este înmagazinatăîn interiorul sistemului terapeutic transdermic (TTS)(transdermal therapeutic system), iar prin aplicareaplasturelui pe piele are loc migrarea moleculelor datorităgradientului de concentraţie. Administrat prinintermediul TTS, fentanyl-ul acţionează într-o manierămini-invazivă după o cinetică cunoscută, satisfacţiapacienţilor fiind cu mult mărită. Masa moleculară micăa substanţei active (337 Da), care nu depăşeşte masamoleculară maximă (1000 Da) adecvată pentrupermeabilitatea permisă de piele, dar şi faptul căfentanyl-ul este solubil în compartimentele de lipide dinţesutul pielii (de 600 de ori mai solubil decât morfina),asigură o difuziune continuă a substanţei active într-omanieră sigură, non-invazivă şi care oferă pacientuluiun confort mărit în timpul actului terapeutic [41, 42].

Există mai multe tipuri de sisteme de eliberarecontrolată de fentanyl: TTS fentanyl-25 ce eliberează25 µg/h, TTS fentanyl-100 ce eliberează 100 µg/h saualte doze. Sistemul de livrare se găseşte sub formă deplasture adeziv (rezervor/matrice în care fentanyl-uleste dizolvat în etanol) care se aplică pe piele şi estecapabil să asigure o concentraţie optimă a opioiduluide până la 72 h (Figura 10) [39, 43, 44].

Fentanyl-ul devine detectabil în ser după aproxi-mativ 60-120 min de la aplicarea plasturelui, concen-traţia maximă fiind atinsă după 15 ore de la aplicareadispozitivului. În funcţie de tipul sistemului, concentraţiade fentanyl din ser poate ajunge şi până la 2,6 ng/mlpentru TTS fentanyl-100 [45-48]. Kress şi colab. auanalizat concentraţia de fentanyl din plasmă dupăaplicarea unor plasturi diferiţi cu eliberare transdermală

Fig. 10. Schema plasturilor cu rezervor şi matrice (după [44],cu permisiunea Elsevier)

de fentanyl (100 μg/h) observând că valorile concen-traţiilor substanţei active sunt echivalente (Figura 11)[49]. Efectele clinice ale fentanyl-ului depind foartemult de doză dar şi de toleranţa pacientului la opioide.

Fig. 11. Concentraţia de fentanyl din ser după prima aplicare aplasturelui (după [49], cu permisiunea Elsevier)

Eliberarea transdermală de opioide s-a dovedit a fifoarte eficace în tratamentul pe termen lung alpacienţilor care suferă de durere neoplazică, dar esteutilizat şi în tratamentul durerii acute postoperatoriiprecum şi în alte forme de durere cronică [44, 45].

Anestezice locale cu eliberare controlatăPentru a se evita diverse accidente şi pentru a

asigura o acţiune îndelungată a anestezicelor locale(zile sau săptămâni), s-au dezvoltat sisteme de eliberarecontrolată a anestezicelor locale care să înlocuiascămetodele utilizate în prezent (ex.: cateterele peridurale,care pot conduce la infecţii grave) [44, 48].

S-a încercat utilizarea lipozomilor, ciclodextrinelor,biopolimerilor etc. în formularea unor astfel de sistemecapabile să elibereze controlat, pentru o perioadă maiîndelungată, agenţi anestezici locali.


LipozomiLipozomii sunt compuşi din molecule de lipide sau

fosfolipide care conţin o zonă hidrofilă (capul) şi o zonăhidrofobă (coada) (Figura 12). Prezintă o importanţădeosebită datorită faptului că în miceliile lipozomialese pot încapsula soluţii concentrate de agenţi anestezicilocali [45, 46, 49].

Aceştia sunt biocompatibili, biodegradabili şi non-imunologici, permiţând eliberarea graduală a aneste-zicului pe măsura degradării lente a micelei lipozomiale.Utilizarea acestor noi compuşi reduce toxicitatea sis-temică dar şi alte efecte adverse [48, 50].

CH2

O P OO

+

OR

CH2

OCR

OCR

OCR

OCR

OCR

OCR

O

O

O

O

O

O

coada

capFig. 12. Structura chimică a lipozomilor

Creşterea biodisponibilităţii acestor compuşi lipo-zomiali s-a realizat prin grefarea de polietilenglicol.Lipozomii astfel funcţionalizaţi cu polietilenglicol [25,48] deţin proprietăţi semnificative pentru interacţiuneacu proteinele şi celulele organismului uman şi au unefect important asupra capacităţii de eliberare con-trolată de anestezic local [48, 50, 51].

