IMUNITATEA. IMUNITATEA. SISTEMUL IMUN. SISTEMUL IMUN. CELULELE CELULELE IMUNOCOMPETENIMUNOCOMPETENTETE

DEFINIDEFINIŢIEŢIE

IMUNITATE – capacitatea de – capacitatea de apărare specifică a organismului apărare specifică a organismului faţă de agresori externi (virusuri, faţă de agresori externi (virusuri, bacterii, fungi, protozoarebacterii, fungi, protozoare, toxine, toxine) ) cât şi faţă de propriile molecule şi cât şi faţă de propriile molecule şi unele celule degradate sau unele celule degradate sau modificate.modificate.Sarcina fundamentală a imunităţii – Sarcina fundamentală a imunităţii – distincţia dintre moleculele şi distincţia dintre moleculele şi celulele proprii (celulele proprii (selfself) şi cele străine ) şi cele străine ((non-selfnon-self))

CLASIFICARECLASIFICARE TIPURILE DE IMUNITATEEreditarăEreditară (naturală, de specie). Poate fi (naturală, de specie). Poate fi

absolută (lipsa ţintei) sau relativă.absolută (lipsa ţintei) sau relativă.DobândităDobândită (achizitionata) (achizitionata)ActivActivăă

- - NaturalNaturală ă (postinfecţioasă) (postinfecţioasă) - - ArtificialArtificială (în urma ă (în urma vaccinvaccinării) ării)

PasivPasivăă - - NaturalNaturală (transplacentară, prin ă (transplacentară, prin

laptelaptele maternle matern)) - - ArtificialArtificială (administrarea Ac ă (administrarea Ac / /

seruri imuneseruri imune sau a limfocitelor) sau a limfocitelor)

Imunitatea dobândităImunitatea dobândită se caracterizează se caracterizează prin:prin:

Dezvoltare lenta si manifestare tardivaDezvoltare lenta si manifestare tardiva (câteva zile, săptămâni(câteva zile, săptămâni dupa contactul dupa contactul cu un antigen)cu un antigen)

Specificitate faţă de Specificitate faţă de antiantiggenen (capacitatea (capacitatea de a recunoaste si raspunde specific la de a recunoaste si raspunde specific la numeroase substante straine, inclusiv numeroase substante straine, inclusiv agenti infectiosi)agenti infectiosi)

Memorie imunologicăMemorie imunologică (capacitatea de a (capacitatea de a elabora raspuns mai rapid, mai intens si elabora raspuns mai rapid, mai intens si eficace la intalniri repetate cu un eficace la intalniri repetate cu un antigen)antigen)

Lipsa Lipsa reactivităţii (toleranţă)faţă de reactivităţii (toleranţă)faţă de antigenele propriiantigenele proprii

Imunitatea dobândită poate fi:Imunitatea dobândită poate fi: II..Imunitate antibacteriană, antivirală, Imunitate antibacteriană, antivirală,

antimicotică, antitoxică, antitumorală, antimicotică, antitoxică, antitumorală, etc.etc.

II.II. În funcţie de mecanismele reacţiilor imuneÎn funcţie de mecanismele reacţiilor imune--Imunitate umoralăImunitate umorală, , exercitatexercitatăă prin intermediul prin intermediul unor proteine numiteunor proteine numite anticorpi (Ac, Ig) anticorpi (Ac, Ig), produse , produse de de limfocitele B.limfocitele B. Fiind secretate in sange si lichide Fiind secretate in sange si lichide biologice neutralizeaza si elimina microbii biologice neutralizeaza si elimina microbii extracelulari si toxinele lor.extracelulari si toxinele lor.--Imunitate celularăImunitate celulară, , eficienta in eliminarea eficienta in eliminarea parazitilor intracelulari sau a celulelor tumorale. parazitilor intracelulari sau a celulelor tumorale. Este exercitatEste exercitatăă prin intermediul prin intermediul limfocitelor T limfocitelor T (citotoxicitate directa, activarea macrofagelor, (citotoxicitate directa, activarea macrofagelor, celulelor NK, secrecelulelor NK, secreţţia citokinelor)ia citokinelor)

III.III. În dependenţă de persistenţa miÎn dependenţă de persistenţa microbilorcrobilor- - Imunitate sterilăImunitate sterilă – se manifestă după – se manifestă după eliminareeliminarea a agenţilor patogeni din organism (ex.:rujeolă)agenţilor patogeni din organism (ex.:rujeolă)- - Imunitate nesterilăImunitate nesterilă – nereceptivitatea se – nereceptivitatea se păstrează doar în perioada aflării mi/o în organism păstrează doar în perioada aflării mi/o în organism (tuberculoză, sifilis).(tuberculoză, sifilis).

ANTIGENE – substanţe străine ANTIGENE – substanţe străine (non-(non-self)self) de natură endo- sau exogenă de natură endo- sau exogenă capabile să declanşeze un răspuns capabile să declanşeze un răspuns imun (umoral, celular, toleranţă imun (umoral, celular, toleranţă imunologică, memorie imunologică, memorie imunologică, paralizie imunologică, paralizie imunologică).imunologică).

Proprietăţile de bază ale Ag:Proprietăţile de bază ale Ag:ImunogenitateaImunogenitatea – capacitatea Ag de – capacitatea Ag de

a a fi recunoscut ca strfi recunoscut ca străăin in şşi de ai de a induce răspuns imun specificinduce răspuns imun specific..

Antigenitatea (specificitatea)Antigenitatea (specificitatea) – – capacitatea Ag de a interacţiona capacitatea Ag de a interacţiona specific cu Ac sau cu receptorul specific cu Ac sau cu receptorul pentru Ag complementar al pentru Ag complementar al limfocitelor sensibilizatelimfocitelor sensibilizate..

Antigenele care posedă ambele caractere sunt Antigenele care posedă ambele caractere sunt Ag completeAg complete. .

