ICTERUL

Definiţie

Icterul este un sindrom caracterizat prin coloraţia galbenă a tegumentelor şi mucoaselor, datorată depunerii de bilirubină, ale cărei valori sunt crescute în sânge. Coloraţia icterică devine evidentă la concentraţii ale bilirubinei de peste 2-3 mg% şi succede această creştere la un interval de 2-3 zile. Bilirubina se depozitează cu predilecţie în ţesuturile cu conţinut bogat în elastină sau în lichidele bogate în proteine, fapt care explică intensitatea crescută a icterului la nivelul sclerelor, palatului dur, frenului lingual, al buzelor precum şi în exudate. Palmele şi plantele sunt în general protejate.

Clinic şi biologic se descriu două mari categorii de ictere:- ictere cu hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată);- ictere cu hiperbilirubinemie directă (conjugată).

A. Icterele cu hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată)

Mecanisme de producereIcterele prin hiperbilirubinemie neconjugată se produc prin depăşirea capacităţii normale a

ficatului de a conjuga cantităţi masive de bilirubină indirectă.După mecanismul lor de producere se cunosc:

- icterul hemolitic;- icterul de rezorbţie;- icterul de şunt.

a) Icterul hemoliticEste cel mai frecvent. Sursa de bilirubină neconjugată este hemoliza produsă în cursul

anemiilor hemolitice.Examenul clinic arată semne de anemie, icter moderat, scaune şi urini hipercrome. În

funcţie de forma clinică de anemie se pot întâlni: hepatomegalie, splenomegalie, litiază biliară, ulcere cutanate, tromboze venoase periferice.

Icterul este de intensitate moderată, asemănator coloraţiei paiului de grâu (icter pai) datorită suprapunerii peste paloarea conferită de anemie.

Explorările paraclinice arată:- reticulocitoză, care este criteriul cel mai important de diagnostic cu semnificaţie maximă când depăşeste valoarea normală de peste 10 ori;- hiperbilirubinemie rareori peste 5 mg%, pe seama celei neconjugate;- hiperurobilinogenurie, care este un criteriu important de diferenţiere faţă de icterele mecanice, în care urobilinogenul urinar este absent;- hipersideremie;- hiperhemoglobinemie, care apare mai ales în anemiile cu hemoliză intravasculară. În mod normal există hemoglobină liberă în plasmă, dar cu valori sub 5 mg%. Când depăşeşte 100 mg% se elimină şi în urină (hemoglobinurie);- hemosiderinemie, rareori prezentă în anemiile hemolitice cronice;- scăderea capacităţii de fixare a fierului;- scăderea haptoglobinei serice;- bilirubinurie absentă.

1

b) Icterul de rezorbţieEste rar şi se produce prin hemoliză extravasculară şi prin rezorbţia în circulaţie a

bilirubinei indirecte din hematoame mari, din infarcte pulmonare şi rareori din infarcte cu alte localizări. Icterul este moderat şi bilirubina nu atinge valori mai mari de 10 mg%.

Diagnosticul se bazează pe existenţa condiţiei patologice de bază la care se adaugă icterul cu caracterele descrise mai sus.

c) Icterul de şunt Este foarte rar şi are intensitate mică. Sursa de bilirubină este hemoglobinică, provenită din

eritroblaştii medulari, sau nehemoglobinică, provenită din mioglobină şi citocromi.

B. Icterul cu hiperbilirubinemie directă (conjugată)

Mecanisme de producereIcterul cu hiperbilirubinemie directă este determinat de colestază, urmată de trecerea în

plasmă a bilirubinei conjugate. Colestaza este definită ca oprirea sau diminuarea secreţiei biliare şi se poate produce prin mecanisme extrahepatice şi intrahepatice.

Colestaza extrahepatică este determinată de un obstacol pe calea biliară principală (CBP). Icterul cu acest mecanism se numeşte icter mecanic.

Cele mai frecvente cauze ale icterului mecanic sunt:- litiaza coledocului;- cancerul de pancreas;- cancerul de coledoc.

Cauze mai rare sunt:- ampulomul vaterian;- pancreatita cronică;- compresiunile extrinseci determinate prin cancer de veziculă biliară, cancer gastric, adenopatie în hilul hepatic.