Ilfeld şi colab. au administrat la 14 voluntari sănătoşibloc femural utilizând în doze diferite bupivacaină

lipozomială (EXPAREL, Pacira Pharmaceuticals, Inc.,San Diego, CA), obţinând astfel un bloc senzitiv variabilşi un bloc motor cu o durată mai mare de 24 de ore,pentru doza maximă utilizată [52]. Viscusi şi colab. auevaluat farmacocinetica, efectele senzitive şi motoriiîn cazul administrării peridurale de bupivacaină lipozo-mială (89 mg, 155 mg, 266 mg), versus bupivacainăHCl (50 mg) [53]. Studiul a evidenţiat faptul că prinadministrarea bupivacainei lipozomiale 266 mg, bloculsenzitiv este mai îndelungat, spre deosebire de bloculmotor care a înregistrat o durată mai mare în cazulutilizării de bupivacaină HCl 50 mg. Bupivacaina cueliberare lentă a fost bine tolerată în administrare peri-durală, înregistrându-se doar durerea la locul injectării,care a dispărut într-un interval de 30 de zile lamajoritatea subiecţilor implicaţi în studiu [53].

CiclodextrineO altă gamă de compuşi chimici care pot elibera

controlat anestezice locale sunt ciclodextrinele. β-ciclo-dextrina are influenţe pozitive asupra creşterii biodis-ponibilităţii şi a scăderii toxicităţii agenţilor anestezicilocali. Combinarea agenţilor anestezici (în specialbupivacaina şi ropivacaina) cu ciclodextrine duce laobţinerea unui sistem extrem de avantajos în practicacurentă, oferind agentului anestezic proprietăţi noi –solubilitate mai crescută în mediul apos, stabilitatechimică mai ridicată şi calităţi farmacodinamice.

Complexul format din levobupivacaină şi maltozil-β-ciclodextrină a redus neurotoxicitatea agentuluianestezic după anestezia spinală. Există numeroasestudii referitoare la combinarea agenţilor anestezici înformă bazică sau sub formă de sare în concentraţii de0,02%, cu α-ciclodextrina, β-ciclodextrina sau γ-ci-clodextrina [33, 50, 51]. Au fost obţinute astfel diversesisteme capabile să elibereze controlat, gradual agentulanestezic local – geluri, uleiuri, supozitoare sau plasturi.Agenţii anestezici locali pot fi asociaţi şi cu alte sub-stanţe active – antihistaminice, adrenocorticosteroizietc. [33, 50, 54].

BiopolimeriUn biopolimer care prezintă o biodisponibilitate

ridicată în organismul uman este biocopolimerul formatdin acid sebacic şi acid ricinoleic în raport molar 2:8(Figura 13) [55, 56].

Fig. 13. Structura chimică: acid sebacic (A), acid ricinoleic (B) (după [55], cu permisiunea Elsevier)

OH OH

O

O

A

OH

O

OH

HB


Shikanow şi colab. au făcut numeroase studii atâtin vitro cât şi in vivo cu privire la încapsulareabupivacainei într-un biopolimer urmărind cinetica deeliberare a acesteia. Rezultatele obţinute confirmăfaptul că sistemele cu eliberare controlată de bupiva-caină pot avea o durată de acţiune de până la 14 zile(Figura 14) [55].

Fig. 14. Eliberarea de bupivacaină din complexul bupivacaină -polimer (analiză in vitro) (după [55], cu permisiunea Elsevier)

Fig. 15. Tipuri de biopolimeri ce pot forma sisteme cu eliberare controlată: A – polimer ce conţine grupări hidrofile în mediu acid, B –polimer ce devine hidrofob în mediu bazic prin pierderea protonului de la gruparea amino, C – polimer cationic legat de acid nucleicanionic, D – Acid nucleic în soluţie ce formează atracţii electrostatice cu grupările cationice ale polimerilor, E – polimer ce conţine

unităţi dendridice hidrofile şi hidrofobe, F – micelii, regiuni hidrofile/hidrofobe, pot fi funcţionalizaţi cu uşurinţă(după [3], cu permisiunea Elsevier)

Paralel au fost efectuate studii in vivo, realizareade bloc sciatic, la cobai, utilizând complexul bupivacaină– polimer. Animalele au fost injectate cu 0,1 ml complexbupivacaină – polimer 10% w/w, iar pentru control s-aadministrat polimer fără bupivacaină, pe partea opusă.Astfel, au fost studiate eficacitatea, metabolizarea darşi eliminarea bupivacainei din organism. Sistemul deeliberare controlată de bupivacaină din sistemulpolimeric a adus rezultate impresionante, determinândun bloc motor de 18 ore [45, 55, 56].