Cerinţele faţă de Ag complete:Cerinţele faţă de Ag complete:

- Să fie substanţe străine - Să fie substanţe străine

- Să fie formate din gruparea - Să fie formate din gruparea carrier carrier (purtător) şi (purtător) şi epitopi (determinante antigenice)epitopi (determinante antigenice)

- Să aibă o greutate moleculară Să aibă o greutate moleculară de de peste 10 kDapeste 10 kDa- Să aibă structură chimică complexă (Să aibă structură chimică complexă (proteine, proteine,

polizaharidepolizaharide, LPZ, etc), LPZ, etc)- Să aibă o confSă aibă o configuriguraţie spaţială stabilăaţie spaţială stabilă

Antigenele incomplete (haptenele)Antigenele incomplete (haptenele) posedă posedă antigenitate dar sunt lipsite de imunogenitate. antigenitate dar sunt lipsite de imunogenitate.

Antigenele incomplete (haptenele):Antigenele incomplete (haptenele):- Au masă moleculară micăAu masă moleculară mică- Pot deveni imunogene combinându-se cuPot deveni imunogene combinându-se cu

macromolecule purtătoare (proteine sau macromolecule purtătoare (proteine sau polizaharide)polizaharide)

Exemple de hapteneExemple de haptene: săruri ale metalelor grele (Cr, : săruri ale metalelor grele (Cr, Ni), substanţe de origine vegetală, medicamente, Ni), substanţe de origine vegetală, medicamente, coloranţi, oligonucleotide.coloranţi, oligonucleotide.

SuperantigeneSuperantigene – molecule proteice particulare – molecule proteice particulare (enterotoxinele stafilococice, toxina şocului toxic(enterotoxinele stafilococice, toxina şocului toxic stafilococicstafilococic, toxina exfoliativă a stafilococilor, , toxina exfoliativă a stafilococilor, nucleocapsida virusului rabic), capabile să nucleocapsida virusului rabic), capabile să stimuleze un număr mare de limfocite T (10-40%). stimuleze un număr mare de limfocite T (10-40%). N – 0.01%. N – 0.01%.

SuperAg provoacă reacţii imunopatologice.SuperAg provoacă reacţii imunopatologice.

Se disting arbitrar:Se disting arbitrar:- Ag solubileAg solubile: proteine plasmatice, : proteine plasmatice,

toxine, toxine, enzime, hormoni, etcenzime, hormoni, etc- Ag figurateAg figurate (celulare, corpusculare): (celulare, corpusculare):

celule, bacterii, paraziţi, etc.celule, bacterii, paraziţi, etc.

În funcţie de provenienţă se deosebesc:În funcţie de provenienţă se deosebesc:

- - Ag heterofileAg heterofile – –sistemul Rhsistemul Rh al al eritrocitelor se întâlneşte la om şi eritrocitelor se întâlneşte la om şi maimuţele Macaccus maimuţele Macaccus rrhesus, etc hesus, etc

- Ag heteroloAg heteroloaage (xeno-Ag, hetero-Ag)ge (xeno-Ag, hetero-Ag) – Ag provenite – Ag provenite din organismul altei speciidin organismul altei specii

- Izo-Ag (alo-Ag)Izo-Ag (alo-Ag) – Ag de grup în cadrul unei specii – Ag de grup în cadrul unei specii (sistemul ABO şi Rh(sistemul ABO şi Rh, clasele de , clasele de Ig)Ig)

- IdioantigeneIdioantigene – antigenele specifice unui individ. – antigenele specifice unui individ.- AutoantigeneAutoantigene – Ag proprii unui organism, devenite – Ag proprii unui organism, devenite

imunogene în anumite condiţii (spermatozoizii, imunogene în anumite condiţii (spermatozoizii, tiroglobulina, insulina, cristalinul, ţesutul nervos, tiroglobulina, insulina, cristalinul, ţesutul nervos, etc)etc)

- Exoantigene Exoantigene ((provenite din compartimentul provenite din compartimentul extracelular - extracelular - bacterii, fungi, protozoarebacterii, fungi, protozoare fagocitate fagocitate))

- EndoantigeneEndoantigene ( (provenite din citoplasma celulelor,provenite din citoplasma celulelor, reprezintă proteine proprii reprezintă proteine proprii modificate modificate sau proteine sau proteine virale sintetizate de celulele macroorganismului)virale sintetizate de celulele macroorganismului)

DeterminanDeterminanteletele antigenic antigenicee (epitopii)(epitopii)

Suprafeţe limitate din Suprafeţe limitate din macromolecula Ag apte să se macromolecula Ag apte să se combine cu Ac specifici sau cu combine cu Ac specifici sau cu receptorii de pe limfocitele receptorii de pe limfocitele sensibilizate se numescsensibilizate se numesc determinandeterminantete antigenic antigenicee sau sau epitopi.epitopi.

Numărul de epitopi de pe o moleculă imunogenă reprezintă valenţa Ag.Numărul de epitopi de pe o moleculă imunogenă reprezintă valenţa Ag.

Sistemul ImunSistemul Imun reprezinta un ansamblureprezinta un ansamblu de celulede celule, molecule , molecule şi şi tesuturi (tesuturi (organeorgane)) distribuite în tot organismuldistribuite în tot organismul, care , care participa la instaurarea imunitatiiparticipa la instaurarea imunitatii..

Functiile Sistemului Imun:Functiile Sistemului Imun:

1.1. PrevenireaPrevenirea infectiilor infectiilor şi eradicarea şi eradicarea infecţiilor declanşateinfecţiilor declanşate

2.2. Recunoasterea tesuturilor si Recunoasterea tesuturilor si proteinelor straine si raspunsul la eleproteinelor straine si raspunsul la ele

3.3. Protectie contra tumorilorProtectie contra tumorilor

TESUTURILE SISTEMULUI IMUNTESUTURILE SISTEMULUI IMUNOrganele centrale (primare) ale SIOrganele centrale (primare) ale SI – –

măduva osoasămăduva osoasă şi şi timusultimusul la vertebrate la vertebrate (ficatul în perioada embrionară)(ficatul în perioada embrionară)

Apar primele în timpul vieţii Apar primele în timpul vieţii embrionare. embrionare.