Colestaza intrahepatică se produce prin două mecanisme:a) obstrucţia căilor biliare intrahepatice prin cancere secundare ale ficatului sau prin leziuni distructive ale căilor biliare intrahepatice, întâlnite în ciroza biliară primitivă, colangita sclerozantă şi carcinomul colangiocelular;b) suferinţă hepatocitară întâlnită în cursul hepatitelor cronice şi cirozelor hepatice.

Noţiunile de colestază şi de icter nu se suprapun. Există icter fără colestază, cum sunt icterele hemolitice şi sindromul Gilbert, dar există şi colestază fără icter, deci cu bilirubina conjugată normală.

Se descrie colestaza cu “formula biologică colestatică”, caracterizată prin creşterea enzimelor de colestază FA, -GT, 5' NT, LAP şi colestaza cu “formula biologică citolitică”, caracterizată prin creşterea transaminazelor (ALAT şi ASAT).

Diagnostic pozitivDiagnosticul pozitiv de icter colestatic se stabileşte prin:

Manifestări clinice- coloraţia galbenă a conjunctivelor, a tegumentelor şi a mucoaselor; decolorarea parţială sau totală a materiilor fecale;- prurit;

2

- xantoame cutanate, corelate cu hipercolesterolemie;- manifestări de malabsorbţie pentru grăsimi şi vitaminele liposolubile (A, D, E, F, K); - ciroză biliară secundară în formele prelungite. Examene biologice - creşterea bilirubinei conjugate la peste 2,5 mg%;- creşterea enzimelor de colestază: -GT, FA, 5' NT, LAP;- creşterea colesterolului total;- creşterea acizilor biliari, dar dozarea acestora nu se pactică în mod curent.

Diagnosticul etiologicDiagnosticul etiologic se sprijină pe:

Anamneză- vârsta şi sexul sugerează litiaza biliară, dacă este vorba despre o femeie, sau cancerul de pancreas, dacă este vorba despre un bărbat mai în vârstă;- antecedentele oncologice, în special neoplaziile tubului digestiv, orientează spre diagnosticul de cancer hepatic metastatic;- abuzul de medicamente, consumul de alcool, antecedentele hepatitice virale orientează spre diagnosticul de hepatită cronică activă; Modul de debut- icterul precedat de o stare pseudogripală sugerează hepatita acută virală;- icterul precedat de o durere vie, colicativă şi succedat la scurtă vreme de febră sugerează un calcul migrat în calea biliară principală;- icterul progresiv, succedat de dureri, scădere ponderală marcată şi degradarea progresivă a stării generale, sugerează un cancer de cap de pancreas sau un cancer al căii biliare principale. Examenul fizic care evidenţiază:- semne sugestive pentru existenţa unei neoplazii (scădere ponderală, adenopatii, hepatomegalie nodulară şi dureroasă, veziculă biliară mult mărită -semnul Courvoisier);- semne în favoarea unei ciroze (modificarea taliei ficatului şi splinei, semne de insuficienţă hepatică, semne de hipertensiune portală). Examenele biologice care arată:- hiperleucocitoză orientativă către o litiază coledociană sau către o hepatită acută alcoolică;- hipereozinofilie sugestivă pentru o hepatită acută medicamentoasă ;- creşterea marcată a transaminazelor (> 20 de ori valoarea normală) orientativă către o hepatită acută virală, o hepatită medicamentoasă, ischemie hepatică acută sau către o litiază a căii biliare principale;- creşterea moderată a transaminazelor (< 10 ori valoarea normală) orientativă către diagnosticul de hepatită acută alcoolică sau de hepatită cronică;- scăderea timpului de protrombină, asociat cu scăderea factorului V specifice insuficienţei hepato-celulare;- scăderea timpului de protrombină, cu factor V normal, dar cu factori II, VII, X scăzuţi, orientativă către o litiază extrahepatică;- scăderea albuminemiei sugestivă pentru insuficienţa hepato-celulară cronică;- creşterea policlonală a -globulinelor orientativă pentru o formă de hepatită cronică evolutivă; - creşterea disociată a IgA specifică în hepatopatiile alcoolice ;- creşterea disociată a IgG orientativă în hepatita cronică virală. Echografia abdominală hepato-biliară care poate aduce elemente importante pentru diagnostic şi anume:- dilatarea căilor biliare intra sau extrahepatice sugestivă pentru un obstacol;

3

- imagini nodulare hepatice, ce evocă o tumoră malignă primitivă sau secundară;Bilanţul clinic, biologic şi echografic face posibilă diferenţierea celor două tipuri de

colestază. Pentru confirmarea etiologiei acestora sunt necesare:În cazul colestazei extrahepatice:

- tomografia computerizată pancreatică;- echoendoscopia bilio-pancreatică;- colangio-pancreatografia retrogradă endoscopică (CPRE);- explorări radioizotopice specifice pentru căile biliare.