Există numeroase amestecuri de polimeri naturalisau sintetici biodisponibili şi biocompatibili care potforma sisteme de eliberare controlată de anestezicelocale – policaprolactonă, polilactide, poliesteri, hidroxi-propilceluoză, N-izopropilacrilamidă, alcool polivinilicetc. (Figura 15) [3, 55, 56]. Aceste sisteme polimerice(micro- şi nanoparticule) pot exista sub diverse forme– sfere, capsule [56]. Nanoparticulele şi micropar-ticulele în care sunt încapsulate substanţele active reducconsiderabil toxicitatea sistemică a anestezicelor locale.


ConcluziiSistemele cu eliberare controlată au atras atenţia

datorită avantajelor pe care le pot aduce în tratamenteleclinice. În domeniul anesteziei aceste descoperiri s-aumaterializat în încapsularea agenţilor anestezici localişi a opioidelor în matrice cu eliberare controlată, carepot reduce semnificativ efectele adverse asociate cuadministrarea clasică, contribuind astfel la siguranţaadministrării şi la satisfacţia pacientului.

Conflict of interestNothing to declare

Bibliografie1. Zhang Y, Chan HF, Leong KW. Advanced materials and

processing for drug delivery: the past and the future. Adv DrugDeliv Rev 2013; 65: 104-120

2. Mrsny RJ. Oral drug delivery research in Europe. J ControlRelease 2012; 161: 247-253

3. Webster DM, Sundaram P, Byrne ME. Injectable nanomaterialsfor drug delivery: carriers, targeting moieties, and therapeutics.Eur J Pharm Biopharm 2013; 84: 1-20

4. Ukmar T, Maver U, Planinšek O, Kaučič V, Gaberšček M, GodecA. Understanding controlled drug release from mesoporoussilicates: Theory and experiment. Journal of Controlled Release2011; 155: 409-417

5. Rana S, Bajaj A, Mout R, Rotello VM. Monolayer coated goldnanoparticles for delivery applications. Adv Drug Deliv Rev2012; 64: 200-216

6. Castro E, Mosquera V, Katime I. Dual Drug Release of Triam-terene and Aminophylline from Poly(N-isopropylacrylamide)Hydrogels. Nanomater Nanotechnol 2012; 2: 1-9

7. Robeiro LN, Alcântara AC, Darder M, Aranda P, Araújo-MoreiraFM, Ruiz-Hitzky E. Pectin-coated chitosan-LDH bionano-composite beads as potential systems for colon-targeted drugdelivery. Int J Pharm 2014; 463: 1-9

8. Wang C, Ye W, Zheng Y, Liu X, Tong Z. Fabrication of drug-loaded biodegradable microcapsules for controlled release bycombination of solvent evaporation and layer-by-layer self-assembly. Int J Pharm 2007; 338: 165-173

9. Ma J, Zhang M, Lu L, Yin X, Chen J, Jiang Z. Intensifyingesterification reaction between lactic acid and ethanol bypervaporation dehydration using chitosan-TEOS hybridmembranes. Chem Engin J 2009; 155: 800-809

10. Morpurgo M, Teoli D, Pignatto M, Attrezzi M, Spadaro F,Realdon N. The effect of Na2CO3, NaF and NH4OH on thestability and release behavior of sol-gel derived silica xerogelsembedded with bioactive compunds. Acta Biomater 2010; 6:2246-2253

11. Estella J, Echeverría JC, Laguna M, Garrido JJ. Effects of agingand drying conditions on the structural and textural propertiesof silica gels. Micropor Mesopor Mater 2007; 102: 274-282

12. Tsai CH, Lin HJ, Tsai HM, Hwang JT, Chang SM, Chen-YangYW. Characterization and PEMFC application of a mesoporoussulfonated silica prepared from two precursors, tetraethoxysilaneand phenyltriethoxysilane. Int J Hydrogen Energy 2011; 36:9831-9841

13. Estella J, Echeverría JC, Laguna M, Garrido JJ. Silica xerogels oftailored porosity as support matrix for optical chemical sensors.Simultaneous effect of pH, ethanol:TEOS and water:TEOS molarratios, and synthesis temperature on gelation time, and texturaland structural properties. J Noncryst Solids 2007; 353: 286-294

14. Timin AS, Rumyantsev EV. Sol-gel synthesis of mesoporoussilicas containing albumin and guanidine polymers and itsapplication to the bilirubin adsorption. J Sol-Gel Sci Technol2013; 67: 297-303