RolulRolul – sursa celulelor-stem, – sursa celulelor-stem, ““instruirea”,instruirea”, maturizarea maturizarea şişi selectiaselectia celulelor imunocompetente (limfocitele celulelor imunocompetente (limfocitele

T şi B).T şi B).

În măduva osoasă se află celulele-stem, În măduva osoasă se află celulele-stem, precursori ai T şi B-limfocitelor. precursori ai T şi B-limfocitelor.

Pre-T limfocitelePre-T limfocitele migrează ulterior în migrează ulterior în timustimus,, unde va avea loc unde va avea loc instruirea şi maturizareainstruirea şi maturizarea lor, lor, devenind celule imunocompetente, capabile devenind celule imunocompetente, capabile să recunoască specific un singur Ag (prin să recunoască specific un singur Ag (prin achiziţionarea unor receptori specifici). achiziţionarea unor receptori specifici).

Instruirea Instruirea si maturizarea si maturizarea B-limfocitelorB-limfocitelor are loc are loc în în măduva osoasă.măduva osoasă.

Aceste procese sunt independente de orice Aceste procese sunt independente de orice stimulare antigenică a organismului.stimulare antigenică a organismului.

După părăsirea organelor centrale limfocitele După părăsirea organelor centrale limfocitele nu mai revin aici, ele senu mai revin aici, ele se stabilesc în organele stabilesc în organele limfoide secundare, limfoide secundare, rerecirculâcirculândnd prin sânge, prin sânge, limfă.limfă.

Organele periferice (secundare) ale SI Organele periferice (secundare) ale SI În ele se realizează contactul dintre În ele se realizează contactul dintre antiantiggen, en,

celulele prezentatoare de antigencelulele prezentatoare de antigen ( CPA) ( CPA) şi şi celulele imuno-competente, ccelulele imuno-competente, cu inducerea unui u inducerea unui raspuns imunraspuns imun. .

- Ganglionii limfaticiGanglionii limfatici (raspuns imun contra Ag (raspuns imun contra Ag transportate cu limfa)transportate cu limfa)

- SplinaSplina (raspuns imun contra Ag transportate cu (raspuns imun contra Ag transportate cu sangele)sangele)

- Formaţiunile limfoide ale mucoaselor digestive Formaţiunile limfoide ale mucoaselor digestive şi respiratoriişi respiratorii (amigdale, plăci Peyer, apendice), (amigdale, plăci Peyer, apendice), ţesutul limfoid asociat tegumentuluiţesutul limfoid asociat tegumentului (raspuns (raspuns imun contra Ag ce penetreaza prin epiteliu)imun contra Ag ce penetreaza prin epiteliu)

CELULELE SISTEMULUI IMUNCELULELE SISTEMULUI IMUN

1.1. Limfocitele Limfocitele (celule imunocompetente, (celule imunocompetente, recunoasterea Ag)recunoasterea Ag)

2.2. Celulele prezentatoare de Ag (CPA) Celulele prezentatoare de Ag (CPA) (captarea si prezentarea Ag microbiene )(captarea si prezentarea Ag microbiene )

3.3. Celulele efectoare Celulele efectoare (eliminarea microbilor)(eliminarea microbilor)

LIMFOCITELELIMFOCITELE

Toate limfocitele provin din celule-stem ale Toate limfocitele provin din celule-stem ale maduvei osoase, cu o etapa ulterioara de maduvei osoase, cu o etapa ulterioara de maturizare si selectie.maturizare si selectie.

Limfocitele T si B sunt unicele celule ce poarta Limfocitele T si B sunt unicele celule ce poarta receptori specifici de Ag receptori specifici de Ag ((celule imuno-celule imuno-competentecompetente)), fiind mediatorii principali ai , fiind mediatorii principali ai imunitatii dobanditeimunitatii dobandite

Maturizarea Maturizarea limfocitelor Blimfocitelor B are loc în are loc în măduva măduva osoasăosoasă prin intermediul interacţiunii directe prin intermediul interacţiunii directe cu celulele stromei, iar în stadiile tardive sub cu celulele stromei, iar în stadiile tardive sub acţiunea citokinelor secretate de celulele acţiunea citokinelor secretate de celulele stromale (în special IL-7).stromale (în special IL-7).

LB sunt supuse unei LB sunt supuse unei selectii pozitiveselectii pozitive in in favoarea expresiei de receptori intacti si unei favoarea expresiei de receptori intacti si unei selectii negativeselectii negative contra recunoasterii contra recunoasterii puternice a antigenelor proprii.puternice a antigenelor proprii.

In organelor limfoide secundare limfocitele B In organelor limfoide secundare limfocitele B se localizeaza in se localizeaza in foliculii cortexului externfoliculii cortexului extern din din ganglionii limfatici, foliculii din plãcile Peyer ganglionii limfatici, foliculii din plãcile Peyer şi foliculii zonei periferice din pulpa albã a şi foliculii zonei periferice din pulpa albã a splinei splinei (arii timo-independente). (arii timo-independente).

LB mature se caracterizează prin prezenţa LB mature se caracterizează prin prezenţa următorilor receptori de suprafaţă:următorilor receptori de suprafaţă:

- Receptorul pentru Ag (BCR).Receptorul pentru Ag (BCR). Este Este reprezentat de molecule de reprezentat de molecule de imunoglobuline – imunoglobuline – monomeri de monomeri de Ig MIg M şi şi Ig DIg D (forma membranara de anticorpi (forma membranara de anticorpi

- Receptorul pentru Receptorul pentru fragmentul fragmentul Fc al IgGFc al IgG- Receptor pentru fracţiunea C3Receptor pentru fracţiunea C3dd a a

complementuluicomplementului (CR2 sau CD21) (CR2 sau CD21)- Receptori pentru interleukineReceptori pentru interleukine (IL) (IL)- Proteine ale Complexului Major de Proteine ale Complexului Major de

Histocompatibilitate - CMHHistocompatibilitate - CMH- Alte proteine specifice – CD79, CD19 – Alte proteine specifice – CD79, CD19 –

asociate BCR asociate BCR

Precursorii Precursorii limfocitelor Tlimfocitelor T migrează în timus, unde migrează în timus, unde sub influenţa celulelor stromale sub influenţa celulelor stromale (IL-7) (IL-7) şi a şi a corpusculilor Hassal se diferenţiază în corpusculilor Hassal se diferenţiază în limfocite T limfocite T maturemature. Migraţia TL din cortex spre medulara . Migraţia TL din cortex spre medulara timică este însoţită de achiziţia unor proteine de timică este însoţită de achiziţia unor proteine de suprafaţă specifice (receptorisuprafaţă specifice (receptori: TCR, CD3, CD4, : TCR, CD3, CD4, CD8, etcCD8, etc).).