În cazul colestazei intrahepatice:- examenele serologice pentru markerii virusurilor hepatotrope A,B,C,D,E;- determinarea anticorpilor anti-tisulari, în particular anti-fibră musculară netedă pentru hepatitele autoimune;- tomodensitometria şi RMN pentru tezaurismoze şi cancere locale primitive sau metastatice;- PBH, echoghidată sau nu, vizând hepatopatii icterigene difuze sau focalizate;- CPRE în unele cazuri particulare, când se suspicionează o colangită sclerozantă.

C. Hiperbilirubinemiile constituţionale

FiziopatologieBilirubina se formează din hemoglobină (care provine în proporţie de 70% din hematiile

circulante, din eritroblaştii şi eritrocitele distruse în măduvă, înainte ca ele să treacă în sângele periferic) şi din unele enzime prezente în cantităţi mai mari în ficat şi în sistemul reticulo-endotelial (citocromul P-450).

Bilirubina astfel formată trece în sânge, unde este transportată pe o albumină şi apoi este captată de hepatocite prin proteinele Y şi Z (ligandine). În reticulul endoplasmatic este conjugată în două etape succesive cu acidul glucuronic, prin intermediul glucuronil-transferazei, rezultând bilirubina diglucurono-conjugată. Aceasta este eliminată prin bilă în intestin. La acest nivel este metabolizată până la urobilinogen, sub acţiunea unor enzime bacteriene. Urobilinogenul este eliminat în cea mai mare parte sub formă de stercobilină prin materiile fecale, cărora le dă culoarea normală, cealaltă parte fiind reabsorbită din intestin; din acesta 1/3 este eliminată în urină, iar restul este recaptat de ficat şi eliminată din nou în intestin.

Icterele constituţionale şi icterele hemolitice rezultă din perturbarea cantitativă şi calitativă a metabolismului bilirubinei: - hemoliză crescută;- deficit de captare a bilirubinei libere;- deficit de conjugare şi eliminare a bilirubinei conjugate.

Icterele constituţionale pot fi cu bilirubină neconjugată (cele mai multe) şi cu bilirubină conjugată (mai rare). Au în general un prognostic foarte bun.

1. Ictere constituţionale cu hiperbilirubinemie indirectă

a) Boala Gilbert

DefiniţieBoala Gilbert este o afecţiune benignă cu caracter familial, cu transmitere autosomală

dominantă, cu predominanţă masculuină netă 4/1 care atinge 2-3% din populaţie. Se produce prin deficit de glucuronil transferază (sub 50-20% din activitatea normală) şi prin deficit de captare a bilirubinei de către hepatocit.

4

Manifestări cliniceBoala se rezumă la creşterea moderată şi fluctuentă a nivelului seric al bilirubinei

neconjugate, care determină un icter cu urini clare. Icterul este remarcat la vârste variabile, începând cu adolescenţa, şi este de obicei moderat. Episoadele icterice pot fi declanşate de infecţii, de consumul de alcool, de unele medicamente, de eforturi deosebite. Nu se constată hepatomegalie, insuficienţă hepatică sau hipertensiune portală.

Tablou biologicBolnavii prezintă creşteri moderate ale bilirubinei neconjugate. În rest bilanţul este strict

normal (transaminaze, fosfataza alcalină, nivelul protrombinei).Alte examene, hemograma, aspectul hematiilor pe frotiu, numărătoarea reticulocitelor,

electroforeza proteinelor serice, în particular albuminele şi imunoglobulinele sunt normale. Biopsia şi echografia sunt normale. Dozarea activităţii glucuronil-transferazei (uridin-difosfo-glucuronil-transferazei) arată valori scăzute.