15. Radin S, Chen T, Ducheyne P. The controlled release of drugsfrom emulsified, sol gel processed silica microspheres.Biomaterials 2009; 30: 850-858

16. Dudás Z, Chiriac A, Preda G. Simple entrapment of alcalase indifferent silica xerogels using the two steps sol-gel method.Annals of West University of Timişoara – Series Chemistry2011; 20: 97-104

17. Tan S, Wu Q, Wang J, et al. Dynamic self-assembly synthesisand controlled release as drug vehicles of porous hollow silicananoparticles. Micropor Mesopor Mater 2011; 142: 601-608

18. Wang Y, Grayson SM. Approaches for the preparation of non-linear amphiphilic polymers and their applications to drugdelivery. Adv Drug Deliv Rev 2012; 64: 852-865

19. Prow TW, Grice JE, Lin LL, et al. Nanoparticles andmicroparticles for skin drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2011;63: 470-491

20. Jansen JFGA, Meijer EW, de Brabander-van den Berg EMM.The dendritic box: shape-selective liberation of encapsulatedguests. J Am Chem Soc 1995; 117: 4417-4418

21. Venkataraman S, Hedrick JL, Ong ZY, et al. The effects ofpolymeric nanostructure shape on drug delivery. Adv Drug DelivRev 2011; 63: 1228-1246

22. Mudshinge SR, Deore AB, Patil S, Bhalgat CM. Nanoparticles:Emerging carriers for drug delivery. Saudi Pharm J 2011; 19:129-141

23. Prakash S, Malhotra M, Shao W, Tomaro-Duchesneau C, AbbasiS. Polymeric nanohybrids and functionalized carbon nanotubesas drug delivery carriers for cancer therapy. Adv Drug Deliv Rev2011; 63: 1340-1351

24. Han G, Ghosh P, De M, Rotello VM. Drug and gene deliveryusing gold nanoparticles. Nanobiotechnol 2007; 3: 40-45

25. Janib SM, Moses AS, MacKay JA. Imaging and drug deliveryusing theranostic nanoparticles. Adv Drug Deliv Rev 2010; 62:1052-1063

26. Lee KY, Yuk SH. Polymeric protein delivery systems. ProgPolym Sci 2007; 32: 669-697

27. Suh WH, Suslick KS, Stucky GD, Suh YH. Nanotechnology,nanotoxicology, and neuroscience. Prog Neurobiol 2009; 87:133-170

28. Portney NG, Ozkan M. Nano-oncology: drug delivery, imaging,and sensing. Anal Bioanal Chem 2006; 384: 620-630

29. Zalfen AM, Nizet D, Jérôme C, et al. Controlled release of drugsfrom multi-component biomaterials. Acta Biomater 2008; 4:1788-1796

30. Cheng S, Song Q, Wei D, Gao B. High-level production penicillinG acylase from Alcaligenes faecalis in recombinant Escherichiacoli with optimization of carbon sources. Enzyme MicrobTechnol 2007; 41: 326-330

31. Wang F, Saidel GM, Gao J. A mechanistic model of controlleddrug release from polymer millirods: effects of excipients andcomplex binding. J Control Release 2007; 119: 111-120

32. Machín R, Isasi JR, Vélaz I. Hydrogel matrices containing singleand mixed natural cyclodextrins. Mechanisms of drug release.Eur Polym J 2013; 49: 3912-3920


33. Kona S, Dong JF, Liu Y, Tan J, Nguyen KT. Biodegradablenanoparticles mimicking platelet binding as a targeted andcontrolled drug delivery system. Int J Pharm 2012; 423: 516-524

34. Krishnamachari Y, Geary SM, Lemke CD, Salem AK.Nanoparticle delivery systems in cancer vaccines. Pharm Res2011; 28: 215-236

35. Xia W, Chang J, Lin J, Zhu J. The pH-controlled dual-drugrelease from mesoporous bioactive glass/polypeptide graftcopolymer nanomicelle composites. Eur J Pharm Biopharm2008; 69: 546-552

36. Kreye F, Siepmann F, Siepmann J. Drug release mechanisms ofcompressed lipid implants. Int J Pharm 2011; 404: 27-35

37. Tran PHL, Choe JS, Tran TTD, Park YM, Lee BJ. Design andmechanism of on-off pulsed drug release using nonentericpolymeric systems via pH modulation. AAPS PharmSciTech2011; 12: 46-55

38. Hayashi T, Kanbe H, Okada M, et al. Formulation study and drugrelease mechanism of a new theophylline sustained-releasepreparation. Int J Pharm 2005; 304: 91-101