La o etapa precoce de selectie doarLa o etapa precoce de selectie doar limfocitele cu limfocitele cu TCR functional vor supravietui.TCR functional vor supravietui.

Dezvoltarea Dezvoltarea ulterioara a ulterioara a TL este caracterizatăTL este caracterizată printr-printr-o o selecţie pozitivăselecţie pozitivă (supravieţuiesc TL care (supravieţuiesc TL care recunosc recunosc moleculele moleculele Complexului Major de Complexului Major de Histocompatibilitate Histocompatibilitate ((CMHCMH)) propriu). propriu). Aceste Aceste molecule sunt prezente pe suprafata celulelor molecule sunt prezente pe suprafata celulelor dendritice si a macrofagelor din timus.dendritice si a macrofagelor din timus.

LLimfocitele Timfocitele T care care au trecut selecau trecut selecţţia ia pozitivpozitivăă, dar care sunt capabile s, dar care sunt capabile săă recunoascrecunoascăă cu afinitate inalta peptide cu afinitate inalta peptide proprii asociate cu CMHproprii asociate cu CMH suportă o suportă o selecţie negativăselecţie negativă (moarte programată (moarte programată prin apoptoză). prin apoptoză).

Selecţia constã în eliminarea Selecţia constã în eliminarea clonelor de limfocite potenţial clonelor de limfocite potenţial autoreactive (potenţial reactive autoreactive (potenţial reactive faţã de moleculele proprii)faţã de moleculele proprii)..

““Timusul selecţionează utilul, ignoră Timusul selecţionează utilul, ignoră inutilul şi distruge nocivul.” inutilul şi distruge nocivul.” ( Von ( Von Boehmer )Boehmer )..

Receptorii TL:Receptorii TL:- TCRTCR,, rreceptorul pentru Ag -eceptorul pentru Ag - format din 2 format din 2

catene polipeptidice catene polipeptidice αα şi şi ββ (90%) sau (90%) sau γγ şi şi δδ. . TCR poate recunoaşte TCR poate recunoaşte doar doar peptide antigenice peptide antigenice asociate cu molecule ale CMH, localizate pe asociate cu molecule ale CMH, localizate pe suprafaţa unei Celule Prezentatoare de suprafaţa unei Celule Prezentatoare de Antigen - CPA. Nu interacţionează cu Ag Antigen - CPA. Nu interacţionează cu Ag solubilesolubile. .

TCR recunoaste simultan peptidul antigenic si TCR recunoaste simultan peptidul antigenic si unele reziduri ale moleculei CMH.unele reziduri ale moleculei CMH.

- CD3CD3 (Cluster Differentiation 3)(Cluster Differentiation 3) – asociat TC – asociat TCRR, , ajută la transmiterea în celulă a semnalului de ajută la transmiterea în celulă a semnalului de recunoaştere a Agrecunoaştere a Ag si de activare a limfocitului si de activare a limfocitului

- CD2CD2– prezent la toate TL, fixează hematii, – prezent la toate TL, fixează hematii, poate fi depoate fi deppiiststat prin testul de formare a at prin testul de formare a rozetelor.rozetelor.

-Unii -Unii markeri (recmarkeri (receeptori) de suprafaţă definesc 2 ptori) de suprafaţă definesc 2 varietvarietăţi principale de Lăţi principale de LTT: limfocitele : limfocitele T T CD4+CD4+ şi şi TTCD8+CD8+

- - CD4CD4 – exprimat pe 60% din TL – exprimat pe 60% din TL.. Recunosc Recunosc antigenele peptidice antigenele peptidice asociasociate cu moleculele ate cu moleculele CMH CMH clasclasaa II II (exprimate pe celule dendritice, (exprimate pe celule dendritice, macrofage şi Lmacrofage şi LBB).).

Limfocitele TCD4Limfocitele TCD4 (T4) (T4) au funcţia de coordonator au funcţia de coordonator central al răspunsului imun central al răspunsului imun (participa in (participa in stimularea raspunsul imun umoral si celular) stimularea raspunsul imun umoral si celular) şi şi la activare se diferenla activare se diferenţiază în subpopulaţia de ţiază în subpopulaţia de Thelper (Thelper (ThTh, limfocite T auxiliare, limfocite T auxiliare).).

Th aTh acţionează prin producerea citokinelor. În cţionează prin producerea citokinelor. În funcţie de profilul de citokine elaborate se funcţie de profilul de citokine elaborate se disting 2 disting 2 subpopulatii/clone subpopulatii/clone de Th: de Th: Th1Th1 şi şi Th2Th2. .

- CD8CD8 – exprimat pe 40% LT– exprimat pe 40% LT.. Recunosc Recunosc antigenele peptidice asociate cu moleculele antigenele peptidice asociate cu moleculele CMH clasa ICMH clasa I (exprimate pe toate celulele (exprimate pe toate celulele nucleate). Pot produce citokine, dar în nucleate). Pot produce citokine, dar în special manifestă special manifestă activitateactivitate citotoxic citotoxicaa..

La activare se diferenţiază în limfocite TLa activare se diferenţiază în limfocite T citotoxice (citotoxice (TcTc) şi T) şi T- reglat- reglatoare (oare (TTregreg). ).