Examenele funcţionale, aşa-zisele explorări dinamice şi anume administrarea intravenoasă a jeune de acid nicotinic care creşte bilirubinemia şi administrarea de corticoizi şi fenobarbital care scad bilirubinemia. sunt inutile

TratamentNu trebuie prescris nici un tratament. Bolnavii vor fi urmăriţi clinic şi biologic o perioadă

de timp, până la clarificarea diagnosticului.S-a descris şi un sindrom Gilbert posthepatitic sau hiperbilirubinemia posthepatitică

descrisă de Kalk. Este vorba de un sindrom Gilbert exact cu aceleaşi manifestări clinice şi biologice, evoluţie şi prognostic, relevat de o hepatită acută virală.

b) Boala Crigler Najjar de tip IIEste o afecţiune rară, transmisă autosomal dominant, determinată de un deficit sever al

glucuronil-transferazei, dar niciodată de absenţa ei completă (poate fi considerată ca o formă foarte gravă de boală Gilbert). Icterul apare de la naştere şi se menţine permanent toată viaţa pacientului.

Bilirubina este cuprinsă între 100-400 mg%, iar alte examene sunt normale. Prognosticul este bun.

Fenobarbitalul poate fi utilizat pentru reducerea icterului. Acesta acţionează prin inducţie enzimatică, întărind activitatea uridin-diglucuronil-transferazei.

c) Boala Crigler Najjar tip IEste o boală foarte rară, familială, transmisă autosomal recesiv. Este determinată de un

deficit total de glucuronil-transferază. Icterul este intens de la naştere şi în absenţa tratamentului adecvat (expunere la raze ultraviolete, exsanghinotransfuzie) produce moartea bolnavului prin encefalopatie bilirubinică. Bilirubina serică este cuprinsă între 400 şi 750 mg% şi este formată exclusiv din bilirubină neconjugată. Alte teste hepatice sunt normale.

Activitatea UDGT măsurată pe ţesut hepatic prelevat prin biopsie hepatică este nulă. Prognosticul este foarte sever. Utilizarea fenobarbitalului nu este logică. Transplantul hepatic rămâne singura şansă terapeutică.

5

2. Ictere constituţionale cu bilirubină conjugată

a) Sindromul Dubin-JohnsonSe manifestă clinic prin icter, însoţit uneori de prurit. Se transmite ereditar autosomal

recesiv. Bilirubina conjugată este crescută. Testele enzimatice sînt normale. Proba la BSP este alterată, constatându-se anomalii şi ale excreţiei produşilor iodaţi. Examenul histo-patologic arată prezenţa în hepatocite a unui pigment, închis la culoare, numit fuxină. Prognosticul bolii este excelent.

b) Sindromul RotorSe mai numeşte maladia de stocaj şi se aseamănă cu sindromul Dubin-Johnson. Se distinge

prin absenţa anomaliilor în eliminarea BSP şi absenţa pigmenţilor în hepatocite. Este numai o anomalie de stocaj a bilirubinei în hepatocite.

D. Colestaza recurentă benignă

DefiniţieColestaza recurentă benignă este o colestaza intrahepatică manifestată prin icter, prurit şi

hepatomegalie, care apare după un episod infecţios, bacterian sau viral, durează câteva luni se remite complet clinic şi biologic şi reapare în contextul unor episoade infecţioase ulterioare. Biologic, bolnavii prezintă creşteri importante ale bilirubunei directe şi ale fosfatazei alcaline, dar cu -GT normală. Aminotransferazele sunt normale sau moderat crescute. Examenul anatomo-patologic arată colestază, predominant centro-lobulară izolată şi rareori un infiltrat inflamator în spaţiile porte. În perioadele de remisiune examenul anatomo-patologic este normal.

EtiopatogenieEtiopatogenia bolii este necunoscută. Cazurile familiale mai frecvente par să sugereze un

mecanism genetic autosomal, cu penetraţie incompletă. Declanşarea episoadelor icterice se poate produce şi prin contraceptive orale sau sarcină în trimestrul I.

PrognosticPrognosticul este bun, boala nu evoluează spre ciroză. Există şi forme invalidante prin

frecvenţa lor mare şi durata prelungită a episoadelor cu icter şi prurit. Durata remisiunilor este foarte variabilă, de la o lună la peste 20 de ani.

TratamentTratamentul bolii este simptomatic. Pruritul răspunde slab la cholestyramină. Pentru

spaţierea puseelor colestatice s-a încercat acidul ursodezoxicolic, dar rezultatele sunt inconstante.

6