39. Yoshida T, Tasaky H, Maeda A, Katsuma M, Sako K, Uchida T.Mechanism of controlled drug release from a salting-out taste-masking system. J Control Release 2008; 131: 47-53

40. Fredenberg S, Wahlgren M, Reslow M, Axelsson A. Themechanisms of drug release in poly(lactic-co-glycolic acid)-based drug delivery systems – A review. Int J Pharm 2011; 415:34-52

41. Ferrero C, Massuelle D, Doelker E. Towards elucidation of thedrug release mechanism from compressed hydrophilic matricesmade of cellulose ethers. II. Evaluation of a possible swelling-controlled drug release mechanism using dimensionless analysis.J Control Release 2010; 141: 223-233

42. Gustavsson A, Bjorkman J, Ljungcrantz C, et al. Pharmaceuticaltreatment patterns for patients with a diagnosis related tochronic pain initiating slow-release strong opioid treatment inSweden. Pain 2012; 153: 2325-2331

43. Hoya Y, Okamoto T, Yanaga K. Evaluation of analgesic effectand safety of fentanyl transdermal patch for cancer pain as thefirst line. Support Care Cancer 2010; 18: 761-764

44. Kress HG, Von der Laage D, Hoerauf KH, et al. A randomized,open, parallel group, multicenter trial to investigate analgesicefficacy and safety of a new transdermal fentanyl patchcompared to standard opioid treatment in cancer pain. J PainSymptom Manage 2008; 36: 268-279

45. Lane ME. The Transdermal delivery of fentanyl. Eur J PharmBiopharm 2013; 84: 449-455

46. Minkowitz HS. Fentanyl iontophoretic transdermal system: areview. Tech Reg Anesth Pain Manag 2007; 11: 3-8

47. Freynhagen R, von Giesen HJ, Busche P, Sabatowski R, KonradC, Grond S. Switching from reservoir to matrix systems for thetransdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenterpilot study in outpatients with chronic pain. J Pain SymptomManage 2005; 30: 289-297

48. Margetts L, Sawyer R. Transdermal drug delivery: principles andopioid therapy. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain 2007; 7:171-176

49. Kress HG, Boss H, Delvin T, et al. Transdermal fentanyl matrixpatches Matrifen and Durogesic DTrans are bioequivalent. EurJ Pharm Biopharm 2010; 75: 225-231

50. Bajaj S, Whiteman A, Brandner B. Transdermal drug delivery inpain management. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain 2011;11: 39-43

51. Coulthard P, Oliver R, Khan Afridi KA, Jackson-Leech D,Adamson L, Worthington H. The efficacy of local anaestheticfor pain after iliac bone harvesting: a randomised controlledtrial. Int J Surg 2008; 6: 57-63

52. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ.Liposomal bupivacaine as a single-injection peripheral nerveblock: a dose-response study. Anesth Analg 2013; 117: 1248-1256

53. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL.The pharmacokinetics and pharmacodynamics of liposomebupivacaine administered via a single epidural injection to healthyvolunteers. Reg Anesth Pain Med 2012; 37: 616-622

54. Tsuchiya H, Ueno T, Mizogami M, Takakura K. Local anestheticsstructure-dependently interact with anionic phospholipidmembranes to modify the fluidity. Chem Biol Interact 2010;183: 19-24

55. Shikanov A, Domb AJ, Weiniger CF. Long acting local anesthetic-polymer formulation to prolong the effect of analgesia. J ControlRelease 2007; 117: 97-103

56. Rodriguez-Navarro AJ, Lagos M, Figueroa C, et al. Potentiationof local anesthetic activity of neosaxitoxin with bupivacaine orepinephrine: development of a long-acting pain blocker.Neurotox Res 2009; 16: 408-415

Systems for controlled release ofbiologically active compounds –applications in Anaesthesia andIntensive Care units

AbstractIn the last decades, a series of active substances

with important therapeutic effect were discovered, butdrug administration problems persisted, such as: under-or over-concentration of the biological active drug inthe body, inadequate response to treatment, increasedpatient discomfort etc. To limit these obstacles inobtaining a positive clinical response, a new deliveryof the active substance in the body was developed –controlled release system of active substances.Controlled-release systems can be used in most clinicaltreatments by encapsulation of active substances: localanaesthetics, narcotics, proteins etc. in various‘vehicles’, thus being of interest to anaesthesia andintensive care units.

Keywords: controlled release, fentanyl, localanaesthetics, biopolymers

j rogobete bedreag web (1)

Documents