TcTc distrug celulele infectate cu virus, distrug celulele infectate cu virus, cu cu bacterii intracelulare sau celulele bacterii intracelulare sau celulele canceroase, intervin în respingerea canceroase, intervin în respingerea grefelor.grefelor.

Mecanisme: secretia porinelor, inducerea Mecanisme: secretia porinelor, inducerea fragmentarii ADN-ului si a mortii prin fragmentarii ADN-ului si a mortii prin apoptoza a celulelor.apoptoza a celulelor.

T-memorieT-memorie asigură memoria imunologică asigură memoria imunologică

Alte celule limfocitare (nule, neimuno-Alte celule limfocitare (nule, neimuno-competente) –competente) – 15% 15%

- Celule NKCelule NK, capabile să distrugă spontan , capabile să distrugă spontan celule canceroase şi celule infectate cu celule canceroase şi celule infectate cu virusvirus. In raspuns la IL-12 produsa de . In raspuns la IL-12 produsa de macrofage celulele NK secreta IFN-macrofage celulele NK secreta IFN-γγ, care , care activeaza macrofagele pentru a distruge activeaza macrofagele pentru a distruge microbii fagocitati.microbii fagocitati.

- Celule KCelule K, posedă pe membrana lor , posedă pe membrana lor receptori pentru fragmentul Fc al Ig. receptori pentru fragmentul Fc al Ig. Distrug celulele-ţintă acoperite cu Ac (Ig) – Distrug celulele-ţintă acoperite cu Ac (Ig) – fenomen de citotoxicitate Acfenomen de citotoxicitate Ac -dependentă.-dependentă.

COMPLEXUL MAJOR DE COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATEHISTOCOMPATIBILITATE

Moleculele CMH reprezintă un ansamblu unic de Moleculele CMH reprezintă un ansamblu unic de glicoproteine exprimate pe suprafaţa celulelor glicoproteine exprimate pe suprafaţa celulelor organismului, care sunt veritabili markeriorganismului, care sunt veritabili markeri / / antigeneantigene de identitate a de identitate aii fiecărui individ. fiecărui individ.

Rolul moleculelor CMH:Rolul moleculelor CMH:- Participă la prezentarea antigenelor peptidice Participă la prezentarea antigenelor peptidice

limfocitelor Tlimfocitelor T- Determina acceptarea sauDetermina acceptarea sau respingerea grefelor respingerea grefelor

tisularetisulare CMH este transmis genetic. Genele CMH sunt CMH este transmis genetic. Genele CMH sunt

situate pe cromozomul 6 la om, locus numit HLA situate pe cromozomul 6 la om, locus numit HLA ((Human Leukocyte AntigenHuman Leukocyte Antigen). ).

Prezentarea Ag limfocitelor TPrezentarea Ag limfocitelor T.. Ag este prezentat receptorului TCR sub formă Ag este prezentat receptorului TCR sub formă

de peptide asociate moleculelor CMH de clasa de peptide asociate moleculelor CMH de clasa I sau III sau II de pe CPA de pe CPA..

Limfocitele T CD8Limfocitele T CD8 recunosc în special recunosc în special Ag Ag endogeneendogene, provenite din proteine , provenite din proteine citoplasmatice (molecule proprii modificate citoplasmatice (molecule proprii modificate sau proteine virale) degradate în proteasome. sau proteine virale) degradate în proteasome. Aceste Aceste peptide din 9 AApeptide din 9 AA sunt prezentate în sunt prezentate în asociaţie cu asociaţie cu moleculele CMH de clasa Imoleculele CMH de clasa I de de pe pe macrofage, celule dendriticemacrofage, celule dendritice, dar şi de , dar şi de pe suprafaţa pe suprafaţa tuturor celulelor nucleatetuturor celulelor nucleate ale ale organismului. organismului.

Limfocitele T CD4Limfocitele T CD4 recunosc recunosc Ag Ag exogeneexogene ((provenite din provenite din bacterii, protozoarebacterii, protozoare, virusuri , virusuri liberelibere)). Prezentarea este asigurată de către . Prezentarea este asigurată de către celule dendritice tisulare, celule celule dendritice tisulare, celule Langerhans din epidermă, limfocite B, Langerhans din epidermă, limfocite B, monocite/macrofage monocite/macrofage

DupDupăă captarea Ag şi fragmentareacaptarea Ag şi fragmentarea lor lor (în (în fagolizosomfagolizosomii)) peptidele antigenicepeptidele antigenice selectate selectate (15-30 AA)(15-30 AA) sunt atasunt ataşşate de ate de moleculele CMH IImoleculele CMH II şşi expuse pe suprafai expuse pe suprafaţţa a CPA pentru a fi prezentate CPA pentru a fi prezentate limfocitelor limfocitelor TCD4 TCD4 naivenaive, urmând activarea şi diferenţierea lor , urmând activarea şi diferenţierea lor în celule efectori Th1 sau Th2în celule efectori Th1 sau Th2

Prezentarea Ag limfocitelor BPrezentarea Ag limfocitelor B poate fi realizata prin intermediul poate fi realizata prin intermediul celulelceluleloror dendritice foliculare dendritice foliculare din splină şi ganglioni limfatici. din splină şi ganglioni limfatici.

Aceste celule nefagocitare fixează Aceste celule nefagocitare fixează prin intermediul receptorilor prin intermediul receptorilor membranari Ag polizaharidice sau membranari Ag polizaharidice sau proteice prezentându-le ulterior proteice prezentându-le ulterior limfocitelor B. limfocitelor B.

Orice structurã chimicã a celulei maligne, absentã Orice structurã chimicã a celulei maligne, absentã în sau pe celulele normale ale ţesutului de origine în sau pe celulele normale ale ţesutului de origine a tumorii, susceptibilã de a induce o reacţie a tumorii, susceptibilã de a induce o reacţie imunitarã la gazda imunitarã la gazda

a) Antigenul carcinoembrionar (CEA) s-a izolat din a) Antigenul carcinoembrionar (CEA) s-a izolat din sângele unui pacient cu cancer de colonsângele unui pacient cu cancer de colon --La adult, CEA se gãseşte în cantitãţi mici pe La adult, CEA se gãseşte în cantitãţi mici pe mucoasa colonului, în plãmân, în ţesutul mamar, mucoasa colonului, în plãmân, în ţesutul mamar, dar reapare în cantitãţi mari pe celulele maligne dar reapare în cantitãţi mari pe celulele maligne ale tractului digestiv uman (intestin subţire, ale tractului digestiv uman (intestin subţire, pancreas, ficat, stomac, colon, rect). CEA se pancreas, ficat, stomac, colon, rect). CEA se gãseşte nu numai asociat suprafeţei celulelor gãseşte nu numai asociat suprafeţei celulelor maligne, dar trece şi în sângele a 60-80% dintre maligne, dar trece şi în sângele a 60-80% dintre pacienţii cu cancer de colon. pacienţii cu cancer de colon.

b) b) Alfafetoproteina (AFP)Alfafetoproteina (AFP) este o glicoproteinã este o glicoproteinã majorã a fãtului de 14 sãptãmâni şi scade la majorã a fãtului de 14 sãptãmâni şi scade la valorile caracteristice adultului, la vârsta de 6-10 valorile caracteristice adultului, la vârsta de 6-10 luni. Cantitãţi mici de AFP (500 ng/ml) strãbat luni. Cantitãţi mici de AFP (500 ng/ml) strãbat placenta şi se gãsesc în serul femeilor gravide.placenta şi se gãsesc în serul femeilor gravide.

La adultul normal, concentraţia sa este La adultul normal, concentraţia sa este nedetectabilã prin metodele imunochimice nedetectabilã prin metodele imunochimice obişnuite, dar creşte în neoplaziile de obişnuite, dar creşte în neoplaziile de carcinom carcinom hepatichepatic. Circa 70% din cancerele hepatice . Circa 70% din cancerele hepatice primare sunt însoţite de creşterea nivelului seric primare sunt însoţite de creşterea nivelului seric al AFP. AFP creşte şi în alte neoplazii: testiculare, al AFP. AFP creşte şi în alte neoplazii: testiculare, ovariene. Nu toate hepatoamele şi tumorile ovariene. Nu toate hepatoamele şi tumorile testiculare produc AFP, dar cele care sintetizeazã testiculare produc AFP, dar cele care sintetizeazã aceastã glicoproteinã, o produc în cantitãţi foarte aceastã glicoproteinã, o produc în cantitãţi foarte mari.mari.

Antigenul specific prostateiAntigenul specific prostatei (PSA) este (PSA) este fosfataza fosfataza acidã prostaticãacidã prostaticã,  o glicoproteinã cu activitate ,  o glicoproteinã cu activitate proteoliticã asupra gelului seminal, pe care-l proteoliticã asupra gelului seminal, pe care-l hidrolizeazã. PSA se gãseşte în ţesutul prostatic hidrolizeazã. PSA se gãseşte în ţesutul prostatic normal, în adenomul benign şi în carcinomul normal, în adenomul benign şi în carcinomul malign. Este produs de celulele acinare ale malign. Este produs de celulele acinare ale prostatei. În ser, PSA este legat cu α 1-prostatei. În ser, PSA este legat cu α 1-antichimiotripsina, ceea ce influenţeazã valorile antichimiotripsina, ceea ce influenţeazã valorile furnizate de determinarea sa cantitativã.furnizate de determinarea sa cantitativã.

PSA creşte mult în cancerul prostatic, cel mai PSA creşte mult în cancerul prostatic, cel mai comun cancer la vârsta de peste 75 se ani, dar comun cancer la vârsta de peste 75 se ani, dar creşte şi în hipertrofia prostaticã benignã. creşte şi în hipertrofia prostaticã benignã. Concentraţia sa se coreleazã cu volumul Concentraţia sa se coreleazã cu volumul prostatei, cu stadiul cancerului prostatic, cu prostatei, cu stadiul cancerului prostatic, cu rãspunsul la terapie.rãspunsul la terapie.

Toleranţa imunitarãToleranţa imunitarã este un mecanism este un mecanism eficient de scãpare a celulelor tumorale de eficient de scãpare a celulelor tumorale de acţiunea efectorilor sistemului imunitar. acţiunea efectorilor sistemului imunitar.

Toleranţa se datoreazã lipsei de reactivitate Toleranţa se datoreazã lipsei de reactivitate a limfocitelor Tc şi B, care la contactul cu a limfocitelor Tc şi B, care la contactul cu antigenele tumorale nu se sensibilizeazã şi antigenele tumorale nu se sensibilizeazã şi nu genereazã rãspunsul imun, deşi faţã de nu genereazã rãspunsul imun, deşi faţã de alte antigene, reactivitatea imunitarã este alte antigene, reactivitatea imunitarã este normalã. normalã.

Toleranţa survine datoritã stimulãrii Toleranţa survine datoritã stimulãrii repetate cu cantitãţi mici de antigene, dar repetate cu cantitãţi mici de antigene, dar un rol esenţial în inducerea toleranţei un rol esenţial în inducerea toleranţei imunitare pare sã revinã raportului dintre imunitare pare sã revinã raportului dintre limfocitele Th şi Ts limfocitele Th şi Ts

Argumente ale rolului reactivitãţii imunitare în respingerea Argumente ale rolului reactivitãţii imunitare în respingerea grefeigrefei

Respingerea grefei este rezultatul activãrii mecanismelor Respingerea grefei este rezultatul activãrii mecanismelor imunitare, datoritã diferenţelor antigenice între moleculele CMH I imunitare, datoritã diferenţelor antigenice între moleculele CMH I şi II ale donorului şi receptorului.şi II ale donorului şi receptorului.

In favoarea acestei afirmaţii argumenteazã mai multe fapte de In favoarea acestei afirmaţii argumenteazã mai multe fapte de observaţie:observaţie:

-> autogrefele sunt acceptate totdeauna, dacã sunt respectate -> autogrefele sunt acceptate totdeauna, dacã sunt respectate condiţiile de asepsie;condiţiile de asepsie;

-> grefa între indivizi diferiţi este respinsã cu atât mai brutal, cu cât -> grefa între indivizi diferiţi este respinsã cu atât mai brutal, cu cât diferenţele antigenice(biochimice) dintre moleculele CMH ale diferenţele antigenice(biochimice) dintre moleculele CMH ale donorului şi receptorului sunt mai mari;donorului şi receptorului sunt mai mari;

-> din punct de vedere histologic, ţesutul grefat respins este infiltrat -> din punct de vedere histologic, ţesutul grefat respins este infiltrat cu celule efectoare ale rãspunsului imun: limfocite, macrofage, cu celule efectoare ale rãspunsului imun: limfocite, macrofage, plasmocite;plasmocite;

-> animalele timetomizate au o capacitate scãzutã de respingere a -> animalele timetomizate au o capacitate scãzutã de respingere a grefelor de ţesuturi şi organe, care se restabileşte dupã grefarea grefelor de ţesuturi şi organe, care se restabileşte dupã grefarea timusului;timusului;

-> debutul fenomenelor de respingere este foarte mult întârziat, dacã -> debutul fenomenelor de respingere este foarte mult întârziat, dacã organismului receptor de grefã i se administreazã organismului receptor de grefã i se administreazã ser antilimfocitarser antilimfocitar (SAL);(SAL);

-> fenomenele de respingere sunt mai intense la copii, datoritã -> fenomenele de respingere sunt mai intense la copii, datoritã abundenţei ţesutului limfoid, dar sunt mult atenuate la bãtrâni.abundenţei ţesutului limfoid, dar sunt mult atenuate la bãtrâni.

C. E, sex masculin, 37 aniMOTIVELE INTERNARII Dureri abdominale difuze; Rectoragii;

ArtralgiiANTECEDENTE PERSONALE

PATOLOGICE ian. 2011-infectie tract respirator superior (Augmentin 7 zile)

ANTECEDENTE HEREDO COLATERALEMama-astm bronsic CONDITII DE VIATA SI MUNCA -salariat COMPORTAMENT-nefumator, consum

ocazional de alcool

Examen clinic -Pacient obez ( IMC=34,7 kg/m ), stabil

hemodinamic, subfebril 37,3 leziuni purpurice la nivel tegumentar, diseminate

pe toata suprafata palpabile-nu dispareau la vitropresiune

Aparat cardiovascular zgomote cardiace ritmice, FC 80/min, TAclino=130/80mmHg,

TAorto=125/80mmHg, artere periferice pulsatile  Aparat digestiv -abdomen marit de volum, mobil

cu respiratia, sonoritate abdominala normala,dureros difuz spontan si la palpare

-tuseu rectal ampula rectala cu materii fecale amestecate cu sange

-ficat, splina nepalpabile-aparat osteo--articulararticular-articulatia

genunchiului dureroasa bilateral, mobila ,redoare matinala >30 min

Explorari paracliniceHEMOLEUCOGRAMA  Hb 11,8 g/dl, VEM 87,9µ³, HEM 28,6g/dl, Ht 36,2% Fier seric-23µg/dlµg/dl  Trombocite 452.ooo, Leucocite-11.200/mm³ PMN-71,3% -Limfocite 18,4% -Monocite 8,6% -Eozinofile 1.3% VSH-48mm/1h PCR 15,67mg/dlCOAGULARE-Procent de protrombina 87%, INR -1,11

Explorari paracliniceBIOLOGIC-TGP-34 U/L , TGO 18 U/L, GGT 40 U/l, Amilazemie 43 U/l Glicemie 100 mg/dlUree 23 mg/dlCreatinina 0,65 mg/dlColesterol 156 mg/dl Trigliceride 180 mg/dlRezerva alcalina 25 mEq/lNa 135 mmol/l, K 4,3 mmol/l SUMAR URINA -Rare celule epiteliale, rare

leucocite ,Relativ frecvente hematii, proteinurie absenta

INVESTIGATII SUPLIMENTARE IMUNOLOGIC Factor reumatoid <10 UI/ml  Ac ANA negativi    Ac anti ADN  negativi Crioglobuline -absent Imunograma-Ig A 487 (70--400mg/dl)Ig G 727 mg/d (700--1600mg/dl)Ig M 50 mg/dl(40-230 mg/dl) ASLO 77 UI/ml Complement C3-81 mg/dl ( 90--180 mg/dl)Ag HBs negativi Ac anti HVC negativi 

Imunoglobulina G - IgG Imunoglobulina G - IgG DefinitieDefinitie--Glicoproteina cu functie de anticorp. Glicoproteina cu functie de anticorp. Semnificatie clinicaSemnificatie clinica Exista cinci tipuri de imunoglobuline in sange: IgG, IgA, Exista cinci tipuri de imunoglobuline in sange: IgG, IgA,

IgM, IgE si IgD. Din cele cinci, doar valorile primelor trei IgM, IgE si IgD. Din cele cinci, doar valorile primelor trei sunt relevante pentru imunograma. Imunoglobulinele se sunt relevante pentru imunograma. Imunoglobulinele se formeaza in plasma celulelor, atunci cand in organism formeaza in plasma celulelor, atunci cand in organism apare o substanta straina (numita antigen). apare o substanta straina (numita antigen).

IgM sunt primele imunoglobuline secretate atunci cand IgM sunt primele imunoglobuline secretate atunci cand organismul este invadat de un antigenorganismul este invadat de un antigen(faza acuta)(faza acuta). .

IgG se sintetizeaza dupa IgM. IgG este singura IgG se sintetizeaza dupa IgM. IgG este singura imunoglobulina care traverseaza placenta, asigurand astfel imunoglobulina care traverseaza placenta, asigurand astfel protectia fatului si nou-nascutului in primele luni de viata. protectia fatului si nou-nascutului in primele luni de viata. Functia esentiala a IgG este neutralizarea toxinelor Functia esentiala a IgG este neutralizarea toxinelor bacteriene. IgG activeaza sistemul complement si produce bacteriene. IgG activeaza sistemul complement si produce liza celulelor bacteriene si a particulelor virale, dar are si liza celulelor bacteriene si a particulelor virale, dar are si rol opsonizant. rol opsonizant.

Valori normaleValori normale= = 800-2000 mg/dl IgG (100-250 UI/ml IgG) 800-2000 mg/dl IgG (100-250 UI/ml IgG) ==60-280 mg/dl IgM (70-330 UI/ml IgM). 60-280 mg/dl IgM (70-330 UI/ml IgM).

IgE - imunoglobulinaIgE - imunoglobulina Imunoglobulina IgE este sintetizata in celule din Imunoglobulina IgE este sintetizata in celule din

mucoasa respiratorie, gastrointestinala si in mucoasa respiratorie, gastrointestinala si in ganglionii regionali. ganglionii regionali.

In sange, IgE se gaseste in concentratii foarte In sange, IgE se gaseste in concentratii foarte mici (250 ng/ml). mici (250 ng/ml). Nivelul sau caracteristic adultului este atins la Nivelul sau caracteristic adultului este atins la 10-15 ani.10-15 ani.IgE nu strabate bariera placentara.IgE nu strabate bariera placentara.

Concentratia serica a IgE creste in parazitoze si Concentratia serica a IgE creste in parazitoze si in starile alergice.in starile alergice.In cazurile de astm alergic, concentratia IgE In cazurile de astm alergic, concentratia IgE ajunge la 1550 ng/ml.ajunge la 1550 ng/ml.

IgE au un rol-cheie in lupta impotriva parazitilor IgE au un rol-cheie in lupta impotriva parazitilor si a starilor alergice, fiind secretate atunci cand si a starilor alergice, fiind secretate atunci cand organismul intra in contact cu un alergen: organismul intra in contact cu un alergen: polenul, veninul de viespe, substante chimicepolenul, veninul de viespe, substante chimice

Imunoglobulina IgDImunoglobulina IgD Imunoglobulina D (IgD) este o proteina ce reprezinta Imunoglobulina D (IgD) este o proteina ce reprezinta

0.25% din totalul imunoglobulinelor serice. 0.25% din totalul imunoglobulinelor serice. Este o componenta importanta a proteinelor Este o componenta importanta a proteinelor

membranare de pe suprafata limfocitelor B la nou-membranare de pe suprafata limfocitelor B la nou-nascuti, fiind de obicei co-exprimata cu o alta categorie nascuti, fiind de obicei co-exprimata cu o alta categorie de anticorpi (IgM). de anticorpi (IgM).

Rolul IgD membranare nu este pe deplin cunoscut, dar Rolul IgD membranare nu este pe deplin cunoscut, dar se crede ca aceasta este implicata in modularea se crede ca aceasta este implicata in modularea diferentierii si proliferarii clonale a limfocitelor B. diferentierii si proliferarii clonale a limfocitelor B.

Concentratia serica a imunoglobulinei D prezinta valori Concentratia serica a imunoglobulinei D prezinta valori crescute ca urmare a unor proliferari clonale crescute ca urmare a unor proliferari clonale inregistrate in boli hepatice, infectii acute sau cronice, inregistrate in boli hepatice, infectii acute sau cronice, afectiuni autoimune sau la nou-nascutii cu infectii afectiuni autoimune sau la nou-nascutii cu infectii in in uteroutero. .

Dozarea IgD este cel mai important test in diagnosticul Dozarea IgD este cel mai important test in diagnosticul cazurilor rare de mielom multiplu  cu proliferare cazurilor rare de mielom multiplu  cu proliferare monoclonala IgD3;4;5.monoclonala IgD3;4;5.

ASLOASLODefinitieDefinitieEste analiza care descopera in sangele bolnavilor Este analiza care descopera in sangele bolnavilor

anticorpii antistreptococici, care se numesc anticorpii antistreptococici, care se numesc antistreptolizine. Rezultatele se exprima in  unitati antistreptolizine. Rezultatele se exprima in  unitati ASLO/ml ser.ASLO/ml ser.

Anticorpii anti streptolizina O apar impotriva unei Anticorpii anti streptolizina O apar impotriva unei enzime produse de streptococii b -hemolitici de grup enzime produse de streptococii b -hemolitici de grup A . Cresterea titrului de anticorpi anitistreptolizina A . Cresterea titrului de anticorpi anitistreptolizina O se asociaza cu aparitia unor afectiuni O se asociaza cu aparitia unor afectiuni poststreptococice: febra reumatismala, ( cardita, poststreptococice: febra reumatismala, ( cardita, poliartrita, choreea minor, noduli subcutanati, poliartrita, choreea minor, noduli subcutanati, eritem ), glomerulonefrita poststreptococicaeritem ), glomerulonefrita poststreptococica

IgA - imunoglobulina AIgA - imunoglobulina A Se gaseste atat in plasma sanguina, cat si in Se gaseste atat in plasma sanguina, cat si in

secretiile externe: salivara, lacrimala, gastrica secretiile externe: salivara, lacrimala, gastrica vaginala, intestinala, biliara, pancreatica, lactata. vaginala, intestinala, biliara, pancreatica, lactata.

Semnificatie clinicaSemnificatie clinica Rolul sau cel mai important ar fi acela de a Rolul sau cel mai important ar fi acela de a

indeparta cantitatile mici de antigene, provenite din indeparta cantitatile mici de antigene, provenite din alimente sau antigenele solubile ale alimente sau antigenele solubile ale microorganismelor, absorbite in circulatia generala microorganismelor, absorbite in circulatia generala - rol important in lupta impotriva bacteriilor din - rol important in lupta impotriva bacteriilor din mucoase (in caile respiratorii, in tractul digestiv mucoase (in caile respiratorii, in tractul digestiv

Valori normaleValori normale 90-450 mg/dl IgA (63-320 UI/ml IgA90-450 mg/dl IgA (63-320 UI/ml IgA))